82例糖原累積癥Ⅰa型肝臟受累特點(diǎn)

唐曉艷，陳 萌，馬明圣，李 明，邱正慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科， 北京 100730

·論 著·

82例糖原累積癥Ⅰa型肝臟受累特點(diǎn)

唐曉艷，陳 萌，馬明圣，李 明，邱正慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科， 北京 100730

目的 探討糖原累積癥(glycogen storage disease，GSD)Ⅰa型的肝臟受累特點(diǎn)。方法 回顧性分析2006年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的82例基因確診為GSD Ⅰa型患兒的臨床資料及肝臟影像學(xué)結(jié)果，并總結(jié)其肝臟受累特點(diǎn)。結(jié)果 82例GSDⅠa型患兒中，男55例,女27例;出現(xiàn)癥狀平均年齡為(1.2±0.9)歲，其中42例(54.9%)以發(fā)現(xiàn)肝臟腫大為首要原因就診。13.4%(11/82)患兒出現(xiàn)肝臟腺瘤，腺瘤出現(xiàn)年齡平均(15.7±3.0)歲(12～23歲);63.6%(7/11)為多發(fā)腺瘤，36.4%(4/11)為單發(fā)腺瘤。單發(fā)肝臟腺瘤均位于肝臟右葉，多發(fā)腺瘤均表現(xiàn)為左葉及右葉均有分布。1例患兒行肝動脈栓塞治療，1例合并腺瘤癌變。結(jié)論 GSD Ⅰa型是小兒較常見的導(dǎo)致肝臟腫大的遺傳代謝病之一，至青春期左右易發(fā)生肝臟腺瘤，部分癌變。定期隨診腹部超聲意義重大。對年長兒不明原因的多發(fā)肝臟腺瘤要注意鑒別GSD Ⅰa型。

糖原累積癥Ⅰa型；肝臟；腺瘤

MedJPUMCH,2014,5(4):405-407

糖原累積癥(glycogen storage disease, GSD)是一類由于在糖原合成或水解過程中先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病[1]，依據(jù)所缺陷酶的不同而分為很多亞型，各亞型臨床表現(xiàn)不同，預(yù)后也差異很大。其中GSD Ⅰa型、GSD Ⅰb型和Ⅲ型較為多見。GSD Ⅰa型是由葡萄糖- 6-磷酸酶缺失導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為空腹低血糖、肝大、高脂血癥、乳酸血癥[2]，是小兒引起肝大的遺傳代謝性疾病之一，采用生玉米淀粉治療，維持血糖平穩(wěn)，糾正代謝性酸中毒是目前采用的最主要營養(yǎng)治療方式[3]。GSD Ⅰa型至成人期可能發(fā)生高脂血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、肝臟多發(fā)腺瘤、腎功能衰竭等。肝臟是GSD Ⅰa最常見的受累臟器，為提高對GSD Ⅰa型肝臟受累的認(rèn)識，本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近8年經(jīng)基因確診的GSD Ⅰa型患兒的臨床資料及肝臟受累特點(diǎn)。

資料和方法

2006年1月至2013年12月北京協(xié)和醫(yī)院住院治療且經(jīng)基因確診為GSDⅠa型患兒82例，詳細(xì)記錄每例患兒的臨床資料，包括一般情況、癥狀、體征、生化檢查、心電圖、超聲心動圖、腹部超聲等以及門診隨診檢查結(jié)果，對其肝臟受累特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

結(jié) 果

82例GSD Ⅰ a型患兒來自于全國20個省市,其中男55例,女27例;出現(xiàn)癥狀平均年齡為(1.2±0.9)歲，初診年齡為6個月至22歲不等，中位年齡8 歲。

所有患兒中，42例(54.9%)以發(fā)現(xiàn)肝臟腫大為首要原因就診，其中男22例，女20例；14例(17.0%)以生長發(fā)育落后為主訴就診；11例(13.4%)因低血糖抽搐為主要原因就診；其他原因包括反復(fù)鼻衄9例，腹瀉6例，嘔吐2例。

心血管系統(tǒng)方面，4例(男1例，女3例)患兒心電圖提示為竇性心動過速，均有貧血，血紅蛋白94～115 g/L，竇性心動過速可能與貧血有關(guān)。1例可見T波低平、倒置。超聲心動圖異常10例，最常見的異常為左房增大7例(男6例，女1例)，其次有左室壁增厚1例，二尖瓣前后葉增厚、輕度二尖瓣關(guān)閉不全1例，先天性心臟病1例，降主動脈血流速度增快1例，少量心包積液1例，2例患兒心臟彩超提示肺動脈高壓，1例行右心導(dǎo)管檢查。

