肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I升高在非冠狀動脈疾病中的特點

梁惠清 綜述 劉俊 審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧大連 116000)

肌鈣蛋白是一個復合體，由肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白T(TnT)和肌鈣蛋白I(TnI)三種亞單位組成。分別在不同的基因調控下表達。TnC可結合鈣離子，是鈣離子的結合亞基，存在于心肌及骨骼肌中，而且骨骼肌和心肌中的TnC是相同的。TnT是原肌球蛋白結合亞基，它們在骨骼肌和心肌中的表達分別受不同的基因調控，所以心肌及骨骼肌中的肌鈣蛋白是不同的。TnI是肌動蛋白抑制亞基，心肌亞型相對骨骼肌亞型約有40%的不同源性。所以心臟TnT和TnI是心臟獨特的結構蛋白，是心肌細胞壞死的敏感和特異的生化標志物［1］。

2012年歐洲心臟病協會公布心肌梗死的新定義。除心肌梗死外，肺栓塞、心肌病、左束支傳導阻滯等許多疾病也可引起肌鈣蛋白升高。對于肌鈣蛋白基礎值正常的患者，肌鈣蛋白升高超過參考值上限第99百分位數值的5倍則提示心肌梗死;對于肌鈣蛋白基礎值本身有升高或降低并且穩(wěn)定的患者，肌鈣蛋白升高超過基礎值的20%，則提示心肌梗死。所以心電圖和肌鈣蛋白結合已成為診斷急性心肌梗死(AMI)的金標準。但隨著肌鈣蛋白測定方法的發(fā)展，超敏肌鈣蛋白的問世大大提高了早期AMI診斷的敏感性，肌鈣蛋白的第99個百分位截斷值明顯降低，比常規(guī)方法低10～100倍。在發(fā)現小面積的AMI的同時，肌鈣蛋白的特異性隨之降低［2］。許多疾病都可出現特異性肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高，給臨床帶來了很大的困擾，甚至可導致過度醫(yī)療。

Lim等［3］研究了103例住院患者，其中49例患者的肌鈣蛋白水平升高，其中心肌梗死占53.1%，膿毒血癥占18.4%，腎臟衰竭占12.2%，其他病因導致的肌鈣蛋白升高占16.3%。下面對于各種疾病的肌鈣蛋白升高特點做一個詳細的闡述。

1 心臟非冠狀動脈疾病

1.1 心力衰竭

許多研究發(fā)現心力衰竭(心衰)患者肌鈣蛋白升高，Miller等［4］通過一個樣本量為190例的隊列研究發(fā)現，45.8% 患者的 TnT ＜ 0.01 μg/L，26.3% 患者的TnT 在 0.01 ～ 0.03 μg/L，27.9% 的 患 者 TnT ＞0.03 μg/L，濃度波動在 0.04 ～ 0.05 μg/L。Masson等［5］研究認為與慢性心衰患者血漿中肌鈣蛋白濃度升高關聯最大的因素有鈉尿肽濃度升高(室壁壓力升高的標記物)、糖尿病(以慢性炎癥、氧化應激、血管損傷、進展性心肌細胞喪失為特點)、腎臟濾過能力降低(濾過率降低)。而在合并腎臟衰竭時，可能是由于體內清除肌鈣蛋白的能力降低，而出現肌鈣蛋白升高的假陽性，而TnT相對于TnI更容易出現假陽性。所以，患者肌鈣蛋白升高時，根據肌鈣蛋白值，患者的基礎狀態(tài)及其合并癥，判斷患者是否存在心衰。Kaya等［6］的動物實驗結果表明機體對肌鈣蛋白產生了自身免疫反應，循環(huán)中出現針對肌鈣蛋白的抗體，誘導了心肌的免疫性炎癥及心肌的纖維化，導致了心衰。從而可以推斷肌鈣蛋白升高與心衰的發(fā)展過程可能互為因果。

