糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的診治進展

張文濤李社莉

（陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000）

?綜述及其他?

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的診治進展

張文濤李社莉

（陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000）

在世界范圍內(nèi)，隨著人們靜坐的生活方式、人口老齡化及肥胖，使得2型糖尿病的發(fā)病率迅速增加。糖尿病可引起多種急慢性并發(fā)癥，糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(CAN)是一種因長期高血糖使得心臟交感神經(jīng)傳出支發(fā)生病變引起心律異常、血管舒縮功能異常的嚴(yán)重的、常見的糖尿病慢性并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為體位性低血壓、靜息時心動過速和無癥狀性心肌缺血。無糖尿病的心血管事件多發(fā)生在晨起時，糖尿病心血管事件在清晨并未增加，而是在一天的時間內(nèi)相對均勻分布，CAN與糖尿病病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切，控制不良者居多，患病率隨年齡的增長而上升，以50-60歲居多，我國以2型糖尿病患者占絕大多數(shù)，大都起病緩慢，有的早期無明顯癥狀，臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，缺乏特異性，易被糖尿病其他相關(guān)并發(fā)癥、并存癥所掩蓋。一旦發(fā)生多不可逆,嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本文主要介紹CAN的診斷及治療方面的研究進展。

1 CAN的診斷

1.1 心血管反射試驗(CRT)

目前臨床上已得到廣泛應(yīng)用與肯定的測試自主功能的金標(biāo)準(zhǔn)是Ewing提出5種試驗，內(nèi)容包括∶①深呼吸心率反應(yīng)，評估深呼吸時心率的變化，是最常在臨床上被應(yīng)用的；②體位改變時心率的變化，通常用30/15表示；③Valsalva試驗，反應(yīng)腹部壓力變化時心率的變化；④體位改變時血壓的變化；⑤握力試驗，持續(xù)的肌肉收縮舒張壓的變化；前兩個用來反應(yīng)迷走神經(jīng)的活動功能，故心率變異愈小，提示心臟副交感神經(jīng)病變愈嚴(yán)重。后兩個試驗反應(yīng)交感神經(jīng)的活動功能[1]，Valsalva試驗自主神經(jīng)反應(yīng)機制復(fù)雜，用于反應(yīng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)平衡狀態(tài)的[2]。所有的測試都被認為是有效的自主功能障礙的標(biāo)志，所以在排斥干擾因素后，這5項試驗中存在2項或2項以上陽性，可診斷CAN。

1.2 心率變異性分析(HRV)

心率變異性與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的早期有關(guān)，心率變化是由交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及多種因素介導(dǎo)的，人體不同狀態(tài)下心率變化各異，是連續(xù)記錄正常QRS波群周期之間的變異系數(shù)，目前已被認為是預(yù)測早期CAD的敏感指標(biāo)。國外已開發(fā)采用便攜式心電記錄儀或以心搏傳感器代替心電的心率變異性檢測工具，包括時域分析和頻域分析，時域分析∶指標(biāo)包括∶SDNN、RMSSD、PNN50、SDANN；在評估交感神經(jīng)活動中是一個有用的工具，通過測量心搏間距并計算不同的數(shù)值從而分析評價。頻域分析是使用連續(xù)小波變化方法生成和分離并基于光譜分析的[3]，按不同的頻率特征分為高頻功率(HF)、低頻功率(LF)、極低頻功率(VLF)三種。高頻與呼吸性竇性心律不齊有關(guān)，代表迷走神經(jīng)的活動，低頻歸因于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)綜合效應(yīng)的影響[4]，極低頻與RASS系統(tǒng)及體溫調(diào)節(jié)有關(guān)。LF/HF反應(yīng)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡情況。

1.3 壓力反射敏感性(BRS)分析

BRS基于血壓升高可引起心臟迷走神經(jīng)活動增強，交感神經(jīng)活動減弱，是反應(yīng)心率對動脈內(nèi)血壓變化反射性改變敏感度的指標(biāo)。雖然使用藥物改變血壓至今都被認為是經(jīng)典方法，但隨著計算機技術(shù)發(fā)展，現(xiàn)利用血壓自發(fā)變化的方法檢測BRS，可用于在其他檢測方法都沒有發(fā)現(xiàn)到的亞臨床CAN，幾項研究顯示BRS對于有心力衰竭和心肌梗死病史的患者死亡是獨立危險因素[5-6]。