82例(100%)患兒均有空腹低血糖、肝臟腫大、腹部超聲肝臟回聲異常。首次就診中肝功能檢查98.7%患兒均有谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。11例(13.4%)患兒隨診期間發(fā)現(xiàn)肝臟腺瘤，其中男6例，女5例，腺瘤出現(xiàn)年齡平均(15.7±3.0)歲(12～23歲)。腹部超聲報(bào)告為形態(tài)規(guī)則的低回聲，腺瘤平均長徑(3.3±2.2)cm，寬(3.4±3.2)cm，右肝斜徑(13.86±1.01)cm。63.6%(7/11)為多發(fā)腺瘤，36.4%(4/11)為單發(fā)腺瘤。單發(fā)肝臟腺瘤均位于肝臟右葉，多發(fā)腺瘤均表現(xiàn)為左葉及右葉均有分布。1例患兒行肝動脈栓塞治療，1例合并腺瘤癌變。

所有患兒均接受了規(guī)律的生玉米淀粉治療，部分患兒接受了降貝特類藥物降血脂、別嘌呤醇降尿酸治療等。治療后定期隨診，身高、體重等體格指標(biāo)、代謝性酸中毒等情況均較治療前有所改善。隨訪時間最短1年，最長29年，隨訪期間均病情穩(wěn)定，無死亡病例。

討 論

兒童GSD Ⅰa型多為嬰幼兒期起病, 主要表現(xiàn)為空腹低血糖、肝(脾) 大、生長發(fā)育落后；隨著對疾病的認(rèn)識逐漸深入以及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，GSD患兒的生存期有所延長，并發(fā)癥問題逐漸顯現(xiàn)，常見的并發(fā)癥包括腎功能不全、高脂血癥、痛風(fēng)、肝臟腺瘤，罕見的并發(fā)癥如肺動脈高壓等[4]。繼發(fā)于GSD Ⅰa型患兒的肝臟腺瘤及肝細(xì)胞癌愈來愈多出現(xiàn)，嚴(yán)重影響了GSD患兒的預(yù)后，提高對肝臟腺瘤及肝細(xì)胞癌的認(rèn)識對于兒科醫(yī)師以及內(nèi)科醫(yī)師均至關(guān)重要。

肝臟腺瘤是GSD Ⅰa型最常見的并發(fā)癥，1955年首次報(bào)道GSD患兒容易合并發(fā)生肝臟腺瘤[5]。在歐洲1943年至1996年間進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究對288例GSD Ⅰ型患兒進(jìn)行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肝臟腺瘤的發(fā)生率為17%，且隨年齡增加，發(fā)生率逐年遞增。首次發(fā)現(xiàn)腺瘤的年齡約為15歲，其后規(guī)律隨訪4年，腺瘤數(shù)目及體積均有增加的趨勢[6]。本研究發(fā)現(xiàn)肝臟腺瘤多在青春期左右隨診發(fā)現(xiàn)，最小發(fā)現(xiàn)年齡為12歲，另有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生肝臟腺瘤最小年齡為3歲[7]，但大部分仍發(fā)生于青春期。

肝臟腺瘤發(fā)生的原因被認(rèn)為是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果。有研究提出高脂血癥等刺激因素可促進(jìn)肝臟腺瘤發(fā)生，最新有證據(jù)顯示在血糖、代謝控制較佳的情況下腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)減低，腺瘤的體積及數(shù)目都可能有所減少[7]。提示控制GSD Ⅰa型患兒代謝、血糖、血脂等指標(biāo)于比較滿意的水平，可能減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥肝臟腺瘤的發(fā)生。但亦有研究比較了GSD Ⅰa合并肝臟腺瘤患兒與未發(fā)生腺瘤患兒的代謝性指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]，目前仍需更多研究證實(shí)這一結(jié)論。關(guān)于基因方面，有研究提出可能由于染色體基因異常，導(dǎo)致肝臟腺瘤更易發(fā)生，且更可能發(fā)生癌變[9]，如合并CTNB1基因突變的GSD Ⅰa患兒更易發(fā)生腺瘤癌變[10]，但目前均尚無明確定論。故對GSD Ⅰa合并發(fā)生肝臟腺瘤患兒與未發(fā)生腺瘤患兒進(jìn)行基因分析和比較，可能會帶來更多的提示。

目前建議每年行腹部超聲檢查隨診腺瘤的體積及數(shù)目，如果有腺瘤增大或邊界欠清表現(xiàn)，需要進(jìn)一步行腹部CT或磁共振檢查。甲胎蛋白也可以作為監(jiān)測是否發(fā)生癌變的隨診指標(biāo)，但它并不是提示惡性變的敏感指標(biāo)。

目前GSD Ⅰ a型繼發(fā)肝臟腺瘤及肝細(xì)胞癌的主要治療方法為外科手術(shù)[11]。國內(nèi)外也有對此類患者行肝臟部分切除或原位肝移植的報(bào)道。另據(jù)報(bào)道，10% GSD Ⅰ a型患者繼發(fā)的肝臟腺瘤會轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭?xì)胞肝癌[12- 13]。隨患者年齡增大,惡變率升高,特別是未得到合理內(nèi)科治療者。肝臟移植是解決糖原在肝臟累積的根本方法,在未得到移植之前,可行肝腺瘤切除及肝臟部分切除。如果反復(fù)多發(fā)腺瘤或發(fā)生癌變但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，也可考慮肝移植。但肝移植后長期口服免疫抑制藥物，可能加重腎臟損傷，甚至發(fā)生嚴(yán)重的腎功能衰竭。

另外部分患者在兒童期無明確低血糖等典型表現(xiàn)，而至成年期出現(xiàn)不明原因的高脂血癥及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，即使血糖正常，也應(yīng)注意鑒別GSD Ⅰa型，尤其是合并肝臟腺瘤或肝癌者。

[1]Chou JY, Mansfield BC. Mutations in the glucose- 6-phosphatase-alpha (G6PC) gene that cause type Ⅰa glycogen storage disease[J]. Hum Mutat, 2008,29: 921- 930.

