腸道菌群失調(diào)與肝硬化

劉春光，毛德文

(1．廣西田東縣中醫(yī)院，廣西田東531500;2．廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023)

肝硬化是慢性肝病進(jìn)程中的一個(gè)發(fā)展階段，腸道菌群失調(diào)是其發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一。肝硬化患者由于肝臟功能障礙、肝細(xì)胞解毒功能下降、宿主抵抗力降低、門脈高壓形成等因素，導(dǎo)致腸－肝屏障受損，當(dāng)腸道內(nèi)菌群失調(diào)時(shí)，使有害陰性桿菌大量繁殖、裂解，釋放大量?jī)?nèi)毒素，繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，從而并發(fā)各種細(xì)菌感染、內(nèi)毒素血癥和膿毒血癥等。長(zhǎng)期或反復(fù)的腸道菌群失調(diào)致內(nèi)毒素升高，對(duì)肝臟造成進(jìn)一步損害，可加劇肝功能障礙、門脈高壓癥、肝性腦病和肝腎綜合征的發(fā)生，從而影響肝硬化預(yù)后?，F(xiàn)本文就腸道菌群與肝硬化的關(guān)系作一概述。

1 腸道菌群與肝臟

在人類胃腸道中有無數(shù)的微生物，人類腸道菌群約有100余種菌屬，400余菌種，菌數(shù)約為1012～1013個(gè)/g糞便，其中有擬桿菌屬、乳酸桿菌屬、梭菌屬、梭形桿菌屬、雙歧桿菌、消化鏈球菌屬、消化球菌、大腸桿菌和韋永球菌［1］。在生理?xiàng)l件下，細(xì)菌在胃腸道中的入口被限制在腸腔，構(gòu)成一個(gè)共生的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，含有人體最大的貯菌庫(kù)及內(nèi)毒素池，對(duì)人體發(fā)揮其有益的作用。在異常條件下，腸道細(xì)菌易位，則會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)，出現(xiàn)各種病理生理表現(xiàn)，并可以觀察到從腸道細(xì)菌的遷移管腔腸系膜腸節(jié)點(diǎn)或其他腸道外的站點(diǎn)［2］。腸道菌群可在腸道內(nèi)產(chǎn)生酶和維生素類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，由肝臟代謝，合成人體所需的諸多物質(zhì)。肝臟將腸道菌群中由腐敗菌產(chǎn)生的有害物質(zhì)代謝為無害物質(zhì)，或?yàn)闄C(jī)體利用或排出體外，還能清除腸源性細(xì)菌、真菌等。

肝臟與腸道菌群系統(tǒng)在解剖位置上相互關(guān)聯(lián)，通過門靜脈及腸系膜淋巴系統(tǒng)，而且在功能上也存在密切的關(guān)系［3］。腸道血液回流形成門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，構(gòu)成肝臟80%的血供，腸源性毒素如內(nèi)毒素脂多糖和腸道菌群產(chǎn)物需要肝臟依賴其固有免疫系統(tǒng)發(fā)揮防御作用。肝臟調(diào)節(jié)代謝和免疫應(yīng)答，又通過膽汁分泌和腸肝循環(huán)影響腸道功能。它們的病理生理學(xué)聯(lián)系被表述為“腸－肝軸”。腸道菌群失調(diào)及腸壁通透性增加，通過免疫反應(yīng)，與肝臟病變有著密切的聯(lián)系。肝功能不全與腸道菌群失調(diào)呈正相關(guān)［4］。當(dāng)肝臟受到損傷后，由于肝臟合成功能下降，補(bǔ)體生成不足，補(bǔ)體的免疫調(diào)節(jié)作用減弱，枯否細(xì)胞吞噬功能受損，不能有效地清除來自門靜脈和體循環(huán)的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素，加之肝病時(shí)腸屏障功能受損也可使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)由門靜脈和淋巴系統(tǒng)直接侵入體循環(huán)，加重細(xì)菌易位和出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥。腸肝循環(huán)是肝臟氧化反應(yīng)和腸道菌群還原反應(yīng)相互影響的結(jié)果，有研究表明肝臟病變可能破壞肝－腸軸平調(diào)，引起腸道菌群改變，導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損害［5］。

