應(yīng)加強慢性腎臟病-礦物質(zhì)及骨異常的防治

陳江華（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病中心，江蘇杭州310003）

·泌尿生殖疾病專欄特邀專家述評·

應(yīng)加強慢性腎臟病-礦物質(zhì)及骨異常的防治

陳江華
（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病中心，江蘇杭州310003）

前言

近年的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，無論是發(fā)達國家還是國內(nèi)，人群中慢性腎臟?。–KD）的患病率均已達10%以上；尤其是隨著醫(yī)療水平的提高和國內(nèi)醫(yī)保體系的完善，終末期CKD患者得到越來越好的治療，長期存活的接受透析和腎移植的患者越來越多，患者總?cè)藬?shù)迅速增加。

根據(jù)中國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)（CNRDS）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，到2012年年末，我國已有248016名血液透析患者和37942名腹膜透析患者，其中2012年新導(dǎo)入的血液透析患者為71008名，加上腹膜透析新導(dǎo)入的患者，總數(shù)約達到85000名，再考慮到部分未登記的病例數(shù)，總?cè)藬?shù)已經(jīng)比較接近于萬分之一的終末期CKD年發(fā)病率了。也就是說目前國內(nèi)終末期慢性腎臟病的患者，大多數(shù)得到了腎臟替代治療。

由此，國內(nèi)的透析規(guī)模迅速擴大。據(jù)統(tǒng)計到2012年底全國血液透析機臺數(shù)從2011年的30053臺迅速增加到41271臺；腹膜透析患者也較2011年底增加了39.3%。但是，與醫(yī)療規(guī)模相比，總體上相對滯后的醫(yī)療服務(wù)水平，尤其是不少開展透析治療時間不長的醫(yī)院，尚未積累足夠經(jīng)驗，透析治療的規(guī)范化和標準化存在不足，使得維持透析患者的各種長期透析并發(fā)癥情況較為突出，嚴重影響著CKD患者的生存率和生活質(zhì)量。

其中現(xiàn)階段較為突出的就是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）。

1 CKD-MBD防治現(xiàn)狀

CKD-MBD包括三個方面，①礦物質(zhì)代謝異常，包括血清鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素等；②骨代謝異常，包括高轉(zhuǎn)運骨病、低轉(zhuǎn)運骨病、無動力骨病、骨質(zhì)疏松等；③血管和軟組織鈣化。臨床上經(jīng)常遇到透析年份不長，但骨痛明顯，多次骨折，或骨骼已嚴重變形的病例，許多患者未能得到正規(guī)、有效和及時的治療。

和發(fā)達國家相比，我國CKD診治水平相對落后，并且不同地區(qū)差距明顯，尤其對CKD-MBD的認知率、治療率和達標率均較低。許多醫(yī)院的常規(guī)透析治療方面已取得長足的進展，比如乙肝丙肝的感染率明顯下降，血紅蛋白達標率明顯上升，能較好地解決常見的急性并發(fā)癥問題，等等；但在長期維持透析患者的定期檢查評估，透析方案調(diào)整，相關(guān)藥物的維持治療以減少長期并發(fā)癥等方面還需要做進一步的努力。

根據(jù)不完全數(shù)據(jù)的推算估計，國內(nèi)與CKDMBD直接相關(guān)的血鈣、磷、PTH等生化指標，按《血液凈化標準操作規(guī)程（SOP）》要求的標準，受檢率還不到50%；而且根據(jù)CNRDS的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以原來的血鈣2.10～2.37mmol/L，血磷1.13～1.78mmol/L，PTH 150～300ng/m l，為達標標準，2012年國內(nèi)血液透析患者血液中，鈣、磷、PTH水平的達標率分別為37.0%，32.8%，24.9%，腹膜透析患者的達標率分別為38.6%，46.5%，26.4%。這些指標明顯低于透析預(yù)后與實踐模式的國際研究（DOPPS4，達標率分別為54.5%，56.0%，32.1%）。

2012年DOPPS研究顯示我國血液透析患者高磷血癥（血磷＞1.78mmol/L）的患病率為57.4%，而腹膜透析患者為47.4%，與歐美相比還有較大差距。究其原因，首先我國各透析中心普遍缺乏專業(yè)營養(yǎng)師，無法提供飲食建議；其次，我國磷結(jié)合劑的應(yīng)用不足，而無鈣的磷結(jié)合劑幾乎沒有得到應(yīng)用；此外，我國HD患者多用低通量HD，可能與高磷血癥有關(guān)。

