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    中藥巴布膏劑研究新進(jìn)展*

    2014-03-04 18:44:40畢建云劉善新
    西部中醫(yī)藥 2014年1期
    關(guān)鍵詞:膏劑巴布透皮

    畢建云,劉善新,王 平△

    1 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2 山東中醫(yī)藥研究院

    中藥巴布膏劑研究新進(jìn)展*

    畢建云1,劉善新2,王 平2△

    1 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2 山東中醫(yī)藥研究院

    查閱近年來中藥巴布膏劑實(shí)驗(yàn)性研究資料,并對(duì)其進(jìn)行歸納、分析、總結(jié),從該制劑的基質(zhì)研究、制備工藝、質(zhì)量控制、臨床應(yīng)用及發(fā)展前景等方面進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用中藥巴布膏劑提供參考。

    中藥;巴布膏劑;綜述

    巴布膏劑指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后,涂布于裱背材料上制得的外用貼劑,一般由背襯層、膏體層以及蓋襯層組成。具有以下特點(diǎn):載藥量大;藥物釋放性能好,胃腸刺激??;劑量準(zhǔn)確,血藥濃度平衡,毒副作用?。皇褂梅奖?,可隨時(shí)停藥和反復(fù)黏敷[1]。我國于20世紀(jì)80年代開展了對(duì)巴布膏劑的研究,90年代初中藥巴布膏開始規(guī)模生產(chǎn),至今已有大量產(chǎn)品在全國上市。現(xiàn)就近年來對(duì)中藥巴布膏劑研究狀況做以下綜述。

    1 中藥巴布膏劑的基質(zhì)

    基質(zhì)的性能是決定巴布膏劑質(zhì)量好壞的重要因素。良好的基質(zhì)需具備以下條件:對(duì)主藥的穩(wěn)定性無影響;有適當(dāng)?shù)恼硰椥?;在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定并具有保濕性;對(duì)皮膚無刺激等。現(xiàn)代研究中,內(nèi)聚力強(qiáng)的高分子聚合物交聯(lián)型基質(zhì),因能夠更好地吸收和承載多種水溶性和脂溶性的中藥提取物并予以“凝膠化”成型而得到廣泛應(yīng)用[2]?;|(zhì)一般由交聯(lián)劑、填充劑、保濕劑、透皮促進(jìn)劑(PE)等成分組成,各成分性質(zhì)和作用的不同,決定了配比的差異。其配方的合理與否,大多采用均勻或正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行篩選優(yōu)化[3]。

    1.1 基質(zhì)的篩選優(yōu)化 廖立東等[4]采用單因素考察和正交設(shè)計(jì)法,以初粘力、剝離強(qiáng)度、膜殘留性、皮膚追隨性等為評(píng)價(jià)指標(biāo),以基質(zhì)各處方量為水平,對(duì)結(jié)果進(jìn)行直觀性和方差分析,初次優(yōu)選出獨(dú)一味巴布膏的最佳基質(zhì)配比為甘油∶聚丙烯酸鈉∶甘氨酸鋁∶聚乙烯吡咯烷酮∶聚乙烯醇∶獨(dú)一味提取液=100∶8∶1∶4∶2∶80。林桂濤等[5]以剝離強(qiáng)度、制備方法及其外觀性狀為指標(biāo),設(shè)計(jì)L25(56)正交表,優(yōu)選出復(fù)方蟾酥鎮(zhèn)痛巴布膏劑最佳基質(zhì)配方為保濕劑(甘油-丙二醇15∶1)∶水∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉∶卡波姆∶聚乙烯醇∶藥粉=40∶40∶6∶4∶1.5∶1∶10。配方中以保濕劑和聚丙烯酸鈉對(duì)剝離度的影響最大,水和聚乙烯醇影響較小。

    除以上使用的正交設(shè)計(jì)以外,中心組合設(shè)計(jì)響應(yīng)面法是近年來應(yīng)用較多的優(yōu)化方法之一,它采用多元二次回歸方程擬合因素與響應(yīng)結(jié)果之間的函數(shù)關(guān)系,通過回歸分析尋求最優(yōu)基質(zhì)配方或工藝參數(shù)。鄭杰等[6]通過Box-Behnken中心組合設(shè)計(jì)法優(yōu)選出活血風(fēng)濕巴布膏劑基質(zhì)的最佳配比為聚丙烯酸鈉6.68g,聚乙烯醇0.34g,明膠4.57g,甘油1.01g,此時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均能滿足外用貼敷的要求,制備簡便,藥物釋放良好。