2 腸道菌群對(duì)肝硬化患者的影響

肝硬化患者發(fā)生腸道微生態(tài)失調(diào)的原因主要有:①膽汁分泌減少或成分改變。②肝硬化患者白蛋白合成減少，導(dǎo)致腸道水腫、動(dòng)力功能下降，蠕動(dòng)減慢;并發(fā)門脈高壓時(shí)，腸道水腫程度加重，甚至淤血、缺血和缺氧，致使腸壁微絨毛受損，局部抵抗力下降，腸黏膜清除能力減退，易使致病菌過度生長(zhǎng)和外來菌定植。③肝硬化患者免疫功能低下，削弱了對(duì)腸道非優(yōu)勢(shì)菌的免疫防御和清除能力。④抗生素的不合理使用導(dǎo)致二重感染，制酸劑不合理應(yīng)用，腸道缺血 －再灌注損傷［6］。腸道微生態(tài)處于平調(diào)狀態(tài)時(shí)腸道菌群對(duì)人體宿主有較多的有利作用，但處在失調(diào)情況下則可能引發(fā)一系列嚴(yán)重的后果。

肝硬化患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)與肝硬化病情嚴(yán)重程度呈相關(guān)性，其因果關(guān)系不甚清楚［7－8］。腸道菌群失調(diào)后，腸道屏障功能受損，腸道細(xì)菌及其各種代謝物等移位進(jìn)入腸外器官，過度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、壞死。吳旭等［9］亦認(rèn)為肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)與細(xì)菌易位之間存在的種群相關(guān)性，肝硬化患者腸道中雙歧桿菌、類桿菌、真桿菌－直腸梭菌、腸球菌、大腸桿菌和梭狀芽孢桿菌6種細(xì)菌數(shù)量及構(gòu)成比發(fā)生改變，但是腸道微生態(tài)的這種變化與肝硬化不同病因及疾病嚴(yán)重程度之間無明顯相關(guān)性。肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的主要表現(xiàn)為結(jié)腸菌群中細(xì)菌的總數(shù)增多，特別是某些桿菌顯著增多，而正常結(jié)腸腸內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的厭氧菌數(shù)量顯著減少，此外還有正常位于結(jié)腸內(nèi)及小腸下的某種菌種上行定居及繁衍［10］。有研究表明肝硬化患者腸道中大量細(xì)菌發(fā)生改變，腸桿菌屬明顯增加，雙歧桿菌及乳酸桿菌屬明顯減少，提示腸道微生態(tài)可能失調(diào)，也可能有發(fā)生腸道內(nèi)細(xì)菌移位的傾向而引起機(jī)會(huì)感染。肝硬化患者應(yīng)用益生菌可以改善腸道菌群失調(diào)，同時(shí)可預(yù)防感染的發(fā)生［11］。自發(fā)性細(xì)菌感染是肝硬化常見的并發(fā)癥之一，包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、菌血癥和積膿，這些因素提高了肝硬化的發(fā)病率和病死率［12］。腸道來源的鏈球菌也可能是肝硬化患者腸道感染的來源之一，并且肝硬化患者腸道微生態(tài)失調(diào)情況與肝硬化病情嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性，肝硬化患者腸道鏈球菌比例與患者Child－Pugh評(píng)分呈正相關(guān)，而腸道毛螺菌科細(xì)菌比例則隨著患者Child－Pugh評(píng)分增加而逐漸降低，提示毛螺菌可能有潛在的益生菌功能，對(duì)機(jī)體有一定保護(hù)作用［13］。

3 治 療

腸道菌群失調(diào)與肝損傷兩者之間存在著密切的聯(lián)系，二者互為因果，因此恢復(fù)腸道菌群平調(diào)，維持腸道屏障的完整性，抑制產(chǎn)生內(nèi)毒素的數(shù)量，減少氨的產(chǎn)生、及時(shí)清除血氨，對(duì)于肝硬化的治療具有重要意義。腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療有必要作為肝硬化患者綜合治療中不可或缺的一個(gè)方面，著重于預(yù)防，兼顧治療。目前采用多種調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的治療方法，并取得了一定的效果。針對(duì)腸道菌群失調(diào)的治療原則包括:①積極治療原發(fā)病，糾正可能的誘發(fā)因素;②調(diào)整機(jī)體的免疫功能和營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài);③合理應(yīng)用微生態(tài)制劑;④必要時(shí)使用針對(duì)優(yōu)勢(shì)致病菌種的抗生素。

3.1 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑主要分為益生菌、益生元和合生元三類。目前臨床上應(yīng)用最多的是益生菌和益生元，許多研究者將微生態(tài)制劑用于肝硬化的治療，療效顯著。腸道細(xì)菌過度繁殖和細(xì)菌易位，會(huì)產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素?fù)p傷肝細(xì)胞，益生菌主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群來維持腸道微生態(tài)的平調(diào)［14］。有研究證實(shí)益生菌可以改善肝硬化患者肝功能，并能有效地治療肝性腦病［15－16］。