而以上只是所接受的透析治療相對規(guī)范的患者的部分數(shù)據(jù)；而對于另外未規(guī)范接受定期檢查的患者，其接受治療的規(guī)范性，其檢測指標的達標率等情況更加嚴峻。由此，從以上的這些基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，我們可以大致了解，目前CKD-MBD診治現(xiàn)狀不容樂觀；從臨床實踐看來，大多數(shù)地區(qū)和醫(yī)院對MBD的認識不足，診斷和治療滯后；即使是不少國內(nèi)的大透析中心，該項工作也不盡如人意。

根據(jù)2012年國內(nèi)一項涉及9省市28個醫(yī)療中心的2074例終末期腎病透析患者的臨床研究顯示，在MBD治療方面，HD患者和PD患者應(yīng)用磷結(jié)合劑比例為70.8%與64.0%，應(yīng)用維生素D比例為69.2%與59.8%；在伴高磷血癥的患者中，27.4%的HD患者和25.0%的PD患者未應(yīng)用磷結(jié)合劑，而無鈣的磷結(jié)合劑幾乎沒有得到應(yīng)用。

對CKD-MBD的規(guī)范診治有助于改善維持性透析患者的預(yù)后。目前國際上已經(jīng)制訂過兩個指南，一個是2003年由美國腎臟病基金會（NKF）發(fā)布的慢性腎臟病骨代謝與疾病臨床實踐指南（K-DOQI）；另一個是改善全球腎臟病預(yù)后組織（K-DIGO）在2005年建議將腎性骨病擴展為慢性腎臟病相關(guān)礦物質(zhì)及骨代謝異常，并于2009年正式發(fā)布CKD-MBD診斷、評估、預(yù)防和治療臨床實踐指南。在此基礎(chǔ)上，許多國家結(jié)合自己的國情和最新的研究進展，制訂了自己的CKD-MBD指南，例如，日本透析醫(yī)學(xué)會（JSDT）在2008年發(fā)布了慢性透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥臨床實踐指南。這些指南對全球CKD-MBD的診斷和規(guī)范治療起了重要的作用。

針對目前國內(nèi)較為落后的現(xiàn)狀，為了規(guī)范CKD-MBD診療，推動臨床和基礎(chǔ)研究，最近中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會在K-DOQI和K-DIGO指南的基礎(chǔ)上，根據(jù)近年國內(nèi)外臨床研究進展，并結(jié)合我國的實際情況，正在制定《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》(以下簡稱《診治指導(dǎo)》)，以推動和提高我國CKD-MBD的診治水平。

《診治指導(dǎo)》以簡明的方式，系統(tǒng)地表述了診斷、治療等內(nèi)容，大量引用和借鑒了近年來的臨床和基礎(chǔ)文獻，對于臨床醫(yī)生參考學(xué)習(xí)和指導(dǎo)工作具有非常重要的意義。

2 CKD-MBD的評估

CKD-MBD的診斷依據(jù)主要包括實驗室生化指標的異常、骨骼的異常、對血管鈣化以及骨質(zhì)疏松的評估等，其中骨質(zhì)疏松的概念主要適用于CKD1～3期的患者。

綜合各種指南建議，現(xiàn)在認為應(yīng)當對CKD患者監(jiān)測血清鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶（ALP）活性和25羥維生素D水平，尤其對于CKD 5期患者，應(yīng)加強監(jiān)測頻率，推薦每隔1～3個月檢查血清鈣、磷水平；每隔3～6個月檢查PTH；每隔6～12個月檢查ALP。對于已經(jīng)出現(xiàn)血清生化檢查異?；蛳鄳?yīng)接受治療的CKD患者，推薦合理地增加檢測頻率。

關(guān)于生化指標控制的目標范圍，目前的指南比較強調(diào)對血磷水平的嚴格控制。由于血磷受到飲食、晝夜節(jié)律的影響，透析患者還受到透析的影響，其波動性高，對人體的影響更大。現(xiàn)在一般認為，CKD患者血磷水平應(yīng)維持在實驗室正常范圍，即0.87～1.45mmol/L；CKD 5期及5D期建議盡量維持在正常范圍?？紤]到臨床實際操作的困難情況，《診治指導(dǎo)》建議透析期患者適當放寬血磷控制范圍，即1.13～1.78mmol/L。