    1.2 透皮吸收促進(jìn)劑 藥物釋放與經(jīng)皮滲透速率是外用貼膏制劑評(píng)價(jià)的主要指標(biāo),文獻(xiàn)報(bào)道皮膚角質(zhì)層是多種中藥成分透皮吸收的主要障礙[7-9]。選擇適宜的PE來提高巴布膏劑的透皮性能和療效具有重要意義。綜合文獻(xiàn)報(bào)道,中藥巴布膏劑中常用合成、中藥以及復(fù)合PE 3種類型。

    1.2.1 合成PE 氮酮是巴布膏劑中最常用的高效無毒促透劑,適用于有效成分較多而復(fù)雜的中藥制劑。林桂濤等[10]以中華蟾酥毒基、脂蟾毒配基的經(jīng)皮滲透量為指標(biāo),考察了復(fù)方蟾酥鎮(zhèn)痛巴布膏劑體外透皮吸收性能,加入氮酮后兩種成分累積滲透量和透皮速率顯著增加,5%濃度的氮酮促使兩種成分在體吸收率(透過量+皮膚潴留量)達(dá)73.58%;張偉等[11]考察發(fā)現(xiàn)在3%的氮酮作用下,六白白疕巴布膏劑1小時(shí)釋藥30%,4小時(shí)可達(dá)50%,促透作用明顯高于其他濃度。氮酮的促透作用與其濃度有一定關(guān)系,但又不完全為劑量依賴性,對(duì)于不同的藥物要選擇其最佳的促透濃度;吳宏巖等[12]發(fā)現(xiàn)二甲亞砜能顯著增加坤寧臍貼中Rg1透皮吸收量,這預(yù)示著在巴布膏劑中多種合成促透劑的使用成為可能。

    1.2.2 中藥PE 中藥PE的研究起步較早,1989年Wi11iams等發(fā)現(xiàn)植物油具有良好促透作用。其后,使用植物揮發(fā)油作為貼膏促透劑的研究日益引起人們的重視。馬玲玲等[13]考察發(fā)現(xiàn)2%的桉葉油使散結(jié)止痛巴布膏中次烏頭堿的促透速率增加了12.33倍,比氮酮高3倍左右;劉宣麟等[14]發(fā)現(xiàn)復(fù)方?jīng)]食子處方中冰片具促透作用,且配方中花椒油成分能迅速增加其溶解速度。中藥復(fù)方藥味復(fù)雜,藥材所含某一成分透皮吸收量的變化不僅受配伍藥味的影響,藥材本身所含其他成分對(duì)其透皮吸收亦有影響。提示中藥在制成巴布膏時(shí)一定要考慮多種成分對(duì)其透皮性能的影響,充分利用中藥本身含有的促透成分。

    1.2.3 復(fù)合PE 在外用貼劑中單獨(dú)使用氮酮增加藥物透皮量的同時(shí)存在嚴(yán)重時(shí)滯現(xiàn)象,對(duì)于中藥透皮貼劑而言,選用混合促透劑的效果往往優(yōu)于單獨(dú)使用其中一種[15]。楊大凱等[16]以丹酚酸B和丹參酮IIA為成分指標(biāo),考察發(fā)現(xiàn)消炎鎮(zhèn)痛巴布膏劑在復(fù)合促透劑氮酮-丙二醇(1∶1)的透皮速率分別為不含促透劑的6倍和10倍;王新成等[17]以累積滲透量為指標(biāo),研究發(fā)現(xiàn)以氮酮∶丙二醇∶薄荷醇(3%∶3%∶1%)為復(fù)合促透劑相較于單用其中任何一種對(duì)復(fù)方穿蛭透皮貼的透皮吸收效果都好。對(duì)其高效性一般采用13C-NMR及ATR-FTIR等手段進(jìn)行論證[18-19]:氮酮能降低角質(zhì)層中脂質(zhì)體的相變溫度,增加其流動(dòng)性,同時(shí)增加皮膚角質(zhì)層含水量,使該層細(xì)胞膨脹,藥物在該層形成儲(chǔ)備庫,從而延遲了藥物的釋放。丙二醇可增加氮酮與脂質(zhì)發(fā)生作用的機(jī)會(huì),使得側(cè)鏈無序性變大,脂質(zhì)流動(dòng)性增強(qiáng),減小了藥物透皮吸收的阻力。薄荷醇可刺激皮膚,促進(jìn)毛細(xì)血管的擴(kuò)張,易于藥物的進(jìn)入,即兩者甚至三者合用,相比于使用其中任何一種均可產(chǎn)生明顯的促透效果。

