瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭大鼠的心臟保護作用及其對非對稱二甲基精氨酸代謝通路的影響*

熊愛琴，馬萍,劉俊梅，徐燁華，王洋，徐清斌

瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭大鼠的心臟保護作用及其對非對稱二甲基精氨酸代謝通路的影響*

熊愛琴，馬萍,劉俊梅，徐燁華，王洋，徐清斌

目的：探討瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭大鼠的心臟保護作用及其對非對稱二甲基精氨酸（ADMA）代謝通路的影響。

瑞舒伐他?。划惐I上腺素；慢性心力衰竭；非對稱二甲基精氨酸；蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1；二甲基精氨酸二甲胺水解酶2

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:743.)

慢性心力衰竭是由于各種原因引起的初始心肌損傷導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，各種神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)又促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)[1]。他汀類藥物是膽固醇合成通路中限速酶-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑, 能減少膽固醇合成, 臨床主要用于降脂治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有改善心肌肥厚和纖維化,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用[2]。從分子生物角度研究認(rèn)為心力衰竭本質(zhì)是心肌組織細(xì)胞中蛋白表達(dá)與調(diào)控異常而引起的疾病[3]。非對稱二甲基精氨酸（ADMA）是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，是心血管疾病的的一種危險因子[4]。臨床及動物實驗研究表明，心力衰竭患者體內(nèi)ADMA水平顯著增多，異丙腎上腺素所致大鼠急性心肌缺血時ADMA含量增多[5]。本實驗旨在通過建立異丙腎上腺素致大鼠慢性心力衰竭動物模型，研究瑞舒伐他汀對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠慢性心力衰竭心臟的保護作用及其對ADMA代謝通路的影響。

1 材料與方法

動物：清潔級雄性SD大鼠，體重210～250 g，2012-12由寧夏醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，動物合格證號SCXK（寧）2012-0001。

藥品和試劑：瑞舒伐他汀片劑購自英國的阿斯利康公司，批號：122653；異丙腎上腺素（購自上海梯西愛有限公司，純度＞99.0%，批號：MVSTFNF）；心肌肌鈣蛋白I、腦鈉肽、ADMA酶聯(lián)免疫反應(yīng)檢測試劑（購自武漢華美試劑有限公司）；烏拉坦、氯化鈉、多聚甲醛（美國Sigma公司）；凱基全蛋白提取試劑盒、凱基BCA蛋白含量檢測試劑盒（南京凱基生物科技發(fā)展有限公司）；兔抗山羊PRMT1和山羊抗兔DDAH2抗體（美國Abcam公司）；小鼠抗β-action抗體（北京中杉金橋生物技術(shù)公司）。山羊抗兔及兔抗山羊和山羊抗小鼠二抗（北京中杉金橋生物技術(shù)公司）?；瘜W(xué)熒光發(fā)光劑購自（美國賽默菲舍爾公司）；實驗用水為超純水。

儀器：BL－420E四道生物機能實驗系統(tǒng)（成都盟泰科技有限公司）；TY96-ⅡN型超生細(xì)胞粉碎機（寧波新芝生物科技股份有限公司）； H1850R型臺式高速冷凍離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司）； Mutiskan Go 酶標(biāo)儀（美國Thermo Fisher公司）；PowerPac Basic電泳儀（美國BIO-RAD公司）；培清JS-860B凝膠成像分析儀（上海培清科技有限公司）。

慢性心力衰竭動物模型的制備及分組：36只大鼠，隨機分為3組，每組12只。異丙腎上腺素模型組皮下注射異丙腎上腺素5 mg/（kg.d）7天及生理鹽水灌胃7天，建立慢性心力衰竭大鼠模型。瑞舒伐他汀治療組皮下注射異丙腎上腺素5 mg/（kg.d）7天，并同時給予瑞舒伐他汀5 mg/（kg.d）灌胃給藥14天。正常對照組給予等體積生理鹽水灌胃7天。灌胃給藥體積為每100 g體重0.5 ml。

