氧化應激反應與白癜風的研究進展

秦 思 溫 炬 鄭榮昌 周貴濱 王 晶

白癜風是一種常見的原發(fā)性的、局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失癥，影響著全世界約1%的人口［1］。該病為多因性疾病，病因因人而異，有的病因單一，有的多種因素互為因果。近年來研究表明白癜風可能的致病因素主要有:遺傳因素、神經(jīng)精神因素、黑素細胞自毀、免疫發(fā)病學說、細胞因子因素、自由基因素以及微量元素相對缺乏說［2］。黑素細胞的缺失在白癜風的發(fā)病機制中扮演著至關重要的角色［3］，而主導該機制的途徑并不單一，它由遺傳、環(huán)境、生化和免疫等多種因素相互作用而構(gòu)成。氧化應激是由于生物組織活性氧的生成與抗氧化能力之失衡而引起的，其與白癜風的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關系［4］。當今抗氧化已成為預防白癜風重要手段之一。因此，本文將對近年來研究中，氧化應激反應參與白癜風發(fā)病機制可能存在的途徑進行歸納。

1 活性氧途徑

白癜風遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫酶(Catalase，CAT)外顯子9單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)在白癜風發(fā)病中起到了重要作用［5］。白癜風氧化應激系統(tǒng)的產(chǎn)生與線粒體損傷所引起的細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物的增加［6］和抗氧化系統(tǒng)的損傷［7-9］有著密切關系。氧化應激的積累也會通過以下途徑導致蛋白質(zhì)的破壞，脂質(zhì)的過氧化反應等［10-11］。

1.1 H2O2介導的氧化反應使得許多蛋白質(zhì)功能、結(jié)構(gòu)均有不同程度的喪失或改變。H2O2有抑制酪氨酸酶活性及生成的功能，即二羥基苯丙氨酸在H2O2的作用下可以生成較為復雜的酪氨酸酶抑制劑［12］。白癜風患者氧化應激系統(tǒng)歸因于酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)的不平衡［13-14］以及乙酰膽堿酯酶活性的顯著降低［15］，而研究顯示，這一切可能是H2O2介導的乙酰膽堿酯酶的過氧化所造成的［16］。

1.2 細胞內(nèi)H2O2和其他活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)影響細胞因子。H2O2和其他ROS的水平會使諸多細胞因子加強的應答，如TNFα，TGFβ1，這對黑素合成有潛在的抑制作用［17-20］。高水平ROS會使諸多細胞因子數(shù)量增加，如IL-2，上調(diào)抗凋亡蛋白的表達，Bcl-2，使 T 細胞抗凋亡［21］。

1.3 此外，近來有部分研究支持一項假說，即非節(jié)段性白癜風中，H2O2和腎上腺素的共同作用使得黑素細胞在表皮重建中的粘附功能受到了限制，導致黑素細胞的脫失，此類白癜風患者體內(nèi)黑素細胞的生成是有固定缺陷的［22-23］。

2 自身免疫途徑

自身免疫和在氧化應激介導的黑素細胞毒反應是白癜風發(fā)病機制中主要的兩個理論。雖二者往往表現(xiàn)出相對立的狀態(tài)，但在白癜風患者這種復雜且多變的體內(nèi)，兩種發(fā)病機制是可能同時存在并相互作用而共同導致黑素細胞脫失的［24］。

2.1 ROS和自身抗原

黑素細胞中ROS水平的增加可能會使某些細胞凋亡缺陷而引起異常蛋白質(zhì)的釋放，這些異常蛋白質(zhì)有可能會作為自身抗原誘發(fā)自身免疫反應［25］。

2.2 ROS和細胞毒作用

在白癜風這一自身免疫性疾病機制中，免疫系統(tǒng)會營造一個慢性復發(fā)性炎癥環(huán)境，其中ROS可以使得周圍的細胞毒性作用積聚［26］。然而ROS究竟是慢性炎性和自身免疫的產(chǎn)物還是引起自身免疫反應的原因尚未有定論。

2.3 ROS和抗氧化酶

ROS作為黑素合成的副產(chǎn)物另外還受到了抗氧化酶的調(diào)控。鑒于黑素生成和免疫系統(tǒng)中氧化應激反應的作用，近來出現(xiàn)了如下假說:患者黑素生物合成途徑的生化缺陷與抗氧化酶的缺陷可能一樣，都是白癜風患者表皮中ROS 的產(chǎn)生的原因［27］。

2.4 ROS與T細胞

ROS在白癜風的發(fā)病機制中涉及了早期T細胞的激活，而抗氧化劑能夠減少T細胞的增殖、IL-2R的表達和IL-2的產(chǎn)生［28］。ROS的積聚和可能存在的免疫系統(tǒng)缺陷造成了不恰當?shù)暮谒丶毎挚沟拿庖邞稹?/p>

