新型抗血小板藥物vorapaxar的研究進(jìn)展

李萌宇(綜述),黃 晶(審校)

近年來,血栓性疾病(thrombotic disease)已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病。血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病,可引起心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常等心血管疾病,其病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,迄今尚未完全明確。有研究表明,血小板過度活化在血栓形成及血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用,臨床上常使用抗血小板聚集、抗凝、溶栓及介入手術(shù)療法等來達(dá)到治療的目的。而口服抗血小板聚集藥物是目前抗血栓治療的主要策略,典型代表是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療。阿司匹林可抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)和阻礙TXA2的生成,氯吡格雷可抑制P2Y12的ADP受體,兩者都減少血小板活化和聚集。多通道并行阻斷血小板聚集對比單用阿司匹林,可在各種心血管疾病患者中更多地減少缺血性心血管事件發(fā)生,但雙聯(lián)抗血小板藥物療法也會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。同時,阿司匹林作為二級預(yù)防基礎(chǔ)藥物,可減少高?；颊咝募」Ｋ?、心源性猝死及腦卒中,但在規(guī)律服用治療劑量阿司匹林的情況下,仍有心腦血管事件的發(fā)生,被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance)。氯吡格雷為前體物質(zhì),產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化,其最大程度抑制血小板作用出現(xiàn)在服藥至少6 h后,而且其血小板抑制逆轉(zhuǎn)緩慢,停藥后血小板功能恢復(fù)至少需要5 d,臨床上也有氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象發(fā)生。針對上述情況,目前各大制藥公司研制了多種新型抗血小板藥物,以彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物的不足。

Vorapaxar商品名Zontivity,是美國默沙東公司研制開發(fā)的一種新型抗血小板藥物,為蛋白酶激活受體1拮抗劑,其在動脈粥樣硬化斑塊和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后常發(fā)生的再狹窄過程中的血管修復(fù)作用已在試驗(yàn)中被證實(shí),成為抗血小板治療的新選擇[2]。2014年5月,美國FDA批準(zhǔn)其上市,主要用于有心臟病發(fā)作史的患者以及下肢動脈栓塞患者。也可加至標(biāo)準(zhǔn)療法,用于有心臟病發(fā)作病史但無中風(fēng)病史或短暫性腦缺血發(fā)作病史的患者群體,以降低動脈粥樣硬化事件[3]。本文從藥理學(xué)、藥代學(xué)、試驗(yàn)研究及安全性和耐受性方面對本藥進(jìn)行了闡述。

1 藥理學(xué)和作用機(jī)制

作為一種天然M2-受體拮抗劑(喜巴辛)的人工合成模擬物[3],vorapaxar是一種首創(chuàng)的、口服有效、非蛋白、高選擇性、具有強(qiáng)大競爭力的蛋白酶激活受體1拮抗劑(PAR-1)[4],是一種具有可逆性的凝血酶受體拮抗劑。一定劑量的vorapaxar可抑制凝血酶受體激活肽(TRAP)誘導(dǎo)的血小板聚集。vorapaxar可能在不影響凝血酶生成纖維蛋白能力的條件下產(chǎn)生抗血小板作用[2,5]。此外,vorapaxar不影響ADP、TXA2、膠原介導(dǎo)的血小板聚集,也不影響凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間[6]。

2 藥物動力學(xué)和藥效學(xué)

vorapaxar可有效地抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集,通過口服迅速而完全地被胃腸道吸收,在負(fù)荷劑量下,抗血小板作用峰值為服藥后2 h[7]。臨床上,食物會增加暴露組藥物的延遲吸收,但是其影響微乎其微。此外,抑酸劑也會在vorapaxar的暴露組藥物吸收和最大血清濃度中產(chǎn)生不顯著的臨床差異,因此,進(jìn)食及抑酸劑不影響其藥物吸收[8-9]。

vorapaxar的代謝主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4酶介導(dǎo),代謝主要通過膽道和胃腸道,清除的主要途徑是糞便,極少量通過腎臟排泄(少于給予劑量的5%)[1]。vorapaxar的清除緩慢,半衰期超過7 d(159～311 h),其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)在民族中的差異尚未被列入研究[10]。對于vorapaxar的藥物過量目前尚無已知解毒劑[9]。

3 試驗(yàn)研究

臨床1期和2期試驗(yàn)結(jié)果表明,vorapaxar對血小板聚集有顯著的抑制作用,具有降低缺血事件再發(fā)的可能性,并且沒有明顯的出血不良反應(yīng)。接受PCI治療的動脈粥樣硬化患者在標(biāo)準(zhǔn)治療下同時服用vorapaxar,可能獲得潛在的臨床益處[11]。