江豐等［17］給肝硬化患者口服腸道益生菌制劑后，用ELISA法檢測(cè)血漿脂多糖連接蛋白(LBP)水平，同時(shí)檢測(cè)血生化指標(biāo)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化患者LBP、血清總膽紅素和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平均顯著降低。表明腸道益生菌制劑可以降低LBP水平，改善肝臟生化指標(biāo)。宋愛玲等［18］認(rèn)為肝硬化組患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌減少，益生菌制劑能夠促進(jìn)和維持腸道菌群的生態(tài)平調(diào)，有效改善肝硬化患者腸道菌群失調(diào)，并降低血漿內(nèi)毒素水平，改善患者的肝功能。陳渝萍等［19］認(rèn)為應(yīng)用微生態(tài)制劑雙歧三聯(lián)活菌膠囊對(duì)治療肝硬化有協(xié)同促進(jìn)作用，可以明顯改善患者的腸道菌群分布，且對(duì)肝硬化患者具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。乳果糖具有選擇性刺激腸道有益菌的生長(zhǎng)作用，從而抑制腸桿菌科細(xì)菌的繁殖，改善腸道微生態(tài)失調(diào)狀態(tài)［20］。

3.2 中醫(yī)藥治療 姜春燕等［21］運(yùn)用中藥復(fù)方通腑顆粒(由厚樸 15 g、大黃10 g、積實(shí)10 g、木香10 g、陳皮10 g、青皮10 g、黃芪15 g、當(dāng)歸10 g)口服治療肝硬化失代償期腸道菌群失調(diào)患者24例，每天3次，治療2周。研究結(jié)果顯示肝硬化患者治療前與正常對(duì)照組比較，腸黏膜通透性、血漿內(nèi)毒素水平顯著升高，腸道雙歧桿菌數(shù)量減少，腸桿菌數(shù)量增多。治療2周后，通腑顆粒組血漿內(nèi)毒素水平、尿中乳果糖排出率較治療前顯著降低。通腑顆?？墒垢斡不颊叩哪c黏膜屏障功能得到一定程度的改善，但對(duì)已經(jīng)形成的腸黏膜細(xì)胞的萎縮、破壞等結(jié)構(gòu)改變未能發(fā)揮作用。王菲等［22］認(rèn)為中藥解毒益氣湯能清除腸源性內(nèi)毒素，其作用機(jī)制可能是抑制腸道革蘭陰性菌群的活躍，改善腸壁炎性水腫，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和腸壁吸收等。賈德興等［23］用芪黃口服液(熟大黃5 g、黃芪9 g、木香4 g、苯甲酸鈉0．3%、蔗糖10%)治療肝硬化腸道菌群紊亂患者35例，研究結(jié)果顯示芪黃口服液能改善腸道菌群比例，使腸道厭氧菌數(shù)量增加，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生、吸收，顯著降低血漿內(nèi)毒素水平，具有減輕肝損傷和改善病情的作用。有研究指出大黃能夠通過提高腸道有益菌數(shù)量和降低有害菌數(shù)量而改善肝硬化患者腸道微生態(tài)，降低血清炎癥細(xì)胞因子水平，對(duì)肝硬化腸道菌群的紊亂有明顯的糾正作用。其機(jī)制可能和大黃能直接抑制大腸埃希菌及葡萄球菌、腸球菌、變形桿菌等繁殖有關(guān)。另外，大黃還能通過刺激膽汁酸排泄，調(diào)節(jié)腸道 pH 值，抑制外籍菌［24－25］。

4 結(jié) 語

綜上所述，腸道菌群與肝硬化有著重要的聯(lián)系，腸道菌群在肝硬化的發(fā)生發(fā)展中起了不可忽視的作用。目前研究證實(shí)肝硬化患者多數(shù)存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)又可進(jìn)一步加重肝硬化。這就為臨床上肝硬化等慢性肝病的治療提供了理論基礎(chǔ)，讓更多的人了解到在治療腸道菌群失調(diào)同時(shí)，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整腸道菌群，才更有利于疾病的治療。盡管目前人們對(duì)于腸道菌群失調(diào)與肝硬化的關(guān)系已有一定認(rèn)識(shí)，但仍有許多問題亟待解決。腸道菌群與肝硬化相互作用機(jī)制尚不確切，如果能明確引起兩者變化的啟動(dòng)機(jī)制并進(jìn)行干預(yù)，糾正失調(diào)的菌群結(jié)構(gòu)，發(fā)揮中草藥的優(yōu)勢(shì)，預(yù)防腸道菌群失調(diào)的相關(guān)疾病的發(fā)生，將為臨床上診療提供新的思路。

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