磁共振成像在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用進(jìn)展

劉丹琳綜述，蕭勇審校（.重慶市沙坪壩區(qū)中醫(yī)院放射科，重慶400030；.重慶市中醫(yī)院放射科，重慶4000）

磁共振成像在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用進(jìn)展

劉丹琳1綜述，蕭勇2審校（1.重慶市沙坪壩區(qū)中醫(yī)院放射科，重慶400030；2.重慶市中醫(yī)院放射科，重慶400011）

肝硬化/診斷；磁共振成像；彈性成像技術(shù)；綜述

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)入肝硬化階段的必經(jīng)過程，是指在各種致病因素的長期作用下，肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，肝內(nèi)結(jié)締組織過度增生，促使肝纖維的生成和降解發(fā)生失衡，肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)彌散性沉積而出現(xiàn)的一系列病理、生理過程[1]。引起肝纖維化的病因很多，在中國，病毒性肝炎是引起肝纖維化的主要病因。國際上最常采用METAVIR分級法將肝纖維化按照由輕到重的順序分為5期，F(xiàn)0期指沒有纖維化；F1期指門靜脈周圍纖維化，但周圍無隔膜形成；F2期指門靜脈周圍開始纖維化，可見少量隔膜形成；F3期指廣泛隔膜形成，但無肝硬化形成；F4期指早期肝硬化。有研究表明，F(xiàn)1及F2期肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，F(xiàn)3期部分可逆轉(zhuǎn)，而F4期肝硬化則不可逆[2]，因此，肝纖維化的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療對改善及提高患者的生活質(zhì)量和延長患者生命具有重要意義。

目前，對肝纖維化的診斷及分級主要依靠肝穿刺活檢病理檢查，被看做是肝臟纖維化診斷和分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是目前其他檢查手段無可替代的一項(xiàng)檢查。然而，由于肝穿刺活檢病理檢查是有創(chuàng)的檢查方法，且受到諸多因素影響，如穿刺的盲目性、取材的局限性以及肝內(nèi)病變分布的不均一性等，導(dǎo)致其具有一定誤差。由于其具有有創(chuàng)性，很難被大多數(shù)患者所接受，也不適用于重復(fù)檢查及長期隨訪。因此，臨床上迫切需要一種具有無創(chuàng)的、適于重復(fù)檢查并長期隨訪的檢查方法。磁共振成像（MRI）由于具有無輻射、無損傷及較高的軟組織分辨率，已越來越多地用于肝病的臨床研究。而MRI在肝纖維化中的研究已成為近年來的熱點(diǎn)，其中以擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、基于血氧水平依賴的磁共振成像（BOLDMRI）、磁共振彈性成像（MRE）為突出，作者通過查閱近幾年國內(nèi)外文獻(xiàn)，對MRI在肝纖維化診斷和分期中的進(jìn)展作一綜述。

1 DWI

1.1 DWI的成像原理Stejskai和Tanner于1965年首次提出DWI的概念，但卻直到20世紀(jì)90年代DWI才開始應(yīng)用于臨床。DWI是通過圖像顯示技術(shù)并施加特殊的MRI序列觀察活體組織細(xì)胞內(nèi)外水分子的跨膜運(yùn)動，即水分子擴(kuò)散運(yùn)動改變所致信號變化，其在腹部炎癥和腫瘤評價方面的應(yīng)用近年來日趨廣泛[3]。DWI是目前唯一能在活體組織上對水分子進(jìn)行測量和成像的無創(chuàng)技術(shù)，并能反映人體組織的空間組成信息和病理生理狀態(tài)下各組織之間的水分子交換的功能狀況。

