抗心律失常藥物對心電圖T波的影響

田立 于榛 劉剛

? 綜述 ?

抗心律失常藥物對心電圖T波的影響

田立 于榛 劉剛

Tp-Te間期是指從T波頂峰至T波終末的一段時間。過去的相關(guān)研究大多認為Tp-Te間期是反應(yīng)心室跨壁復(fù)極離散度的量化指標，在一定程度上與多種室性心律失常及心臟性猝死的發(fā)生有關(guān)[1,2]。近年來，不少研究者[2,8]則認為Tp-Te間期反映了心室總體復(fù)極離散。

某些抗心律失常藥物通過改變特殊離子通道的狀態(tài)調(diào)節(jié)心室動作電位，主要體現(xiàn)在體表心電圖（ECG）Tp-Te間期上。本文以ECG為基礎(chǔ)，通過研究抗心律失常藥物引起的Tp-Te間期改變，就抗心律失常藥物對Tp-Te間期的影響進行系統(tǒng)分析與綜述。

1 測量Tp-Te間期的導(dǎo)聯(lián)選擇與測量方法

1.1 Tp-Te間期的導(dǎo)聯(lián)選擇 在Tp-Te間期研究過程中，Tp-Te測量的導(dǎo)聯(lián)選擇往往不統(tǒng)一。從心電向量理論看，12導(dǎo)聯(lián)心電圖測得的Tp-Te間期實際是立體Tp-Te向量在導(dǎo)聯(lián)軸上的投影，即為12導(dǎo)聯(lián)中最大的Tp-Te間期。經(jīng)過一系列臨床研究[3]發(fā)現(xiàn)，V2～V4導(dǎo)聯(lián)可作為Tp-Te間期測量的統(tǒng)一選擇標準導(dǎo)聯(lián)。

1.2 Tp-Te間期的測量方法 Tp-Te間期Tp定為T波的最高點，雙峰T波則取最高峰；Te取T波與基線的交點，若有U波則取TU切跡。測量從T波頂峰至T波終末之間的一段時間。

2 Tp-Te間期形成的電生理機制

2.1 溫度差及壓力差學(xué)說 正常情況下，心內(nèi)膜下心室肌除極最早，心外膜下心室肌除極最晚。而復(fù)極時則相反，心室復(fù)極受壓力及溫度影響。心室收縮時，心內(nèi)膜下心肌受到射血的反作用力，使壓力增高并引起新陳代謝速率緩慢，使復(fù)極延緩，所以復(fù)極晚于心外膜下心室肌。同時心外膜周圍有一些脂肪組織包圍，溫度相對較高，雖然開始除極的時間最晚，但復(fù)極卻最早。心室內(nèi)外膜的復(fù)極時間差即形成了Tp-Te間期的基礎(chǔ)[4]。

2.2 心室跨壁復(fù)極離散學(xué)說 在心臟電生理學(xué)中，將心室肌細胞分為3類，即心內(nèi)膜下心肌細胞、心外膜下心肌細胞及中層心肌細胞（M細胞）[1,8]，90年代末Yan及其同事[1]證實這3種細胞在心室復(fù)極過程中的時間差形成了體表心電圖上的T 波。Tp-Te間期是指左心室心外膜下心室肌層復(fù)極結(jié)束到M細胞復(fù)極結(jié)束的時間間期，是復(fù)極過程中左室壁M細胞、心內(nèi)膜下心室肌細胞及心外膜下心室肌細胞復(fù)極2相和3相的代數(shù)和。T波頂峰值代表心外膜心肌復(fù)極，T波終點則代表M細胞復(fù)極, Tp-Te間期代表心室肌不同部位最早復(fù)極與最晚復(fù)極的時間差，此為心室跨壁復(fù)極離散學(xué)說，即TDR（transmural dispersion of ventricular repolarization）學(xué)說。

2.3 心室總體復(fù)極離散學(xué)說 近年來，Opthof和其同事[5]曾試圖建立驗證Tp-Te間期是反應(yīng)心室跨壁復(fù)極參數(shù)的試驗?zāi)Ｐ汀Ｓ脝螛O肢體導(dǎo)聯(lián)定量測量開胸犬心外膜下心肌、M層及心內(nèi)膜下心肌不同位點，記錄下局部激活時間、激活恢復(fù)時間與復(fù)極時間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Tp-Te間期不僅和TDR有關(guān)，而且是總體復(fù)極離散的一項指標。