1.2 心包炎、心肌炎

心肌炎患者肌鈣蛋白升高的病理生理學目前為止仍不清楚，肌鈣蛋白水平的變化范圍很大。有明確心肌炎病史的患者，肌鈣蛋白呈有規(guī)律的升高，但一半臨床可疑的心肌炎患者肌鈣蛋白也可以升高。正常情況下，心包中不存在肌鈣蛋白，當炎癥累及心外膜時，炎癥破壞心肌細胞，心包炎也可出現肌鈣蛋白升高。心包炎患者出現呼吸困難、胸悶不適、肌鈣蛋白升高、心電圖表現不夠典型時，需與心肌梗死鑒別。有研究表明TnT升高在心包炎及心肌炎患者中流行率達到60.9%［7］。有研究顯示一小部分心肌炎患者TnI濃度超過 AMI的閾值(1.5 μg/L)。肌鈣蛋白的升高與年齡、性別、ST段升高及心包炎癥浸潤的范圍有關。青年人、女性的TnI升高的概率更高。而Bonnefoy等［8］進行的一項類似的研究發(fā)現TnI增高率在急性心包炎患者為49%，TnI濃度超過AMI閾值(1.5 μg/L)的患者為 22%，TnI＞1.5 μg/L 的患者很可能在近期有過一次感染。但TnI升高并不能提示心包炎的預后。心包炎肌鈣蛋白的升高與心肌炎的病理生理機制相似，炎癥累及心肌導致冠狀動脈(冠脈)痙攣，心肌缺血壞死導致肌鈣蛋白釋放。

1.3 心律失常及有創(chuàng)治療術后

許多心室率升高而有時無冠脈狹窄的心房顫動患者有 TnI的升高，最高可達 0.66 μg/L。Miranda等［9］報道了一名陣發(fā)性室上性心動過速但冠脈造影正常的患者，發(fā)現在心動過速發(fā)作后TnT的水平可達0.143 μg/L。在心律失常發(fā)作時，嚴重的心肌頓抑可能導致心肌一過性的缺血，而導致肌鈣蛋白升高。但心肌在短暫的心律失常時不一定發(fā)生缺血，肌鈣蛋白也可能不升高，且濃度范圍波動較大。射頻消融后的患者肌鈣蛋白有持續(xù)水平的升高，且升高的幅度與脈沖次數有關。Laurent等發(fā)現心房顫動患者的基線TnT的水平并不高(＜0.01 μg/L)，而在行射頻消融手術后TnT的濃度升高到平均水平為0.85 μg/L，濃度范圍為 0.26 ～ 1.57 μg/L［10］。Nikolaou 等［11］進行的一項287個樣本的研究發(fā)現置入起搏器后患者TnI增高率為59%，但只有1.8%的患者肌鈣蛋白濃度超過心肌損傷時肌鈣蛋白的最低值(＞1.5 μg/L)。動物實驗證明心房顫動電轉復治療后肌鈣蛋白持續(xù)升高不太可能有臨床上的意義，可能只是電轉復后心房活動障礙導致的肌鈣蛋白升高。而且另外有研究表示TnI在電轉復后并不升高，在正常范圍(＜0.35 μg/L)內波動。這些有創(chuàng)手術可損傷心肌細胞，導致心肌細胞壞死，釋放肌鈣蛋白。

1.4 Tako-tsubo心肌病

Tako-tsubo心肌病是應激情況下短暫性的心尖部心肌功能異常。發(fā)作時臨床特點及心電圖表現與心肌梗死很相似，且同樣有肌鈣蛋白升高。Tako-tsubo心肌病患者的 TnT水平 ＜6 μg/L，TnI的水平 ＜15 μg/L［12］。心肌病患者肌鈣蛋白升高與心肌超負荷有關。心肌需氧和供氧失衡，心肌細胞處于相對缺血缺氧狀態(tài)，部分心肌細胞壞死，肌鈣蛋白釋放而引起肌鈣蛋白升高。一些研究發(fā)現肌鈣蛋白基因突變與肥厚型心肌病及擴張型心肌病有關，所以肌鈣蛋白升高與心肌病可能互為因果。

1.5 主動脈夾層

主動脈夾層是心血管的災難性疾病，48 h內病死率可達50%。美國心臟協會2006年報道了本病年發(fā)病率為25～30/100萬，國內尚無詳細的統(tǒng)計資料。主動脈夾層和AMI在臨床上尤其是急診室很難鑒別，它們發(fā)病的危險因素(包括年齡、性別、高血壓)，發(fā)病誘因，臨床癥狀(胸痛、暈厥等)都非常相似。