血清心肌肌鈣蛋白 I、腦鈉肽和ADMA水平的測定：全血于6000×g離心15 min，取血清，嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒廠家說明書所述方法操作[7，8]，檢測心肌肌鈣蛋白 I、腦鈉肽和ADMA的含量。

心功能血流動力學(xué)參數(shù)的測定：各組動物末次給藥后禁食不禁水24 h，稱體重，20%烏拉坦（6 ml/kg）腹腔麻醉。于頸部偏右側(cè)行縱向切口，分離出右頸總動脈，結(jié)扎遠(yuǎn)心端，用大鼠動脈夾封閉近心端，于兩端內(nèi)剪開血管并插入含有肝素生理鹽水（500 U/ml）的心導(dǎo)管（PE50）至右頸總動脈，放開動脈夾，通過壓力換能器連接BL-420E四道生物機能實驗系統(tǒng)記錄儀，記錄動脈血壓變化：動脈收縮壓、動脈舒張壓、平均動脈壓，穩(wěn)定后記錄15 min，然后沿頸動脈向心方向?qū)?dǎo)管輕輕插入3～4.5 cm，當(dāng)動脈壓力波形突然有大幅度的變化、舒張壓明顯下降時，說明導(dǎo)管已進(jìn)入左心室，穩(wěn)定后記錄左心室收縮壓、左心室最大上升（+LVdp/dtmax）/下降速率（-LVdp/dtmin） 、心率等。

免疫印跡方法檢測相關(guān)蛋白表達(dá)：在約50 mg經(jīng)液氮研磨的心肌組織中加入0.3 ml冷裂解緩沖液，冰浴下超聲破碎細(xì)胞。4℃，1萬r/min離心10 min，取上清蛋白定量，剩余上清液加入上樣緩沖液100℃水浴10 min，-20℃保存。取蛋白樣本60μg上樣，10%SDS-PAGE凝膠電泳（80 V/120 V電壓），200 mA恒定電流轉(zhuǎn)膜至硝酸纖維素膜，5%脫脂奶粉封閉1h后，分別用抗PRMT1抗體（1∶300）、抗DDHA2抗體（1∶300）及抗β-actin抗體（內(nèi)參，1:1000）4℃孵育過夜。分別加入山羊抗兔、兔抗山羊二抗（偶聯(lián)有HRP，1:3000）和山羊抗小鼠二抗（偶聯(lián)有HRP，1:5000）常溫孵育2 h，加入超級化學(xué)發(fā)光底物反應(yīng)液，曝光膠片。膠片掃描結(jié)果采用Quantity-one軟件分析，將目的條帶的光密度值與其相對應(yīng)的內(nèi)參β-actin的光密度值相比以校正誤差，所得比值代表該目的蛋白的相對含量。

病理組織學(xué)觀察：切取心尖組織，置于10%中性甲醛固定24h，石蠟包埋，切片4μm，行常規(guī)蘇木素伊紅染色，×200鏡檢觀察。參照文獻(xiàn)[9]，將心肌病理損傷分為4級：0級（-）：心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰，心肌纖維排列整齊，橫紋清楚，無炎細(xì)胞浸潤，無細(xì)胞水腫、壞死或纖維化，間質(zhì)毛細(xì)血管無擴張或輕度擴張；I級（+）：心肌細(xì)胞排列稀疏，少量炎細(xì)胞浸潤、心肌細(xì)胞水腫，間質(zhì)血管擴張。心肌組織可見局灶性纖維化，限于心內(nèi)膜下；Ⅱ級（++）：較多炎細(xì)胞浸潤，心肌細(xì)胞水腫，心肌細(xì)胞纖維化呈片狀分布，累及心壁全層，間質(zhì)可見明顯血管擴張；Ⅲ級（+++）：有明顯的間質(zhì)血管擴張、水腫及炎細(xì)胞浸潤，心肌廣泛性大面積纖維化，灶間相互連接累及心壁全層。