血鈣的目標值一般認為應(yīng)在維持實驗室正常范圍，即2.1～2.5mmol/L，而且由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)大多基于校正鈣，仍建議以校正鈣為衡量標準。同時建議分別對血清鈣、磷測定結(jié)果進行獨立分析，以共同指導(dǎo)臨床實踐，不建議使用鈣-磷乘積。

PTH大部分醫(yī)院仍采用二代技術(shù)檢測全段甲狀旁腺素（iPTH）。在CKD非透析患者中最佳的iPTH水平目前尚不清楚，需要對這些患者iPTH水平進行早期監(jiān)測和動態(tài)評估；而透析期的CKD患者可接受范圍為iPTH正常值高限的2～9倍。

各項生化指標測量值會隨著檢測方法、檢測批次、樣本來源(血漿或血清)及操作規(guī)范的不同而變化，飲食、晝夜節(jié)律和季節(jié)性變異等因素也影響檢測結(jié)果，因此要根據(jù)指標變化趨勢而非單個數(shù)值決定治療方案的開始或調(diào)整。

當前，有關(guān)血清鈣、磷和PTH的目標值，證據(jù)大多來源于臨床觀察性研究，其結(jié)果往往受到多種因素的干擾，而且基本上是使用某個橫斷面數(shù)據(jù)來預(yù)測未來的死亡風(fēng)險，但是血清鈣、磷和PTH水平是不斷變化的。因此CKD-MBD的礦物質(zhì)代謝紊亂管理目標值，變得頗有爭議，尤其是PTH的目標值，不同國家和地區(qū)的專業(yè)組織的推薦值相差甚遠。

骨活檢仍然是診斷CKD-MBD的金標準，臨床檢測率非常低；但如有不明原因的骨折、持續(xù)性骨痛，不明原因的高鈣血癥、低磷血癥等情況時，仍建議進行檢測。骨密度（BMD）檢測不能預(yù)測CKD 3～5期患者發(fā)生骨折的風(fēng)險，也不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型，但適用于CKD1～2期和部分3期患者的骨質(zhì)疏松的評估。

對于CKD 3～5D期的患者，建議使用側(cè)位腹部X光片檢測是否存在血管鈣化，并使用超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化，二者可以合理地替代電子束CT（EBCT）及多層螺旋CT（MSCT）對冠狀動脈鈣化的評估。

3 CKD-MBD的防治

CKD-MBD的管理目標是減少臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減低死亡風(fēng)險，其中礦物質(zhì)代謝異常是日常管理的重點。合理的礦物質(zhì)代謝異常管理可糾正骨代謝異常，從而減少相應(yīng)的并發(fā)癥；并能預(yù)防或延遲動脈鈣化和軟組織鈣化的發(fā)生。

以目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)看來，礦物質(zhì)代謝異常管理最重要的是控制血磷。

飲食控制是控制高磷血癥的首要手段，選擇磷/蛋白質(zhì)比值低的食物幫助達到蛋白質(zhì)攝入和磷攝入之間的平衡。其次充分的透析是血磷控制的重要條件，如常規(guī)透析不能充分清除攝入的磷，則增加透析頻率，延長透析時間可改善高磷血癥的控制率。

當飲食控制和充分透析仍不能達到目標時，應(yīng)口服磷結(jié)合劑，包括含鈣的制劑，如碳酸鈣和醋酸鈣等。含鈣的磷結(jié)合劑會增加機體鈣負荷，如果不能等量排出體外，會加重血管中層鈣化和軟組織鈣化。因此KDIGO建議每日元素鈣攝入量不超過2000mg，其中含鈣制劑中的鈣含量不超過1500mg。同時為減低鈣負荷，建議使用鈣離子濃度為1.25～1.50mmol/L的透析液或1.25mmol/L的腹膜透析液。

另有一些不含鈣的磷結(jié)合劑不增加鈣負荷，如鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆，后者避免了前者導(dǎo)致的酸中毒；再如碳酸鑭，是現(xiàn)有的磷結(jié)合劑中結(jié)合磷能力最強的。