目前，DWI常規(guī)使用的成像技術(shù)是對稱性地在自旋回波序列180°脈沖的兩側(cè)各施加一個長度、幅度和位置均相等的擴(kuò)散敏感梯度脈沖；在保持其他各種參數(shù)不變的情況下，將使用擴(kuò)散敏感梯度脈沖的圖像與不使用擴(kuò)散敏感梯度脈沖的圖像進(jìn)行相減，由此可得到由于擴(kuò)散運(yùn)動引起的信號下降成分，即擴(kuò)散加權(quán)圖。DWI序列對水分子擴(kuò)散運(yùn)動的敏感度由擴(kuò)散敏感梯度脈沖的強(qiáng)度、持續(xù)時間及兩個擴(kuò)散敏感梯度場持續(xù)間隔時間決定。在臨床應(yīng)用中，常使用擴(kuò)散敏感系數(shù)（b，單位：s/mm2）表示。b值越大，其對水分子擴(kuò)散運(yùn)動越敏感。但在活體組織上，DWI信號除受水分子擴(kuò)散的影響外，還受諸多生理因素的影響，如呼吸、心率、灌注等，所以，常用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）描述活體水分子的擴(kuò)散能力。且隨著b值的增大，ADC值則降低。目前認(rèn)為，b值越大，越能更真實(shí)地反映活體組織內(nèi)的水分子彌散特性，ADC值就更穩(wěn)定和更接近真實(shí)D值（擴(kuò)散系數(shù)）；b值越小，其受組織微循環(huán)灌注的影響就越大；但b值越大，所需的回波時間（TE）較長，而肝臟的T2弛豫時間較短，長TE對肝臟T2權(quán)重影響太大，導(dǎo)致信號強(qiáng)度降低，也將影響圖像質(zhì)量而不適于診斷，因此，合適的b值選擇對DWI極其重要。

1.2 DWI在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用

1.2.1 b值的選取有學(xué)者研究認(rèn)為，肝纖維化時，DWI中b值范圍在400～800 s/mm2時，圖像質(zhì)量和信噪比（SNR）最佳，更能真實(shí)地反映肝臟水分子彌散運(yùn)動情況[3]。

1.2.2 ADC值與肝纖維化的關(guān)系肝臟發(fā)生纖維化時，細(xì)胞外的膠原纖維、黏多糖和蛋白聚糖可抑制水分子的彌散，因而肝臟的ADC值較正常者低。Bakan等[4]發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化級別增高，ADC值反而下降，這與Lewin等[5]發(fā)現(xiàn)的F0-F1-F2的ADC值較F3-F4的ADC值低的結(jié)果相一致。但Bakan等[4]認(rèn)為，F(xiàn)0和F1、F1和F2之間肝纖維化的平均ADC值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，ADC值測量可用于中晚期肝纖維化的診斷和分期，而不適用于早期。

根據(jù)一項(xiàng)Meta分析結(jié)果[6]，使用ADC值區(qū)別各期肝纖維化的能力是有限的，這是由于掃描儀器、b值的數(shù)據(jù)和掃描參數(shù)的不同，同時，血液的流動還可造成活化的非布朗運(yùn)動，出現(xiàn)假擴(kuò)散效應(yīng)；引起肝纖維化時ADC值降低的原因可能為水分子彌散能力減弱、血液灌注減少或二者同時作用的結(jié)果。Chow等[7]認(rèn)為，肝纖維化時，水分子的彌散和血液微循環(huán)同時引起了ADC值的改變；在肝纖維化進(jìn)程中，真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（DT）和假擴(kuò)散系數(shù)（DP）的降低分別源于彌散和灌注的改變；其認(rèn)為采用基于體素不相干運(yùn)動（IVIM）的DWI可以作為肝纖維化診斷和分期的一種有價值和強(qiáng)有力的檢查手段。Yoon等[8]研究表明，DP在區(qū)別大于或等于F2期以上的肝纖維化優(yōu)于ADC值。

在腹部DWI中，由于脾臟和腎臟處于相對固定的位置和有穩(wěn)定的ADC值而被選擇為成像的參考器官[9-10]。Richard等[9]研究認(rèn)為，將脾臟作為參考器官去校正ADC值能降低ADC值的變異并提高肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。張冬艷等[11]在對39例肝纖維化患者和15例志愿者行DWI檢查時，以測量肝脾ADC比值來評價肝纖維化程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝脾ADC比值在小b值（b=200 s/mm2或400 s/mm2）時與肝纖維化分期無相關(guān)性，而與中度以上的肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，而且b=800 s/mm2時相關(guān)性最強(qiáng)。因此，肝脾ADC比值可用于以上肝纖維化的評價。這是由于在肝纖維化時，脾髓質(zhì)增生、充血甚至纖維化，脾組織學(xué)和微灌注的改變可能是導(dǎo)致脾DWI參數(shù)變化的原因。但Hong等[12]研究認(rèn)為，采用多個b值分別為0、200、400、600、800 s/mm2來預(yù)測肝纖維化時，選擇b= 600 s/mm2，以肝與腎皮質(zhì)的ADC比值來評價肝纖維化，其準(zhǔn)確性優(yōu)于以肝與脾ADC比值對肝纖維化的評價和分期。這也為肝纖維化的評價和分期提供了新思路，同時，新的參考器官也在研究中，如肝與腰大肌的ADC比值、肝與腦脊液的ADC比值。