之后，研究人員[6]在驗證藥物誘導(dǎo)QT間期延長實驗中，通過?？兀筛蓴_心肌細胞鈉電流）作用于開胸犬的心臟，用刺激電極分別放置在左心室不同部位，同時記錄下左室跨壁電信號，并將恢復(fù)時間作為每個跨壁單導(dǎo)聯(lián)電極局部復(fù)極時間的指標。結(jié)果顯示：在心率較慢時心室的復(fù)極是不均一分布的，即左室頂點恢復(fù)時間比左室底部長，后壁比前壁長。從而提出體表心電圖Tp-Te間期反應(yīng)總體左室離散，而跨壁Tp-Te間期則反映了跨壁復(fù)極時間，體表Tp-Te間期比心室復(fù)極跨壁離散時間長。

還有不少研究者認為[7]，雙極肢體導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）與單極肢體導(dǎo)聯(lián)不同，其向量并沒有經(jīng)過心室壁，因此這些導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)出的Tp-Te間期應(yīng)該是心室總體復(fù)極離散的反映。

3 Tp-Te間期與室性心律失常的關(guān)系

不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Tp-Te間期對于多種心臟疾病引發(fā)室性心動過速有一定預(yù)測價值。Tp-Te間期延長可誘發(fā)器質(zhì)性心臟病患者室性心動過速發(fā)生并促進其發(fā)展，且比QT離散度預(yù)測室性心律失常事件發(fā)生的準確性更高。因此，研究Tp-Te間期與心律失常的關(guān)系對于心臟疾病的診斷、預(yù)后估計及預(yù)防有重要意義。

4 抗心律失常藥物對Tp-Te間期的影響

抗心律失常藥是心血管疾病中較常用的一類藥物，可通過作用于不同離子通道產(chǎn)生抗心律失常作用。根據(jù)藥物產(chǎn)生的電生理作用不同，抗心律失常藥物按Vaughn Williams分類法可分為4大類：Ⅰ類抗心律失常藥阻滯細胞鈉通道，抑制心房、心室及浦肯野纖維快反應(yīng)組織的傳導(dǎo)速度。此類藥進一步分為3類：Ⅰa類鈉通道阻滯作用速度中等，復(fù)極時限延長；Ⅰb類鈉通道阻滯速度較快；Ⅰc類鈉通道阻滯速度比較緩慢。Ⅱ類抗心律失常藥為β-受體阻滯劑。Ⅲ類抗心律失常藥延長心臟復(fù)極過程, 在動作電位2、3位相阻滯鉀通道，從而延長心肌組織的不應(yīng)期。Ⅳ類藥物阻滯鈣通道，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的慢反應(yīng)組織。在抗心律失常藥物使用過程中，某些藥物可對心臟電活動產(chǎn)生一定影響，從而產(chǎn)生致心律失常作用。研究人員[10]利用兔楔形模型通過盲法試驗研究得到幾種不同抗心律失常藥物對心電圖Tp-Te間期的影響，并且發(fā)現(xiàn)[1,9,11]在能預(yù)測藥物離子機制的心電圖參數(shù)中，Tp-Te間期（TDP發(fā)生的一項指標）是目前最敏感的一項指標。因此，Tp-Te間期對今后檢測抗心律失常藥物的使用安全性及指導(dǎo)臨床用藥方面有很大意義。

4.1 IKr（快激活延遲整流鉀電流）阻滯劑和IKs（慢激活延遲整流鉀電流）阻滯劑與Tp-Te間期的關(guān)系先前的研究顯示，T波是TDP發(fā)生時心外膜下心肌細胞、M細胞及心內(nèi)膜下心肌細胞相互作用的結(jié)果。由于M細胞能產(chǎn)生較小的IKr和相對較大INal，存在于犬和人類心室的M細胞顯示的動作電位時程最長。因此，T波頂峰代表心外膜下心肌復(fù)極，T波的終點則代表M細胞的復(fù)極。可用Tp-Te間期與Tp-Te/QT率的乘積作為TDP的定量描述[11]。

研究人員[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)，紅霉素和某些化合物比如西酞普蘭、特非那定和氟哌啶醇在低濃度下對IKr有抑制效果，能引起Tp-Te間期延長且比QT間期延長顯著，并引起Tp-Te/QT率增加；相比之下，選擇性IKs阻滯劑293B，可延長QT間期，但對Tp-Te間期沒有顯著影響，從而引起Tp-Te/QT率降低。