大概有23.5%的主動脈夾層的患者有肌鈣蛋白升高，肌鈣蛋白升高的主動脈夾層患者比肌鈣蛋白正常范圍的患者病死率高4倍［13］。TnI升高在主動脈夾層的患者中很常見。TnI在主動脈夾層中可能表示心臟血流動力學壓力較大，但并不一定能反映預后較差。主動脈及冠脈夾層可導致肌鈣蛋白升高，一方面可能是引起了心肌的微小梗死灶，另一方面可能是冠脈夾層使心肌供血不足而導致心肌缺氧。

2 呼吸系統(tǒng)疾病

急性肺栓塞是呼吸系統(tǒng)少見的致死性的急性疾病，經常以呼吸困難、胸痛及暈厥起病，臨床特點與急性冠脈綜合征很相似，心電圖表現不典型加上肌鈣蛋白輕度升高，在急診室發(fā)現許多急性肺栓塞患者也可出現肌鈣蛋白的升高。Muller-Bardorff等［14］研究比較了急性肺栓塞患者及急性冠脈綜合征患者肌鈣蛋白釋放動力學，發(fā)現急性肺栓塞患者TnT在入院及入院6～8 h開始升高，肌鈣蛋白在入院后10 h左右達到峰值。肌鈣蛋白水平的中位數只有0.48 μg/L，變化范圍在 0.24 ～0.66 μg/L。肌鈣蛋白在入院40 h 后就檢測不到，而心肌梗死患者的肌鈣蛋白水平在入院7～10 d才轉為陰性。Choi等研究了104例急診室的急性肺栓塞患者的肌鈣蛋白濃度，發(fā)現其中有20例(19.2%，95%CI 11.6 ～ 26.8)患者的肌鈣蛋白升高(TnI ＞ 0.08 μg/L)，肌 鈣 蛋 白 的 平 均 濃 度 為0.38 μg/L，峰值為 2.01 μg/L，見于大面積的蝶鞍狀的急性肺梗塞患者［15］。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)另一個常見的疾病。COPD加重期肌鈣蛋白可明顯升高，Soyseth等［16］發(fā)現 COPD加重期患者的超敏肌鈣蛋白 T(hs-TnT)的平均水平在0.026 μg/L，而穩(wěn)定期患者的hs-TnT 的平均水平在 0.004 5 μg/L。Baillard 等［17］研究發(fā)現18%的COPD加重期患者TnI升高(＞0.5 μg/L)，濃度的中位數值為 1.0 μg/L。Neukamm等［18］認為COPD患者肌鈣蛋白升高是由于長期的肺循環(huán)壓力增高導致的右心室功能障礙，另一方面White等［19］研究認為主要是因為引起了應激性心肌病，即左心室一過性的功能障礙，由于心室基底部收縮增強，心尖部呈球樣擴張，而使肌鈣蛋白升高。

3 其他系統(tǒng)疾病

3.1 腦卒中

肌鈣蛋白升高在各種類型的腦卒中患者中都有升高，包括缺血性疾病、顱內出血、蛛網膜下腔出血［20］。

Song等［21］研究表明 TnT 增高率(＞0.04 μg/L)在急性腦卒中患者為10.8%。而有報道由于不同研究的排除標準及截斷值，腦卒中患者肌鈣蛋白增高率為0% ～35%［22］。蛛網膜下腔出血患者的TnI可達到10 μg/L［23］。引起急性腦卒中患者肌鈣蛋白升高的病理生理機制仍不是很清楚，但有很多假說來嘗試解釋急性腦卒中患者肌鈣蛋白升高的機制:(1)心源性腦卒中很有可能是冠脈血管的血栓阻塞而導致局灶性心肌缺血性壞死。(2)急性腦卒中導致自主神經功能紊亂，大量的兒茶酚胺釋放到血液，兒茶酚胺可引起心肌組織大面積的損傷及功能異常［24］。但肌鈣蛋白在腦卒中個體的升高仍然很難解釋，它的診斷和治療仍是臨床醫(yī)生的一個困境。由于腦卒中患者大多有出血傾向，所以限制了利用冠脈造影等技術來明確肌鈣蛋白升高的患者，是否合并有由于冠脈阻塞導致的急性冠脈綜合征。

3.2 感染

由于導致膿毒血癥的病因、肌鈣蛋白的測定方法及肌鈣蛋白升高的截斷值不同，膿毒血癥患者肌鈣蛋白增高率為36%～85%。TnT是膿毒血癥患者發(fā)生休克的早期標志物。預測膿毒血癥患者發(fā)生休克的最佳TnT截斷值為0.014 μg/L。住院患者發(fā)生休克的TnT水平為0.044 μg/L，而未發(fā)生休克患者的肌鈣蛋白水平為0.033 μg/L。膿毒血癥患者TnI的濃度在0.17 ～15.4 μg/L，中位數為 0.57 μg/L［25］。