在1期試驗(yàn)中進(jìn)行了vorapaxar劑量的研究[2,10,12-14]:首次負(fù)荷劑量為5、10、20和40 mg及維持劑量0.5、1.0和2.5 mg/d的vorapaxar分別給予患者晨起服用。在20 mg和40 mg的首次負(fù)荷劑量組,在服藥后1 h后即產(chǎn)生了>80%的血小板抑制作用；只有2.5 mg/d維持劑量組,在7 d產(chǎn)生>80%的血小板抑制作用[10]。研究發(fā)現(xiàn),一次負(fù)荷劑量40 mg,維持劑量2.5 mg/d在第28 d產(chǎn)生有效的血小板抑制作用[12],這種劑量也在隨后的2、3期試驗(yàn)中應(yīng)用?；谝陨涎芯?服用vorapaxar首劑40 mg,維持劑量2.5 mg/d的患者在隨訪中,無明顯不良反應(yīng)[2,13]；在未服用首劑僅服用維持劑量的患者中,其對于缺血性事件的二級預(yù)防也被證明是安全有效的[14]。

在此基礎(chǔ)上,vorapaxar進(jìn)入了兩個大型的3期前瞻性臨床研究,第1個是凝血酶受體拮抗劑在動脈粥樣硬化缺血性事件的二級預(yù)防中的應(yīng)用(TRA 2°P)-TIMI50試驗(yàn)[14-17]。此試驗(yàn)是一個隨機(jī)、多國、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗(yàn),意在評價(jià)接受了動脈粥樣硬化標(biāo)準(zhǔn)治療的患者長期服用vorapaxar的安全性和有效性。共有26 499例患者被納入試驗(yàn),這些罹患心腦血管或外周動脈疾病的患者根據(jù)疾病類型被隨機(jī)分組,試驗(yàn)組每日服用vorapaxar 2.5 mg,安慰機(jī)組服用安慰劑對照,為期30個月。vorapaxar與安慰劑組相比,顯著減少主要療效終點(diǎn)事件(復(fù)合型心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、緊急冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)),但增加了中至重度出血的風(fēng)險(xiǎn),包括顱內(nèi)出血。試驗(yàn)進(jìn)行后2年,數(shù)據(jù)及安全監(jiān)測委員會終止了對有中風(fēng)病史或有中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的患者治療的研究。有缺血性卒中患者服用vorapaxar的安全性和有效性在這個試驗(yàn)的一個亞組中進(jìn)行了具體的評估,結(jié)果顯示,接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的現(xiàn)有卒中患者,加入vorapaxar增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn),且對主要血管事件沒有改善,包括缺血性中風(fēng)。而對于無中風(fēng)史及中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的患者,在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上,加用vorapaxar可以降低心血管死亡率和缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)。這一作用在年齡<75歲且體重≥60 kg的患者中最為顯著,因此,對于這類患者人群,vorapaxar治療的收益可能大于相關(guān)中重度出血風(fēng)險(xiǎn)。而對于體重<60 kg的患者,則建議慎用vorapaxar,因?yàn)榇祟惾巳嚎赡苡懈叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)。

第2個是凝血酶原抑制劑在急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用以減少臨床事件發(fā)生的研究(TRACER)[2,15,18-19]。這仍是一個隨機(jī)、多中心、雙盲的臨床試驗(yàn),目的是評價(jià)高風(fēng)險(xiǎn)的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE ACS)患者在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的同時服用vorapaxar的有效性。12 944例NSTE ACS患者在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理下隨機(jī)分組,藥物組首日服用負(fù)荷劑量40 mg,后每日2.5 mg的vorapaxar與安慰劑組對照。每組各約有87%的患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物,40%的患者應(yīng)用至少100 mg/d的阿司匹林。中位療程為379 d,比既往二聯(lián)抗血小板研究中的療程長。試驗(yàn)進(jìn)行到2年時,主要終點(diǎn)事件包括心血管疾病、心肌梗死、卒中、復(fù)發(fā)性缺血所致的再入院或由緊急冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)引起。次要終點(diǎn)事件包括心血管死亡、心肌梗死及卒中。這個試驗(yàn)的終止是由于藥物組的主要出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,包括顱內(nèi)出血。藥物組主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降幅輕微但具有顯著性,次要終點(diǎn)事件的減少主要得益于自發(fā)性心肌梗死的減少。

4 安全性和耐受性

在2期試驗(yàn)中,首劑服用40 mg vorapaxar及維持劑量2.5 mg/d的患者,其心肌梗死后溶栓治療(TIMI)的主要及次要出血率并無增加[11]。

在3期臨床試驗(yàn)中,采用GUSTO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)發(fā)現(xiàn),藥物組致死性出血發(fā)生率未見顯著增加,但顱內(nèi)出血發(fā)生率是安慰劑組的3～4倍,所以vorapaxar禁用于中風(fēng)、短暫性腦缺血(TIA)以及腦出血患者。與基線時應(yīng)用噻吩并吡啶類的亞組患者相比,基線時未應(yīng)用噻吩并吡啶類的亞組患者,在應(yīng)用vorapaxar后療效較好,并且GUSTO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)發(fā)現(xiàn)中至重度出血發(fā)生率較低。