3 酚類/兒茶酚胺途徑

此外，白癜風患者皮損區(qū)域中酚類/兒茶酚胺類的增加也參與了白癜風疾病的發(fā)生和發(fā)展，它們可能為酪氨酸酶轉(zhuǎn)化為活性醌類提供底物和原料。同樣，白癜風皮損中H2O2的增加會導致活性醌產(chǎn)物的增多，并能夠促使其與酪氨酸酶共價結(jié)合。這也許能夠產(chǎn)生一個新抗原，通過朗格漢斯細胞向局部淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，從而刺激細胞毒T細胞的增殖。在慢性氧化應激和其他機制中，新抗原有可能引起組織損傷并且釋放大量的游離的自身抗原。這個過程被稱為“旁觀者效應”。來自靶組織的自身抗原的出現(xiàn)，可能會放大新抗原的影響，導致自身耐受體系的崩潰。這些研究為氧化應激反應和免疫系統(tǒng)的相關性也提供了線索，通過氧化應激反應的途徑觀察自身免疫反應的產(chǎn)生。KROLL等［29］也在研究中表明，4-叔丁基苯酚通過介導HSP70的釋放和樹突狀細胞的效應功能增強黑素細胞對光的敏感度。

4 紫外線輻射途徑

ROS除了發(fā)揮黑素細胞毒性直接導致自身免疫以外，仍有其他幾個途徑攻擊黑素細胞。事實上，黑素生成的途徑涉及到酪氨酸酶的形成和聚合，它在鄰-苯醌作用下轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物L-多巴醌。長時間暴露在紫外線下，產(chǎn)生鄰-苯醌的同時會產(chǎn)生副產(chǎn)物——H2O2。黑素細胞的大分子與小分子結(jié)構(gòu)，例如黑色素A和酪氨酸酶，可能因急、慢性氧化應激而改變，產(chǎn)生自身抗原。此類具有同源性的特異性抗原模仿并表現(xiàn)出宿主自身抗原相同或相似的分子結(jié)構(gòu)，我們稱之謂“分子擬態(tài)”。白癜風患者的血清以及皮損中能夠有類風濕因子的出現(xiàn)估計也與該機制有關［30］。

我們可以看到，越來越多的研究為氧化應激在白癜風發(fā)病機制中的重要性提供了有利證據(jù)。最近，ELASSIUTY等表明［31］，血紅素加氧酶-1超表達的抗氧化的功能，有著減少應激氧化反應導致黑素細胞死亡的作用。不少相關研究也共同證明了抗氧化途徑在黑素細胞的生成、白癜風的治療中起到了至關重要的作用。NARESH C.LADDHA等［32］最近在病程小于3月的白癜風患者血清中檢測到其抗黑素細胞抗體明顯地低于病程大于3月的白癜風患者，前者的紅細胞膜脂質(zhì)過氧化反應明顯地低于后者，于是推測，氧化應激反應可能是白癜風的發(fā)病過程中最早誘因。因此，氧化應激反應相關的研究為白癜風的治療研究的推動起到了巨大作用，同時指引了研究方向。

［1］TAIEB A，PICARDO M，VETF MEMBERS.The definition and assessment of vitiligo:a consensus report of the Vitiligo European Task Force［J］.Pigment Cell Res，2007，20(1):27-35.

［2］趙 辨.中國臨床皮膚病學［M］.江蘇科學技術(shù)出版社，2010.

［3］LE POOLE I C，DAS P K，VAN DEN WIJNGAARD R M，et al.Review of the etiopathomechanism of vitiligo:a convergence theory［J］.Exp Dermatol，1993，2(4):146-153.

［4］蔄茂強，PETER M.Elias，氧化應激與表皮通透屏障功能降低性皮膚?。跩］.中國皮膚性病學雜志，2013，27(4):408-410.

［5］ELASSIUTY YE，KLARQUIST J，SPEISER J，et al.Heme oxygenase-1 expression protects melanocytes from stress-induced cell death:implications for vitiligo［M］.Exp Dermatol，2011，20(6):496-501.

［6］DELL'ANNA M L，MARESCA V，BRIGANTI S，et al.Mitochondrial impairment in peripheral blood mononuclear cells during the active phase of vitiligo［J］.J Invest Dermatol，2001，117(4):908-913.

［7］MARESCA V，ROCCELLA M，ROCCELLA F.Increased sensitivity to peroxidative agents as a possible pathogenic factor of melanocyte damage in vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1997，109(3):310-313.

［8］SCHALLREUTER K U，WOOD J M，BERGER J.et al.Low catalase levels in the epidermis of patients with vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1991，97(6):1081-1085.

［9］SRAVANI P V，BABU N K，GOPAL K V T，et al.Herpes zoster motor neuropathy:a clinical and electrophysiological study［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75(5):268-271.

［10］SALEM M M，SHALBAF M，GIBBONS N C J，et al.Enhanced DNA binding capacity on up-regulated epidermal wild-type p53 in vitiligo by H2O2-mediated oxidation:a possible repair mechanism for DNA damage［J］.FASEB J，2009，23(11):3790-3807.