針對膿毒血癥患者肌鈣蛋白水平升高，很多學者提出了可能的病理生理機制。膿毒血癥患者的血流動力學異常及微循環(huán)障礙可使心肌局灶性缺血，心肌壞死導致肌鈣蛋白釋放。循環(huán)中的內毒素及細胞因子(如腫瘤壞死因子、白介素)對心肌的直接毒性作用，使心肌發(fā)生生物性損傷。另外，在炎癥反應下，許多細胞內反應途徑被激活，肌鈣蛋白在這個過程中可能被裂解，在細胞膜通透性增大的情況下，肌鈣蛋白則釋放到循環(huán)中。

3.3 糖尿病

據統(tǒng)計大部分的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥。在糖尿病進展過程中伴隨著心血管的損傷。在糖尿病加重期及急性失代償期經常伴有肌鈣蛋白的升高，急性失代償期糖尿病患者的肌鈣蛋白流行率在9.1%［26］。Geddes等對一個小樣本糖尿病酮癥酸中毒患者的TnI進行了研究，發(fā)現10%的患者TnI升高，TnI的中位數值為0.06 μg/L。急性失代償期糖尿病患者的肌鈣蛋白水平可達 0.44 μg/L［26］。

糖尿病患者肌鈣蛋白升高的濃度水平與患者的年齡、性別(男性升高程度大于女性)、腎臟功能有無損害及糖尿病的發(fā)病時間有關。糖尿病患者基本都存在慢性的心肌損傷，在尸檢中，許多糖尿病患者的冠脈造影正常，但存在微小的梗死灶。另外，糖尿病患者的腎臟功能存在不同程度的損害，腎臟清除肌鈣蛋白的能力下降，導致肌鈣蛋白水平的升高，尤其嚴重的糖尿病患者肌鈣蛋白的濃度更高［27］。

3.4 急性上消化道出血

上消化道出血發(fā)病兇險，發(fā)病率及病死率都較高，是急診室常見的疾病之一，而且上消化道出血明顯延長了患者在重癥監(jiān)護病房的入住時間。相對于潰瘍出血，食管靜脈曲張出血導致的心肌損傷更常見，大概占上消化道出血合并心肌損傷患者的80%［28］。約 19%的上消化道出血患者 TnI升高(＞0.5 μg/L)，表明一部分上消化道出血患者伴隨著心肌損傷。上消化道出血可導致血容量減少及心肌低灌注，心肌細胞低灌注導致心肌相對缺血而引起肌鈣蛋白的釋放［29］。上消化道出血合并心肌損傷，影響患者的預后，當消化道出血患者出現肌鈣蛋白升高時，需提高警惕。

另外，軟組織損傷后，大量的肌細胞壞死也可釋放肌鈣蛋白，使肌鈣蛋白大幅度地升高。骨骼肌與心肌的TnT和TnI有一定程度的不同源性，所以TnT和TnI應該存在不同的亞型，若臨床檢測肌鈣蛋白能精確到這些亞型，對鑒別心源性及骨骼肌源性肌鈣蛋白升高應該會有幫助。

4 結論

肌鈣蛋白升高可見于許多疾病，比如急性呼吸窘迫綜合征、腎功能衰竭、自身免疫性疾病、藥物及手術治療后、心肌創(chuàng)傷、劇烈運動等。雖然目前有很多假說來解釋肌鈣蛋白在非冠脈疾病中升高的原因，但仍無確定的解釋。肌鈣蛋白在其他疾病中升高，是否不只引起了心肌的損傷，還有可能是肌鈣蛋白基因也可以在其他系統(tǒng)中表達，但目前無這方面的證據。盡管肌鈣蛋白升高對心肌壞死高度敏感，尤其超敏肌鈣蛋白明顯提高了敏感性和準確性，但很多臨床狀況可降低肌鈣蛋白的特異性。在臨床中應認真考慮導致肌鈣蛋白升高的情況，結合心電圖等其他的檢查來判斷患者的病情，避免診斷的錯誤及過度的醫(yī)療。

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