    2 中藥巴布膏劑的制備工藝

    巴布膏劑制備工藝主要包括基質(zhì)和制劑成型工藝,兩者因藥物的性質(zhì)、基質(zhì)原料類型的不同而有差異。各種原料間的組合、組分間的添加順序和方式、機(jī)械強(qiáng)度及膏體煉和溫度、時(shí)間等均能影響膏劑的制備效果。

    朱東芳等[20]以黏著度、剝離度和感官指標(biāo)為綜合考察指標(biāo),在單因素考察黏著劑、保濕劑和加入順序的基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選出消炎鎮(zhèn)痛巴布膏劑最佳制備工藝為:最佳基質(zhì)配比為明膠∶卡波姆∶PVA(聚乙烯醇)∶CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)∶保濕劑(甘油∶丙二醇)=3∶0.4∶1.8∶0.8∶8;攪拌20~40分鐘,膏體溫度50℃,賦形劑組先與保濕劑混合,再加入粘合劑,最后與藥材混合均勻,既得質(zhì)量合格的巴布膏劑。劉宣麟[14]以皮膚追隨性、均勻性、延展性、黏性等為多感官指標(biāo),優(yōu)選出最佳制備工藝為:PVP-K90∶CMC-Na∶PAA-Na∶NP-700∶丙三醇∶1,2-丙二醇∶EDTA=10.5∶1.4:0.6∶5∶18∶5∶1。藥材粉末和藥液先與保濕劑混合,后加入黏著劑,最后加入藥物中不穩(wěn)定的揮發(fā)油成分,混合20分鐘后涂布,脫氣15分鐘,冷卻得質(zhì)量合格的復(fù)方?jīng)]食子凝膠膏劑。研究發(fā)現(xiàn)沒食子水提液中含較多的鞣質(zhì)成分與大量藥物粉末,可起到填充作用,并且防止溢膏現(xiàn)象,從而取代了交聯(lián)劑甘羥鋁和PH調(diào)節(jié)劑酒石酸的部分作用;莊貴霞[21]以剝離強(qiáng)度、內(nèi)聚力為量化指標(biāo),采用L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)選基質(zhì),單因素考察含水量,得到痛經(jīng)舒巴布膏劑最佳制備工藝,含水量為35%時(shí)具最好黏性,浸膏∶聚丙烯酸∶甘油∶粘合劑=0.2∶4∶8∶1.2為最佳基質(zhì)配比,剝離無殘留,皮膚無刺激過敏現(xiàn)象。

    中藥巴布膏劑的制備工藝研究沒有現(xiàn)成的方法可以效仿,應(yīng)因藥而異,結(jié)合中藥材性質(zhì),選擇相應(yīng)合理的制備工藝條件?;|(zhì)的成型一直是制備工藝中的重要一項(xiàng),從以上研究可以發(fā)現(xiàn)部分中藥成分或者復(fù)方中藥浸膏、粉末可起到與基質(zhì)某成分類似的作用。所以,在保證復(fù)方巴布膏劑質(zhì)量的前提下要充分利用藥材本身或者其提取成分來補(bǔ)充基質(zhì)的作用,充分體現(xiàn)中藥“藥輔合一,輔藥合一”的特點(diǎn)。

    同時(shí),現(xiàn)代藥劑學(xué)中脂質(zhì)體、包合物、微球微囊等新型技術(shù)的發(fā)展,選擇性地應(yīng)用于巴布膏劑藥物成分的處理,對(duì)提高其穩(wěn)定性、透皮性能以及發(fā)揮其緩釋效果均有積極作用,從而為制劑工藝的合理設(shè)計(jì)提供新思路。

    3 中藥巴布膏劑的質(zhì)量控制

    20世紀(jì)90年代初,日本學(xué)者曾用感官指標(biāo)來評(píng)價(jià)巴布膏劑的質(zhì)量,但該指標(biāo)缺乏客觀性且存在個(gè)體差異的問題??陀^的儀器檢測(cè)指標(biāo)就顯得很有必要?!吨袊幍洹?005年版規(guī)定巴布膏劑應(yīng)檢查的理化指標(biāo)包括含膏量、黏附性、藥物成分含量等,并對(duì)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行了指導(dǎo)。