［11］GIOVANNELLI L，BELLANDI S，PITOZZI V，et al.Increased oxidative DNA damage in mononuclear leukocytes in vitiligo［J］.Mutat Res，2004，556(1-2):101-106.

［12］WESTERHOF W，D'ISCHIA M.Vitiligo puzzle:the pieces fall in place［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):345-359.

［13］AGRAWAL D，SHAJIL E M，MARFATIA Y S，et al.Study on the antioxidant status of vitiligo patients of different age groups in Bar-oda［J］.Pigment Cell Res，2004，17(3):289-294.

［14］SHAJIL E M，BEGUM R.Antioxidant status of segmental and non-segmental vitiligo［J］.Pigment Cell Res，2006b，19(2):179-180.

［15］SHAJIL E M，MARFATIA Y S，BEGUM R.Acetylcholine esterase levels in different clinical types of vitiligo in Baroda，Gujarat［J］.Ind J Dermatol，2006，51(4):289-291.

［16］SCHALLREUTER K U，ELWARY S M，GIBBONS C J，et al.Activation/deactivation of acetylcholinesterase by H2O2:more evidence for oxidative stress in vitiligo.Biochem Biophys Res Commun，2004，315(2):502-508.

［17］JIM ENEZ-CERVANTES C，MART NEZ-ESPARZA M，PEREZ C，et al.Inhibition of melanogenesis in response to oxidative stress:transient downregulation of melanocyte differentiation markers and possible involvement of microphthalmia transcription factor［J］.J Cell Sci，2001，114(12):2335-2344.

［18］SWOPE V，ABDEL-MALEK Z，KASSEM L，et al.Interleukins 1α and 6 and Tumor Necrosis Factor-α Are Paracrine Inhibitors of Human Melanocyte Proliferation and Melanogenesis［J］.J Invest Dermatol，1991，96:180-185.

［19］MARTINEZ-ESPARZA M，JIMENEZ-CERVANTES C，BEERMANN F，et al.Transforming growth factor-betal inhibits basal melanogenesis in B16/F10 mouse melanoma cells by increasing the rate of degradation of tyrosinase and tyrosinase-related protein-1［J］.J Biol Chem，1997，272(7):3967-3972.

［20］MARíA MARTíNEZ-ESPARZA，CELIA JIMéNEZ-CERVANTES，F(xiàn)RANCISCO SOLANO，et al.Mechanisms of melanogenesis inhibition by tumor necrosis factor-α in B16/F10 mouse melanoma cells［J］.Eur J Biochem，1998，255(1):139-146.

［21］CLEMENS M J，VAN VENROOIJ W J，VAN DE PUTTE L B A.Apoptosis and Autoimmunity［J］.Cell Death Differ，2000，7(1):131-133.

［22］YVON GAUTHIER，MURIEL CARIO ANDRE，ALAIN TA?EB.A Critical Appraisal of Vitiligo Etiologic Theories.Is Melanocyte Loss a Melanocytorrhagy?［J］.Pigment Cell Res，2003，16(4):322-332.

［23］NAMAZI M R.Neurogenic dysregulation，oxidative stress，autoimmunity，and melanocytorrhagy in vitiligo:can they be interconnected?［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):360-363.

［24］CARIO-ANDR_E M，PAIN C，GAUTHIER Y，et al.The melanocytorrhagic hypothesis of vitiligo tested on pigmented，stressed，reconstructed epidermis［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):385-393.

［25］KüHTREIBER WM W M，HAYASHI T，DALE E A，et al.Central role of defective apoptosis in autoimmunity［J］.J Mol Endocrinol，2003，31(3):373-399.

［26］TA?EB A.Vitiligo as an inflammatory skin disorder:a therapeutic perspective［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2012，25(1):9-13.

［27］CASP C B，SHE J X，MCCORMACK W T.Genetic association of the catalase gene(CAT)with vitiligo susceptibility［J］.Pigment Cell Res，2002，15(1):62-66.

［28］CHAUDHRI G，HUNT N H，CLARK I A，et al.Antioxidants inhibit proliferation and cell surface expression of receptors for interleukin-2 and transferrin in T lymphocytes stimulated with phorbol myristate acetate and ionomycin［J］.Cell Immunol，1988，115(1):204-213.

［29］KROLL T M，BOMMIASAMY H，BOISSY R E，et al.4-Tertiary butyl phenol exposure sensitizes human melanocytes to dendritic cell-mediated killing:relevance to vitiligo［J］.Invest Dermatol，2005，124(4):798-806.

［30］VAHEDI DARMIAN F，JOUBEH S，DOROUDCHI M，et al.Detection of Rheumatoid Factors in Sera and Biops Lesions of Vitiligo Patients［J］.Iran J Immunol，2004，1:48-55.

［31］KANNAN S.Free radical theory of autoimmunity［J］.Theor Biol Med Model 2006，7(3):22.

［32］LADDHA N C，DWIVEDI M，MANSURI M S，et al.Vitiligo:interplay between oxidative stress and immune system［J］.Exp Dermatol，2013，22(4):245-250.