1.4 肌肉神經(jīng)交感神經(jīng)活動(MSNA)

MSNA是基于記錄骨骼肌在休息或使用微電流作用于皮膚或遠端骨骼肌產(chǎn)生生理反應(yīng)的交感神經(jīng)傳出信號[7]，是最直接測量周圍交感神經(jīng)活動和有用的研究工具，然而其對身體的傷害及花費大故不推薦為首選方法。在糖尿病早期可以有交感神經(jīng)損害引起的汗腺分泌。

1.5 竇性心率震蕩(HRT)

HRT是正常人一次室早常有竇性心率先加速，后減速的雙相式變化的現(xiàn)象，當(dāng)自主神經(jīng)功能完好時，會體現(xiàn)出心率震蕩現(xiàn)象，受損時這種變化會減弱或消失。主要指標(biāo)包括∶(1)震蕩初始，即室性早搏后竇性心率加速，主要反映交感神經(jīng)功能；(2)震蕩斜率即室性早搏后竇性心率減速，主要反映迷走神經(jīng)功能。

1.6 QT間期分析

QT間期表示心室去極化開始到復(fù)極化結(jié)束之間的時間，其中一部分是由交感神經(jīng)起調(diào)控作用的，因此QT間期的異常代表交感神經(jīng)功能對心臟去極化和復(fù)極化影響的結(jié)果。Q-T間期延長與自主神經(jīng)損害程度相關(guān)，是篩查糖尿病心源性猝死風(fēng)險的重要指標(biāo)。QT間期差值可用來評估自主神經(jīng)損害的存在和病變程度，差值愈大，發(fā)生心率不齊的風(fēng)險就愈大。

1.7 核素顯像技術(shù)

隨著核素顯像技術(shù)的發(fā)展，利用交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放的去甲腎上腺素與心臟的腎上腺素能受體結(jié)合的原理，使用被標(biāo)記的去甲腎上腺素假性遞質(zhì)與心臟腎上腺素能受體結(jié)合，用單光子發(fā)射斷層成像及正電子發(fā)射型斷層成像技術(shù)，從而獲得心臟腎上腺能神經(jīng)分布圖像，確定交感神經(jīng)損傷部位。兩種核素顯像技術(shù)均可顯示出糖尿病患者有交感神經(jīng)對心臟的失神經(jīng)支配；單光子發(fā)射斷層成像顯像示CAN患者心肌標(biāo)記物滯留減少，以左心室下壁、側(cè)壁和心尖為主，并與CAN嚴(yán)重程度相關(guān)。正電子發(fā)射型斷層顯像診斷CAN較心血管反射試驗靈敏，約40%患者CAN心血管反射試驗陰性但PET顯像異常。

2 CAN的治療

糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白水平力爭達標(biāo)是防止和延緩糖尿病患者CAN發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。此外，有研究顯示在此基礎(chǔ)上應(yīng)用某些藥物有助于改善CAN。

2.1 醛糖還原酶抑制劑(ARI)

糖尿病神經(jīng)病變的病因迄今為止仍不確定。多個因素牽連其中包括神經(jīng)內(nèi)缺血、缺氧，積累了糖化蛋白質(zhì),多元醇代謝的紊亂,缺乏神經(jīng)生長因子、干擾軸突運輸以及自身免疫損傷[8-9]。多元醇代謝的障礙被認為是主要的問題。高血糖激活細胞內(nèi)多元醇通路造成積累山梨糖醇。增加細胞山梨糖醇的水平導(dǎo)致肌醇缺乏，減少蛋白激酶C和Na/K-ATP酶的活性和改變NAD/NADH的比率。這導(dǎo)致細胞水和電解質(zhì)失衡和氧化損傷。醛糖還原酶抑制劑(阿里斯)多元醇通路的作用未成為限速酶阻塞,減少山梨糖醇的積累和改善神經(jīng)功能，Goto Y[10]等人所做的一項安慰劑對照雙盲試驗中證實了ARI可阻止多元醇代謝途徑，可以用來減緩和扭轉(zhuǎn)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)展，尤其是對輕度或無癥狀的DCAN。Giugliano D[11]等人所做的試驗也得出了上述結(jié)論。

2.2 抗氧化治療

葡萄糖代謝可以產(chǎn)生自由基，高血糖狀態(tài)下，大量的自由基可引起血管內(nèi)皮損傷，引起神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘病變。抗氧化劑可清除大量自由基，減少對神經(jīng)的損害，對CADN有益。α-硫辛酸作為強抗氧化劑，一項研究顯示在3周的硫辛酸治療是安全帶，而且可很大程度上改善糖尿病CAN癥狀[12]，提高心率變異性，對早期CAN有逆轉(zhuǎn)或延緩作用。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