IKs阻滯劑與IKr阻滯劑都可引起QT間期延長，即隨著用藥濃度增大，QT間期逐漸延長。IKs阻滯劑引起QT間期延長是隨濃度增大逐漸增加，且引起QT間期改變不明顯。而Ikr阻滯劑引起的QT間期延長趨勢則是到達一定濃度后急劇上升至峰值，且引起Tp-Te間期延長較QT間期延長更明顯。

4.2 不同INa阻滯劑與心室復(fù)極及Tp-Te間期的關(guān)系INa阻滯劑屬于I類抗心律失常藥，可阻滯快鈉通道，降低0相上升速率（Vmax），減慢心肌傳導(dǎo)，有效終止鈉通道依賴性折返。研究人員[12]分別利用分離的兔普肯野纖維、兔左室楔形模型和兔灌注心臟模型測定激動傳導(dǎo)時間（CT），識別不同INa阻滯劑誘導(dǎo)的心室傳導(dǎo)速度減慢和心律失常作用，從而進一步證實藥物誘導(dǎo)的QT間期延長和致心律失常作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟卡尼（Ic類）與利多卡因（Ib類）對楔形模型產(chǎn)生的影響不同，氟卡尼在很大程度引起QRS間期、Tp-Te間期和rTp-Te間期（Tp-Te/QT*100）延長，從而引發(fā)較高的室速發(fā)生率；而在高于10倍氟卡尼用量的濃度下，利多卡因只會引起QRS間期輕微增高，且引起Tp-Te間期和rTp-Te間期減少，引發(fā)心律失常的發(fā)生率較低。

4.3 對IKr和INa有明確抑制效果的藥物與Tp-Te間期的關(guān)系 M細胞的特性之一是在心動過緩時動作電位時相不成比例增加，表現(xiàn)為Tp-Te間期延長。這種特性是由于INal相對較大，從而引起動作電位時程明顯頻率依賴性改變。INa（晚期鈉內(nèi)流）阻滯劑可使M細胞峰值升高的率依賴性程度變的遲慢，降低TDP發(fā)生率，進而引起Tp-Te間期的縮短較QT間期更明顯。研究發(fā)現(xiàn)[10]，許多藥物在低濃度下可阻斷IKr，而在高濃度下阻斷INa。例如西酞普蘭和特非那定在使QRS增寬前（INa阻滯劑的作用）可使QT間期和Tp-Te間期延長（IKr阻滯劑的作用）。且引起Tp-Te間期延長早于QT間期。然而，一旦見到QRS波群增寬，即藥物使用劑量加大后，QT間期和Tp-Te間期變化規(guī)律則變得相反，QT間期縮短早于Tp-Te間期。

4.4 同時具有已知或未知IKr阻滯作用的ICaL阻滯劑與Tp-Te間期的關(guān)系 Ⅳ類抗心律失常藥物包括硝苯地平、異搏定等，通過阻滯鈣通道從而對竇房結(jié)、房室結(jié)的慢反應(yīng)組織產(chǎn)生抑制作用，進而穩(wěn)定心室律。經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)[10]，ICal阻滯劑硝苯地平可引起QT間期和Tp-Te間期濃度依賴性縮短；而在同樣濃度下，同時對ICal和IKr具有抑制作用的異搏定卻沒有引起QT間期及Tp-Te間期明顯改變。

4.5 能夠引起QT間期縮短的IKATP開放劑和ICaL阻滯劑與Tp-Te間期的關(guān)系 ATP敏感性K+通道（IKATP）開放劑吡那地爾，可使平滑肌細胞鉀通道開放，導(dǎo)致鉀外流和靜息膜電位負向轉(zhuǎn)移，使靜息時的細胞超極化，進而引起細胞內(nèi)Ca2+減少和平滑肌松弛，外周血管擴張，阻力下降，血壓下降。此藥可引起QT間期和Tp-Te間期濃度依賴性縮短，但與心肌收縮負性階梯效應(yīng)無關(guān)。而單純性ICal阻滯劑也同樣能引起的QT間期和Tp-Te間期縮短，且與IKATP開放劑誘發(fā)的QT間期和Tp-Te間期的縮短相似。但在相對較低的濃度下，則會引起心肌收縮力明顯率依賴性降低[10]。

