17α-羥基黃體酮生產(chǎn)4-雄烯-3,17-二酮回收新工藝

金 燦 郭之城 陳仁爾

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310014）

17α-羥基黃體酮是合成醋酸可的松、潑尼松龍、地塞米松等眾多甾體藥物的一個(gè)關(guān)鍵中間體，市場需求量大[1]。其生產(chǎn)路線已有文獻(xiàn)報(bào)道[2]。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)也早已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，其生產(chǎn)路線如下所示（Et3N為三乙胺，TsOH為對甲苯磺酸）：

該路線以4-雄烯-3,17-二酮（4-AD）（1）為原料，經(jīng)17-酮氰基化、乙二醇保護(hù)3-酮、乙烯基正丁醚保護(hù)17α-羥基、甲基氯化鎂加成、酸水解等反應(yīng)合成17α-羥基黃體酮（6）。

上述路線制備中間體（3）的過程中，反應(yīng)液經(jīng)后處理后，母液中仍含有較多的4-AD衍生物，如3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-17β-氰基-5-烯雄甾、17α-羥基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮、3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-17β-氰基-4-烯雄甾等，它們均可通過脫氰基、縮酮水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成4-AD[3-4]。因此，開發(fā)17α-羥基黃體酮生產(chǎn)過程4-AD的回收工藝不僅具有可觀的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)可減少三廢產(chǎn)生量，實(shí)現(xiàn)資源綜合利用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B熔點(diǎn)測定儀測定（溫度計(jì)未較正）；Agilent 1260高效液相色譜儀（HPLC）；Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀，CDCl3為溶劑，四甲基硅烷（TMS）作內(nèi)標(biāo)；DZF-6050真空干燥箱。

反應(yīng)液及母液均由企業(yè)提供，其他物料均為國產(chǎn)市售工業(yè)級產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 母液中的收集及4-AD衍生物含量的測定

量取600 mL縮酮（3）反應(yīng)母液于1 L燒杯中，用少量的三乙胺（Et3N）調(diào)節(jié)pH至7，將前言所述反應(yīng)液滴入水中，不斷攪拌析出固體，抽濾，濾餅用50 mL水洗滌2～3次，烘干得32.0 g黃褐色固體。用HPLC外標(biāo)法標(biāo)定固體內(nèi)主要4-AD衍生物（3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-17β-氰基-5-烯雄甾、17α-羥基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮、3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-17β-氰基-4-烯雄甾）的含量。

1.2.2 4-AD合成

將上述32.0 g黃褐色固體、3.2 g氫氧化鈉、100 mL甲醇與水（體積比3:1）混合液，加入到帶有溫度計(jì)的250mL三口瓶中，攪拌均勻，45℃下保溫反應(yīng)4 h，TLC檢測反應(yīng)完全；用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1～2，45℃下保溫反應(yīng)1 h，TLC檢測反應(yīng)完全。其反應(yīng)式如下 （以3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-17β-氰基-5-烯雄甾（3）轉(zhuǎn)化為4-AD（1）為例）：

反應(yīng)完全后，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至7，將反應(yīng)液滴入水中，不斷攪拌析出固體，抽濾，濾餅用50 mL水洗滌濾餅2～3次，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得21.8 g 4-AD，摩爾收率為85.3%，外標(biāo)99%以上，最大雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于0.5%，熔點(diǎn)171～173℃。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ=5.74（s，1H）；2.08～2.16（t，J=8.8 Hz，2H）；2.39～2.53（m，2H）；2.12～2.23（m，2H）；1.70～1.61（m，2H）；1.68～1.76（m，2H）；1.48～1.43（m，1H）；1.31～1.35（m，1H）；1.58～1.63（m，1H）；1.28～1.20（m，4H）；1.23（s，3H）；1.85～1.91（m， 2H）；0.97（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ= 216.53，197.36，168.54，122.85，52.02，48.68，45.42，37.64，35.74，34.94，33.88，31.23，30.86，28.91，28.10，20.80，18.31，15.93，11.66。

2 結(jié)果與討論

2.1 氫氧化鈉的用量對收率和純度的影響

氫氧化鈉的用量是影響4-AD收率和純度的一個(gè)關(guān)鍵性的因素[5]，因此考察了氫氧化鈉的用量對反應(yīng)的收率和純度的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 氫氧化鈉的用量對4-AD收率與純度的影響Tab1 The effectof the dosage of sodium hydroxide on yield and purity of 4-AD

表1表明，氫氧化鈉的適宜用量為3.2 g，為底物質(zhì)量的0.1倍；用量過少，反應(yīng)不完全；用量過多，TLC顯示副產(chǎn)物較多，4-AD回收率降低。

2.2 溶劑對收率和純度的影響

溶劑是影響反應(yīng)的重要因素[6]。考察了甲醇與水及其混合比對反應(yīng)體系的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 溶劑對4-AD收率與純度的影響Tab2 The effect of solvents on yield and purity of 4-AD

由表2可知，甲醇或水為溶劑，反應(yīng)收率偏低。實(shí)驗(yàn)表明以甲醇為溶劑，副產(chǎn)物較多，而在水中由于物料溶解性差，導(dǎo)致反應(yīng)不完全；當(dāng)在甲醇中加入一定比例的水，副反應(yīng)減少，其中以CH3OH與H2O體積比3:1為溶劑時(shí)反應(yīng)效果為佳。

2.3 溫度對收率和純度的影響

反應(yīng)體系的溫度同樣影響反應(yīng)效果，其結(jié)果如表3所示。

由表3可知，反應(yīng)溫度控制在45℃比較適宜；若降低反應(yīng)溫度，底物不能溶解完全，使得底物在非均相體系下反應(yīng)不完全；若升高溫度，TLC顯示副產(chǎn)物較多。

表3 溫度對4-AD收率與純度的影響Tab3 The effectof temperature on yield and purity of 4-AD

3 結(jié)論

設(shè)計(jì)了將17α-羥基黃體酮生產(chǎn)過程母液中的4-AD衍生物轉(zhuǎn)化成4-AD的回收工藝，數(shù)據(jù)表明，以甲醇和水（體積比為3:1）作為混合溶劑，加入NaOH的質(zhì)量為底物質(zhì)量的0.1倍，反應(yīng)溫度控制在45℃，4-AD回收收率可達(dá)85%，純度達(dá)99%，可重新用于合成17α-羥基黃體酮。

該工藝步驟短、操作簡便、成本低，不僅能創(chuàng)造出可觀的經(jīng)濟(jì)效益，而且也使得資源得以重新利用，提高了資源的利用率，具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。

[1]《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》編寫組.全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編[M].上海:中國醫(yī)藥工業(yè)出版社,1980:600-601.

[2]潘高峰,賀一君,系祖斌.17α-羥基黃體酮的合成[J].廣東化工,2013,40（10）:43-44.

[3]周斌,楊光宗,朱寶泉,等.新編藥物合成手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002:956-957.

[4]Gase J C.A new approach to corticoid total synthesis[J].Tetrahedron Let,1971,20:2005-2008.

[5]李端麟,李光平,陳海林,等.11,17位雙取代Δ4,9-雌甾二烯化物的合成方法:中國,86102502[P].1988-06-22.

[6]Corcoran R C.Stereochemical dependence of the rate of cyanohydrin reversion[J].Tetrahedron Lett,1991,32（45）: 6513-6516.