ACEI通過減少血管緊張素Ⅱ的生成及阻止緩激肽的降解，舒張血管；另外還通過血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)興奮性，一定程度上調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)平衡狀態(tài)，從而改善HRV一些小的研究證實了這一點[13]。

2.4 鈣拮抗劑

可增加神經(jīng)內(nèi)毛細血管密度，促進微血管生長，阻滯鈣離子內(nèi)流，可促進神經(jīng)血流量的增加，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善神經(jīng)缺血、缺氧。

2.5 β-阻滯劑

盡管β-阻滯劑有可能掩蓋糖尿病患者的低血糖癥狀，干擾胰島素釋放，但也有報道使用β-受體阻滯劑可降低心肌梗死后的糖尿病患者死亡率，可能與CAN作用有關(guān)，合理應(yīng)用β-阻滯劑仍然能夠使CAN患者獲益。

2.6 B族維生素

慢性高血糖下，機體代謝紊亂及微血管病變使神經(jīng)缺血缺氧，致神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。臨床上常用維生素B12的衍生物甲鈷胺，可滲入神經(jīng)細胞及胞體內(nèi)，刺激神經(jīng)雪旺細胞的蛋白合成，促進損傷神經(jīng)細胞修復(fù)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而改善糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變。

2.7 神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子對多種神經(jīng)病變均有效。應(yīng)用神經(jīng)生長因子治療糖尿病患者CAN也取得了一定效果。

3 小結(jié)

CAN發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達成統(tǒng)一，不同的研究報道差異性很大，給臨床工作帶來極大的不確定性。故早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、有效控制血糖及改善自主神經(jīng)功能有助于CAN轉(zhuǎn)歸。

［1］Pfeifer M A,Cook D,Brodsky J,et al.Quantitative evaluation of cardiac parasympathetic activity in normal and diabetic man[J]. Diabetes,1982,31(4):339-345.

［2］Sandroni P,Benarroch E E,Low P A.Pharmacological dissection of components of the Valsalva maneuver in adrenergic failure[J]. Journal of Applied Physiology,1991,71(4):1563-1567.

［3］Vinik,Aaron I.,and Dan Ziegler."Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy."?Circulation?115.3(2007):387-397.

［4］Montano N,Ruscone T G,Porta A,et al.Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt[J].Circulation,1994,90(4): 1826-1831.

［5］La Rovere M T,Bigger Jr J T,Marcus F I,et al.Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction.ATRAMI(Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction)Investigators[J].Lancet,1998,351 (9101):478-484.

［6］Gasch J,Reimann M,Reichmann H,et al.Determination of baroreflex sensitivity during the modified Oxford maneuver by trigonometric regressive spectral analysis[J].PloS one,2011,6(3): e18061.

［7］Hamner J W,Taylor J A.Automated quantification of sympathetic beat-by-beat activity,independent of signal quality[J].Journal of Applied Physiology,2001,91(3):1199-1206.

［8］Vinik A I,Maser R E,Mitchell B D,et al.Diabetic autonomic neuropathy[J].Diabetes care,2003,26(5):1553-1579.

［9］Maser R E, LenhardM J. Cardiovascular autonomic neuropathy dueto diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, andtreatment[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2005, 90(10):5896-5903.

［10］ Goto Y, Hotta N, Shigeta Y, et al. Effects of an aldose reductaseinhibitor, epalrestat, on diabetic neuropathy. Clinical benefit andindication for the drug assessed from theResultsof aplacebo-controlled double-blind study [J]. Biomedicine &pharmacotherapy,1995,49(6):269-277.

［11］ Giugliano D, Marfella R, Quatraro A, et al. Tolrestat for milddiabetic neuropathy: a 52-week, randomized, placebo-controlledtrial[J]. Annals of internal medicine,1993,118(1):7-11.?

［12］Ziegler D,Nowak H,Kempler P,et al.Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α lipoic acid:a meta analysis[J].Diabetic Medicine,2004,21(2):114-121.

［13］ Edwards J L, Vincent A M, Cheng H T, et al. Diabetic neuropathy:mechanisms to management[J]. Pharmacology & therapeutics,2008, 120(1):1-34.