綜上所述，DWI在肝纖維化的診斷和分期方面有巨大潛力，尤其是ADC值的測量，但其在評估早期肝纖維化方面仍不夠準(zhǔn)確，并不能代替肝穿刺活檢[13]，其可能受到磁場強(qiáng)度、b值和患者身體狀態(tài)的影響，同時，鐵的沉積、脂肪的浸潤也會影響ADC值在肝纖維化中的應(yīng)用[14]。

2 BOLD-MRI

2.1 BOLD-MRI的基本原理BOLD-MRI依賴局部組織的氧合水平的變化，其利用脫氧血紅蛋白為內(nèi)源性對比劑來反映血氧含量、血流及血容量的綜合改變，進(jìn)而反映組織結(jié)構(gòu)和功能的改變。目前研究已證實(shí)，肝臟存在BOLD效應(yīng)，提示其在診斷肝臟疾病中擁有潛在的臨床應(yīng)用價值。有研究表明，肝纖維化時血流動力學(xué)將發(fā)生變化，肝門靜脈供血減少并通過門體分流繞過肝臟實(shí)質(zhì)，肝動脈血流則逐漸增多以減弱對門靜脈血流減少的影響，盡量維持肝臟的氧氣供應(yīng)及其功能完整[15]。但是，肝動脈的緩沖容量僅為門靜脈血流減少量的50%～60%。在發(fā)生肝纖維化時，肝組織即存在缺氧和微循環(huán)障礙；隨著纖維化的進(jìn)展，肝動脈的緩沖作用逐漸減弱，微循環(huán)障礙逐漸加重，肝實(shí)質(zhì)血氧含量減低逐漸明顯，進(jìn)而順磁性脫氧血紅蛋白（dHbg）增多、引起局部體素的磁敏感性改變逐漸顯著，相應(yīng)的BOLD-MRI中肝組織信號變化逐漸顯著。

機(jī)體約20%的鐵貯存在肝臟，肝臟發(fā)生病變時鐵的代謝受到影響。同時，鐵的聚集可進(jìn)一步刺激肝臟合成膠原，加快了肝硬化的進(jìn)程，同時還影響肝炎的治療效果。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，鐵可直接促進(jìn)膠原合成，肝臟鐵過載與肝纖維化嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。而MRI是目前唯一能夠在活體對鐵含量進(jìn)行定量的技術(shù)，因此，可以通過測量肝組織的平均R2*值（1/T2*）來預(yù)測肝臟的血氧含量及相應(yīng)的肝纖維化程度，其中R2*為有效橫向弛豫時間T2*的倒數(shù)，即R2*=1/T2*，其測量采用多回波的梯度回波序列。國外應(yīng)用BOLD-MRI來評價肝纖維化的初步實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究已初見報道，肯定了其在肝纖維化診斷和分期中的巨大潛力。

2.2 BOLD-MRI在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用目前，采用BOLD-MRI的R2*平均值用于肝纖維化的診斷和分期主要集中在動物實(shí)驗(yàn)階段。楊超等[16]進(jìn)行的兔纖維化模型的BOLD-MRI研究表明，R2*值隨著肝纖維化分期的增大而增大，同時也反映了肝臟血氧含量的變化及肝纖維化的嚴(yán)重程度，但對診斷早期肝纖維化和進(jìn)行肝纖維化分級分期并不敏感。張?zhí)m等[17]對8例健康志愿者和36例經(jīng)肝穿刺證實(shí)肝纖維化患者行BOLD-MRI、重建R2*map并測算肝臟平均R2*值時發(fā)現(xiàn)，平均R2*值預(yù)測早期肝纖維化的能力優(yōu)于對中、重度肝纖維化的預(yù)測，從另一角度說明其能較好地區(qū)別有無肝纖維化。

有研究表明，35%～78%的終末期肝硬化存在鐵沉積，肝臟鐵過載與肝纖維化嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[18]。肝臟鐵沉積程度與肝纖維化程度及其R2*值的增加存在一定程度的一致性，但其對肝纖維化的BOLD信號和R2*值的影響尚不能定量，因此，利用R2*值來進(jìn)行肝纖維化的診斷和分期存在一定的局限性。有研究表明，通過刺激改變肝臟的血氧含量，并測量刺激前后肝臟的BOLD信號或R2*值的變化量即ΔR2*值可消除這一影響[19]。張?zhí)m等[17]進(jìn)行的氧氣激勵的BOLD-MRI的ΔR2*評估鼠肝纖維化的初步實(shí)驗(yàn)研究表明，ΔR2*值能消除鐵對BOLD信號和R2*值的影響，ΔR2*值在診斷和區(qū)分輕中度（相當(dāng)于大于或等于F1期）以上的肝纖維化有較高的敏感性，其臨床潛在應(yīng)用價值不可估量。