有的患者從飲食上看磷的攝入并不多，但存在高磷血癥。這種情況可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）導(dǎo)致的磷從骨骼釋放入血造成的。PTH水平過高不但可以引起高轉(zhuǎn)運骨病，而且與死亡預(yù)后有關(guān)。

糾正高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏是控制SHPT的基本措施，在此基礎(chǔ)上，如果PTH水平不能達標，用1,25(OH)維生素D口服或靜脈沖擊治療，對控制PTH合成和分泌的效果優(yōu)于小劑量每日給藥，常常用于較難控制的SHPT。但是，當甲狀旁腺嚴重增生形成腺瘤時，沖擊治療效果差，并且可引起嚴重的高鈣血癥、高磷血癥和轉(zhuǎn)移性鈣化等不良后果。

除活性維生素D外，維生素D衍生物可以較特異地作用于甲狀旁腺，而對胃腸道的作用較弱，因此引起高鈣血癥的副作用較少；Ca敏感受體激動劑可直接作用于甲狀旁腺細胞表面受體，通過受體后機制抑制PTH合成和分泌，長期使用還可抑制甲狀旁腺細胞增生。

藥物治療無效時，或藥物治療出現(xiàn)嚴重高鈣高磷血癥，可考慮甲狀旁腺次全切除或甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植。手術(shù)指征目前還沒有很強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，總體原則為：藥物不能控制的難治性SHPT，并且有影像學(xué)甲狀旁腺明顯增大的證據(jù)，都可以接受手術(shù)治療。我國接受手術(shù)治療的SHPT患者多數(shù)病情嚴重，甚至發(fā)生退縮人等嚴重骨骼畸形。

對CKD病人的重要組成部分——腎移植受者的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的認知和診治就更為欠缺了。原先認為透析患者的MBD只要通過成功的腎移植，就可以得到較為徹底的解決。但是隨著對CKDMBD認識的逐步深入，我們發(fā)現(xiàn)腎移植對代謝紊亂只有部分糾正的功能，同時還要受免疫抑制劑等因素的影響；另一方面，腎移植等待時間延長，積累和加重了礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，從而在臨床上出現(xiàn)了越來越多的腎移植受者相關(guān)骨病。

腎移植受者相關(guān)骨病的發(fā)生率非常高，尤其以術(shù)后12個月內(nèi)骨質(zhì)丟失比較嚴重；它包括系統(tǒng)性的和局部的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂。腎移植受者相關(guān)骨病的處理應(yīng)該關(guān)注三個不同的階段：移植前的合理治療；移植后1年內(nèi)骨病的預(yù)防；以及1年后骨密度下降的治療。對于腎移植術(shù)后1年以上，發(fā)生嚴重高鈣血癥，持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進的病例，應(yīng)考慮進行甲狀旁腺切除術(shù)。

目前尚無完善的腎移植術(shù)后CKD-MBD相關(guān)的骨折預(yù)防、住院或病死率的研究，這需要我們進一步積累經(jīng)驗，探索研究。

4 影響CKD-MBD防治的其他因素

要控制CKD-MBD的發(fā)生率，減少并發(fā)癥，除加強醫(yī)護人員的培訓(xùn)，改進臨床的管理之外，患者的因素也很重要。由于CKD-MBD屬于慢性并發(fā)癥，患者短時間內(nèi)感受不到明顯的病痛，往往對檢查和治療的順應(yīng)性較差。因此，加強宣教，提高患者對CKDMBD危害的知曉率，對改善患者治療的順應(yīng)性非常重要。

最后，CKD-MBD評估、預(yù)防和治療，所需要花費的費用較多，而目前國內(nèi)大部分地區(qū)的醫(yī)療保障水平只解決了基本的血液透析問題，對于進一步慢性并發(fā)癥防治的一些額外費用，還無法保證。尤其是一些不含鈣的磷結(jié)合劑費用支付還未納入醫(yī)保范圍，甚至有些藥物國內(nèi)還無法購買。這就需要擴大公眾的知曉度，呼吁全社會的力量，進一步提高醫(yī)療保障水平，從經(jīng)濟層面上來解決CKD-MBD的防治問題。

（2013-10-09收稿）

R692

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.001

陳江華（1958-），男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

E-mail:zykidney@mail.hz.cn