4.6 胺碘酮對心室復(fù)極及Tp-Te間期的影響 胺碘酮是一類常規(guī)抗心律失常藥物，能作用于多種離子通道且具有獨特的藥代動力學(xué)作用。其除了能阻滯K通道從而明顯延長心房肌、心室肌及浦肯野氏纖維的動作電位時程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）外，尚有阻滯Ⅰ類Na通道和Ⅳ類Ca通道的作用及輕度非競爭性α和β受體的阻滯作用。該藥可降低浦肯野氏纖維的自律性，減慢浦肯野氏纖維、房室結(jié)及旁路的傳導(dǎo)速度，提高心室致顫閥值。研究胺碘酮對心室復(fù)極的影響以及不同疾病應(yīng)用胺碘酮治療后引發(fā)的Tp-Te間期變化，對胺碘酮臨床應(yīng)用具有重要意義。

4.6.1 胺碘酮的用藥劑量及用藥途徑對心室復(fù)極的影響 研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮在較低濃度范圍內(nèi)，不會引起QT間期及Tp-Te間期明顯改變；而在較高的濃度下，則會引起QT間期和Tp-Te間期縮短的趨勢，并產(chǎn)生QRS波群輕微增寬和對心臟收縮的負性“階梯效應(yīng)”[10]。

胺碘酮在靜脈注射第1個小時內(nèi)，無Ⅲ類抗心律失常作用，只會引起輕度鈉通道阻滯、鈣通道阻滯及抗腎上腺素能作用。胺碘酮靜脈注射與口服使用的差異可能與原形藥物在體內(nèi)的緩慢蓄積和活性代謝產(chǎn)物的形成有關(guān)，也可能與抗甲狀腺素的作用有關(guān)。胺碘酮急性靜脈使用與長期慢性口服對QT間期的影響不同，由于靜脈注射使用時間較短，因而不會引起QT間期明顯延長，但對ICal和INa可產(chǎn)生阻滯作用；而胺碘酮口服使用可能因為藥物長期蓄積作用從而引起QT間期延長。

4.6.2 胺碘酮對擴張型心肌病合并室性心律失?；颊逿p-Te及其離散度影響 一些學(xué)者就胺碘酮對擴張型心肌病合并室性心律失常患者T波峰末間期及其離散度的影響進行研究。將擴張型心肌病合并室性心律失常46例患者分成胺碘酮治療組和非胺碘酮治療組，且兩組在性別、年齡、病程及心功能等一般資料方面均無明顯差異。于入院及抗心律失常治療12 w后查心電圖等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胺碘酮治療組Tp-Te間期治療后較治療前明顯增加，且比非胺碘酮治療組增加明顯。說明胺碘酮可延長心室復(fù)極時間。然而胺碘酮治療組Tp-Te間期離散度（Tp-Ted）治療后較前顯著縮短，說明胺碘酮能夠減少擴張型心肌病患者心室復(fù)極離散度，可能是通過減少Tp-Ted而發(fā)揮作用[13]。

4.6.3 胺碘酮對陳舊心肌梗死心室復(fù)極離散度的影響研究人員通過建立兔左室心肌梗死心肌塊室性心律失常模型，研究胺碘酮對陳舊心肌梗死兔心縫隙連接重構(gòu)及心室復(fù)極離散度的影響。將110只兔隨機分為假手術(shù)組20只，心肌梗死組45只，心肌梗死胺碘酮干預(yù)組45只，后兩組采取開胸結(jié)扎冠脈左室支制作心肌梗死模型。12周后記錄存活兔心電圖QT間期、Tp-Te間期等心電圖參數(shù)。結(jié)果顯示，心肌梗死組較假手術(shù)組引起Tp-Te間期、Tp-Te/QT明顯增大，而心肌梗死胺碘酮干預(yù)組較心肌梗死組QT間期延長的同時不會引起Tp-Te間期增加和Tp-Te/QT縮小，室性心律失常誘發(fā)率降低?？梢缘弥?，胺碘酮可以縮小Tp-Te/QT，減少室性心律失常的發(fā)生[14]。

結(jié)語：通過應(yīng)用特定離子通道阻滯劑進行心電活動藥理學(xué)干預(yù)，進而研究不同抗心律失常藥物對心臟電活動的影響，目前已成為心臟電生理研究的一個有力工具。心電圖Tp-Te間期是目前反應(yīng)心室復(fù)極最常用的心電圖參數(shù)，研究不同抗心律失常藥物對Tp-Te間期的影響，對于今后判斷心臟疾病預(yù)后及指導(dǎo)臨床安全用藥具有重要意義。

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R540.41

A

2095-4220（2014）04-0212-03

2014-08-22）

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題項目(20110299,20120278)

050031 石家莊,河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

劉剛,E-mail:cardio2004@163.com

（本文編輯：劉建國）