3 MRE

3.1 MRE的基本原理MRE是利用磁共振技術(shù)檢測體內(nèi)組織在剪切波作用下產(chǎn)生的質(zhì)點(diǎn)位移（在垂直波傳播路徑上的周期位移），其位移的大小與質(zhì)點(diǎn)的彈性或硬度有關(guān)，并通過運(yùn)動敏感梯度序列掃描獲得反映質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動情況的圖像，通過對圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行運(yùn)算處理，獲得反映組織內(nèi)部的彈性系數(shù)空間分布圖，即彈性圖[20]。MRE是一種無創(chuàng)測量組織彈性或硬度的新成像技術(shù)，也是一種機(jī)械化、定量化的觸診手段，具有客觀、分辨率高和不受診斷部位限制等優(yōu)點(diǎn)，被稱為“影像觸診”。但在實(shí)際運(yùn)用中為獲取更高空間分辨率，常需要提高發(fā)射頻率，而這是以犧牲組織中的傳播距離為代價，是目前MRE應(yīng)用的局限。

有研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化時肝臟的剪切彈性模量和剪切黏性增高；隨著肝纖維化等級的增加，肝硬度也隨之逐漸增加。因此，與傳統(tǒng)影像學(xué)相比，MRE在評價肝纖維化方面有著特殊的優(yōu)勢。B Binkovitz等[18]研究表明，MRE可用于肝纖維化的診斷和分期。

3.2 MRE在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用眾所周知，彈性是人體組織很重要的一種物理特性。人體不同組織的彈性不同，同一組織在不同生理狀態(tài)下的彈性模量往往也不同，同一病變組織和正常組織的彈性模量也具有很大的差異，因此，可通過檢測組織的彈性特征來診斷疾病[20]。肝纖維化時，肝臟的硬度增加，由于正常肝組織具有均質(zhì)性的特點(diǎn)，而局部或彌漫性肝病能顯著引起肝組織彈性的不均勻性，這為MRE在肝臟疾病診斷方面的應(yīng)用提供了有利條件[20]。

研究表明，MRE在區(qū)別F2期以上（含F(xiàn)2期）肝纖維化的敏感性為86%～100%、特異性為85%～100%、準(zhǔn)確性為94%～99%，其陽性預(yù)測值范圍為97%～100%，這些研究所報告的受試者工作特征（ROC）曲線的截斷值為2.5～4.9 kPa，大多數(shù)都超過3 kPa；其區(qū)別肝硬化的敏感性為100%、特異性為86%～100%、準(zhǔn)確性為98%～100%，ROC曲線的截斷值為4.13 kPa[21-23]?？傊琈RE在區(qū)別中度以上肝纖維化中有很高的陽性預(yù)測值，對排除肝硬化有很高的陰性預(yù)測值，對評價F0～F1、F1～F2期肝纖維化的能力不大，還需進(jìn)一步研究。因此，MRE能更好地用于中度以上肝纖維化的診斷和分期，但目前其研究主要處于起步階段，相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，需要大樣本的臨床研究，并且圖像質(zhì)量需要提高，同時其存在高耗時和高成本的問題。

4 結(jié)語

DWI、BOLD-MRI和MRE均能很好地用于中度以上肝纖維化的診斷和分期，有望替代肝穿刺活檢，其中，BOLD-MRI現(xiàn)已被認(rèn)為對早期肝纖維化的診斷和分期較敏感，但目前各檢查方法離臨床應(yīng)用還有很長的路，主要有以下幾點(diǎn)原因：（1）各檢查研究樣本量少；（2）由于研究者使用的儀器不同，則使用的掃描參數(shù)不同，得出的結(jié)論有很大差異；（3）研究者研究時常排除了其他因素的影響，如鐵的沉積、脂肪浸潤等。隨著科技的不斷發(fā)展，MRI各種檢查方法將會得到更好的優(yōu)化，最終替代肝穿刺活檢，用于肝纖維化的診斷和分期。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.029

A

1009-5519（2014）11-1669-03

2014-04-04）

劉丹琳（1975-），女，四川通江人，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像工作；E-mail：414253147@qq.com。