[2]Carvalho PM, Silva NJ, Dias PG, et al. Glcogen Storage Disease type 1a-a secondary cause for hyperlipidemia: report of five cases[J]. J Diabetes Metab Disord, 2013,12: 25.

[3]Chen YT, Cornblath M, Sidbury JB. Cornstarch therapy in type I glycogen-storage disease[J]. N Engl J Med, 1984,310: 171- 175.

[4]Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type I and G6Pase-β deficiency: etiology and therapy[J]. Nat Rev Endocrinol,2010, 6:676- 688.

[5]Mason HH, Andersen DH. Glycogen disease of the liver (von Gierke’s disease) with hepatomata; case report with metabolic studies[J]. Pediatrics, 1955,16: 785- 800.

[6]Rake, JP, Visser G, Labrune P, et al. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I) [J]. Eur J Pediatr, 2002, 161: S20-S34.

[7]Wang DQ, Fiske LM, Carreras CT, et al. Natural history of hepatocellular adenoma formation in glycogen storage disease type I[J]. J Pediatr, 2011,159: 442- 446.

[8]Di Rocco M, Calevo MG, Taro M, et al. Hepatocellular adenoma and metabolic balance in patients with type Ⅰa glycogen storage disease[J]. Mol Genet Metab, 2008,93: 398- 402.

[9]Kishnani PS, Chuang TP, Bali D, et al. Chromosomal and genetic alterations in human hepatocellular adenomas associated with type Ⅰa glycogen storage disease[J]. Hum Mol Genet, 2009,18: 4781- 4190.

[10]Zucman-Rossi J, Jeannot E, Nhieu JT, et al. Genotype-phenotype correlation in hepatocellular adenoma: new classification and relationship with HCC[J]. Hepatology, 2006,43: 515- 524.

[11]Weinstein DA, Wolfsdorf JI. Effect of continuous glucose therapy with uncooked cornstarch on the long-term clinical course of type 1a glycogen storage disease[J]. Eur J Pediatr, 2002,161: S35-S39.

[12]Lee YM, Jun HS, Pan CJ, et al. Prevention of hepatocellular adenoma and correction of metabolic abnormalities in murine glycogen storage disease type Ⅰa by gene therapy[J]. Hepatology, 2012, 56: 1719- 1729.

[13]Janice YC, Hyun SJ, Brian CM. Glycogen storage disease type I and G6Pase-beta deficiency: etiology and therapy[J]. Nat Rev Endocrinol, 2010, 6: 676- 688.

Characteristic Liver Manifestations of Glycogen Storage Disease Type Ⅰa:A Retrospective Study of 82 Cases

TANG Xiao-yan, CHEN Meng, MA Ming-sheng, Li Ming, QIU Zheng-qing

Department of Pediatrics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

QIU Zheng-qing Tel: 010-69156276, E-mail：zhengqingqiu33@aliyun.com

Objective To summarize the characteristic liver manifestations of glycogen storage disease type Ⅰ a(GSD Ⅰ a). Methods We retrospectively analyzed the clinical data and liver image results of 82 genetically diagnosed GSD Ⅰa patients hospitalized in Peking Union Medical College Hospital between January 2006 and December 2013, and summarized the characteristics of liver involvement of these patients. Results The 82 patients included 55 boys and 27 girls. Their symptoms developed at the mean age of (1.2±0.9) years. Forty-two patients (54.9%) visited doctors because of hepatomegaly. Eleven(13.4%) had hepatic adenomas, which appeared at the age of (15.7±3.0) years (12-23 years). Among them, 63.6% (7/11) had multiple adenomas, and the other(36.4%,4/11) had single ones. The single adenomas were all located in the right lobe of the liver, and the multiple adenomas all involved both left and right lobes of the liver. One child

hepatic arterial embolization. One child had adenoma with canceration. Conclusions GSD Ⅰa is one of the most common hereditary metabolic diseases, which can cause hepatomegaly in chidren and liver adenoma in adolescents, some developing into cancer. Regular follow-up with abdominal ultrasound examination is important. In differential diagnosis of multiple liver adenomas of unknown origin in older children, attention should be paid to the possibility of GSD Ⅰa.

glycogen storage disease Ⅰa; liver involvement; adenoma

邱正慶 電話：010-69156276，E-mail：zhengqingqiu33@aliyun.com

R725.8

A

1674-9081(2014)04-0405-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.04.010

2014- 08- 13)