5 小結(jié)

vorapaxar是蛋白酶激活受體1的一種競爭性、選擇性強(qiáng)拮抗劑,而蛋白酶激活受體1是人體血小板上主要的凝血酶受體,抑制該受體成為了心肌梗死后長期二級預(yù)防的一個新的治療靶點(diǎn)。vorapaxar可有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集,阻止血栓形成,從而降低心血管病死亡率和缺血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在3期前瞻性臨床試驗(yàn)過程中,vorapaxar被發(fā)現(xiàn)可減少急性冠脈綜合征后的血栓性事件,但同時vorapaxar也被發(fā)現(xiàn)有發(fā)生中至重度顱內(nèi)出血的可能,所以被禁應(yīng)用于卒中、短暫性腦缺血(TIA)以及腦出血患者。目前臨床醫(yī)生在抗血小板藥物三聯(lián)治療方面方法有限,而抗血小板聚集藥物和抗凝藥物之間的相互替換、明確最佳的藥物、劑量和療程等,則成為日后有價(jià)值的研究方向。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Liao JK.Secondary prevention of stroke and transient ischemic attack:is more platelet inhibition the answer[J]?Circulation,2007,115(12):1615-1621.

[2] The TRA·CER Executive and Steering Committees.The thrombin receptor antagonist for clinical event reduction in acute coronary syndrome(TRA·CER)trial:study design and rationale[J].Am Heart J,2009,158:327-334.

[3] Chackalamannil S,Wang Y,Greenlee WJ,et al.Discovery of a novel,orally active himbacine-based thrombin receptor antagonist(SCH 530348)with potent anti-platelet activity[J].Med Chem,2008,51:3061-3064.

[4] Iannopollo G,Camporotondo R,De Ferrari GM,et al.Efficacy versus safety:the dilemma of using novel platelet inhibitors for the treatment of patients with ischemic stroke and coronary artery disease[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10:321-329.

[5] Goto S,Yamaguchi T,Ikeda Y,et al.Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor(PAR-1)antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome[J].Atheroscler Thromb,2010,17:156-164.

[6] Siller-Matula JM,Krumphuber J,Jilma B.Pharmacokinetic,pharmacodynamic,and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular disease[J].Br J Pharmacol,2010,159:502-517.

[7] Kosoglou T,Reyderman L,Fales RR,et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a novel protease-activated receptor(PAR-1)antagonist SCH 530348(Abstract)[J].Circulation,2005,112(Suppl Ⅱ):Ⅱ-32.

[8] Reyderman L,Kosoglou T,Tseng J,et al.The effect of food and antacid on pharmacokinetics of SCH 530348 in healthy subjects(Abstract)[J].Clin Pharmacol Ther,2009,85(Suppl 1):S21.

[9] Macaulay TE,Allen C,Ziad KM.Thrombin receptor antagonism:the potential of antiplatelet medication SCH 530348[J].Exp Opin Pharmacother,2010,11:1015-1022.

[10] Kosoglou T,Reyderman L,TiessenR,et al.TRAP-induced platelet aggregation following single and multiple rising doses of SCH 530348,a novel thrombin receptor antagonist,in healthy volunteers(Abstract)[J].Clin Pharmacol Ther,2009,85(Suppl 1):S21.

[11] Kosoglou T,Reyderman L,Falesr R,et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a novel protease activated receptor(PAR-1)antagonist SCH-530348[J].Circulation,2005,112(Suppl Ⅱ):S32.

[12] Chintala M,Shimizu K,Ogawa M,et al.Basic and translational research on proteinase-activated receptors:antagonism of the proteinase-activated receptor 1 for thrombin,a novel approach to antiplatelet therapy for atherothrombotic disease[J].Pharmacol Sci,2008,108:433-438.

[13] Becker RC,Moliterno DJ,Jennings LK,et al.Safety and tolerability of SCH530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary inter vention:a randomised,double-blind,placebo controlled phase Ⅱ study[J].Lancet,2009,373:919-928.

[14] Morrow DA,Scirica BM,Fox KA,et al.Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease:design and rationale for the thrombin-receptor antagonist in secondary prevention of atherothrombotic ischemic events(TRA 2°P)-TIMI 50 trial[J].Am Heart J,2009,158:335-341.

[15] Merck statement on changes to clinical studies of vorapaxar[EB/OL].January 13,2011.Available at:www.merck.com/news room/news-release-archive/research-anddevelopment/2011-0113.html.Accessed March 1,2011.

[16] Morrow DA,Alberts MJ,Mohr JP,et al.Efficacy and safety of vorapaxar in patients with prior ischemic stroke[J].Stroke,2013,44(3):691-698.

[17] Rosser G,Tricoci P,Morrow D,et al.PAR-1 antagonist vorapaxar favorably improves global thrombotic status in patients with coronary disease[J].J Thromb Thrombolysis,2014,38(4):423-429.

[18] Tricoci P,Huang Z,Held C,et al.Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2012,366(1):20-33.

[19] Held C,Tricoci P,Huang Z,et al.Vorapaxar,a platelet thrombin-receptor antagonist,in medically managed patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:results from the TRACER trial[J/OL].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2014 Mar 13.