    閔云山等[22]采用TLC對(duì)消定巴布膏劑中的大黃、冰片、兒茶進(jìn)行鑒別,三者在對(duì)照品相應(yīng)位置斑點(diǎn)清晰,鑒別良好;采用HPLC測(cè)定制劑中不同成分的含量,大黃素、大黃酸、大黃酚分別在0.019~0.189μg、0.024~0.24μg、0.019~0.191μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系,平均回收率分別為98.65%、98.24%、98.14%,從而制定了準(zhǔn)確可靠的質(zhì)量控制方法。趙應(yīng)紅等[23]按《中國藥典》相關(guān)規(guī)定分別對(duì)傣藥路哈巴布劑含膏量、賦型性和粘著力進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,HPLC測(cè)定槲皮素含量,對(duì)毛葉三條筋、羽萼進(jìn)行TLC檢識(shí),結(jié)果證實(shí)其粘性良好,使用方便,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法可行,重現(xiàn)性好。宋心等[24]采用HPLC法測(cè)定傷痛寧巴布膏中水楊酸甲酯的含量和以鹽酸小檗堿為指標(biāo)測(cè)定黃柏的含量,在不同流動(dòng)相和固定相配比的情況下,水楊酸甲酯和鹽酸小檗堿分別在4.4~88.0、7.3~87.6μg/mL,平均回收率分別為99.35%、99.25%,兩者重復(fù)性、穩(wěn)定性均符合含量測(cè)定的要求,從而為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了新思路。

    4 中藥巴布膏劑臨床應(yīng)用

    Xing F等[25]通過98例臨床觀察發(fā)現(xiàn),小張貼治療肝腹水效果快速及時(shí)、溫和舒適,能顯著降低患者體質(zhì)量和腹圍,增加尿量和改善愈后癥狀,局部刺激性小,無過敏反應(yīng);李勝利[26]通過120例臨床療效觀察發(fā)現(xiàn),奇正消痛貼在治療骨性關(guān)節(jié)炎時(shí),顯效68例,有效52例,除皮膚輕度水泡外無其他不良反應(yīng),其活血化瘀、消腫止痛功效明顯,使用安全可靠,毒副作用較??;陳海云等[27]選擇100例急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者,對(duì)消腫止痛巴布膏劑與冰敷進(jìn)行了對(duì)照性研究,提示巴布劑組前期在改善踝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)度(ROM)、消除腫脹效果以及緩解疼痛方面均優(yōu)于冰敷組,整體Kofed評(píng)分優(yōu)良率2組均為100%,但改良的巴布膏能明顯加快功能恢復(fù)、減少皮膚刺激性,安全有效。

    5 討論

    在現(xiàn)代研究中,膏劑的眾多優(yōu)點(diǎn)及其應(yīng)用病種的逐漸增多,使其成為中藥外用劑型的新寵,隨著新設(shè)備和新工藝的不斷問世,輔料的不斷研究和開發(fā),中藥巴布膏劑質(zhì)量有了很大提高。但是,該制劑在整個(gè)研制過程中還存如下問題:涂布溫度控制不合理易造成膏體黏度下降,甚至流膏現(xiàn)象;空白基質(zhì)與中藥成分的相對(duì)親和力把握不好或者藥物處理方式不當(dāng)而造成藥物成分的損失或者失效;質(zhì)量控制中缺乏能全面反映巴布膏劑質(zhì)量的指標(biāo)如反復(fù)揭扯性能、一次敷貼時(shí)間、內(nèi)聚力、剪裁后的質(zhì)量差異等[28-30]。

    中藥巴布膏劑大多是對(duì)風(fēng)濕、骨折、關(guān)節(jié)炎等疾病起到局部治療作用,對(duì)于治療全身性疾病的巴布膏劑研究較少。隨著對(duì)巴布膏劑研究的日趨完善,其穴位貼敷經(jīng)皮滲透與中醫(yī)經(jīng)脈相通理論結(jié)合,發(fā)揮藥物“歸經(jīng)”和功能效應(yīng),治療全身性疾病例如心血管疾病、神經(jīng)性疾病、癌癥疼痛等方面應(yīng)具有廣闊的發(fā)展空間。

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    New Development of TCM Cataplasm

    BI Jianyun1,LIU Shanxin2,WANG Ping2△
    1 Pharmaceutical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250355,China;2 Shandong Academy of Chinese Medicine

    Experimental literature is induced,analyzed and summed up by consulting the data in recent years, the study on matrix,preparation technique,quality control,clinical application and prospect of the cataplasm are reviewed to provide reference for further clinical application and development.

    herbs;cataplasm;review

    R283.6

    A

    1004-6852(2014)01-0132-04

    2013-02-27

    山東中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃(編號(hào)2009-128,2011-167),山東自主創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化重大專項(xiàng)(編號(hào)2012ZHZXIC0405)

    畢建云(1987—),女,碩士研究生。研究方向:中藥新制劑與新劑型。

    △通訊作者:王平(1974—),女,碩士研究生導(dǎo)師,碩士學(xué)位,副研究員。研究方向:中藥藥理研究。

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