統(tǒng)計學(xué)處理：實驗結(jié)果以SPSS 11.5統(tǒng)計分析軟件包進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以表示，多組間均數(shù)的比較采用One-way ANOVA分析，P＜0.05為存在統(tǒng)計學(xué)差異的界限。

2 結(jié)果

2.1三組腦鈉肽、肌鈣蛋白I、ADMA及血流動力學(xué)參數(shù)變化

與正常對照組比較，異丙腎上腺素模型組腦鈉肽、肌鈣蛋白I含量、血清ADMA和-LVdP/ dtmin明顯升高 （P均＜0.01）；左心室收縮壓、心率、動脈收縮壓、平均動脈壓和+LVdP/dtmax均顯著降低 （P均＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與異丙腎上腺素模型組比較，瑞舒伐他汀治療組血清腦鈉肽、肌鈣蛋白I含量、ADMA水平和-LVdP/dtmin明顯降低（P均＜0.01）；左心室收縮壓、心率、動脈收縮壓、平均動脈壓和+LVdP/dtmax均顯著升高 （P均＜0.01） ，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表1

表1 三組腦鈉肽、肌鈣蛋白I、非對稱二甲基精氨酸、血流動力學(xué)指標(biāo)及PRMT1、DDAH2表達(dá)的比較（n=12，

表1 三組腦鈉肽、肌鈣蛋白I、非對稱二甲基精氨酸、血流動力學(xué)指標(biāo)及PRMT1、DDAH2表達(dá)的比較（n=12，

注：與對照組比較*P＜0.01; 與異丙腎上腺素模型組比較△P＜0.01。 PRMT1：精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1 DDAH2：二甲基精氨酸二甲胺水解酶2。1 mmHg=0.133 kPa

2.2免疫印跡檢測結(jié)果

與正常對照組相比，異丙腎上腺素模型組PRMT1的表達(dá)增多（P＜0.01），DDAH2的表達(dá)降低（P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與異丙腎上腺素模型組比較，瑞舒伐他汀治療組PRMT1的表達(dá)明顯下降 （P＜0.01）， DDAH2表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表1、圖1A、1B

2.3三組心肌組織病理切片蘇木素伊紅染色結(jié)果

正常對照組大鼠心肌組織無異常改變，心肌纖維排列整齊，橫紋清晰，細(xì)胞核居中，間質(zhì)未見血管擴張及炎性細(xì)胞的浸潤；異丙腎上腺素模型組大鼠心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，間質(zhì)可見不同程度的細(xì)胞凋亡、纖維化及炎性細(xì)胞浸潤，以纖維化最為突出；瑞舒伐他汀治療組心肌纖維化程度顯著減輕，伴少量炎性細(xì)胞浸潤。圖2

圖1 三組免疫印跡檢測結(jié)果

圖2 三組心肌組織病理切片蘇木素伊紅染色結(jié)果(×200 )

3 討論

異丙腎上腺素可造成心肌彌漫性壞死，心肌纖維化，這種心衰模型因為沒有持續(xù)存在的損傷因素（如瓣膜疾病、冠狀動脈結(jié)扎、病毒等），所以能夠更好地反映心衰的自然病理過程[10]。本實驗采用異丙腎上腺素皮下注射的方法建立大鼠慢性心力衰模型。腦鈉肽是心臟分泌的激素之一，與左心室功能關(guān)系密切，血清腦鈉肽水平越高，左心室功能障礙越嚴(yán)重，它是診斷心力衰竭的敏感指標(biāo)[11]。肌鈣蛋白I是心肌內(nèi)的一種調(diào)節(jié)蛋白，只存在于心肌組織中，有研究表明，慢性心力衰竭患者血清肌鈣蛋白I水平明顯升高[12]，說明慢性心力衰竭時存在心肌損傷。此外，左心室收縮壓、左心室等容期壓力最大變化速率反映了心室的收縮功能和舒張功能，它們是評價心肌舒縮性能的指標(biāo)[13]。慢性心力衰竭可使左心室收縮壓、+LVdP/dtmax明顯降低，同時心肌肥厚及纖維化使心肌局部舒縮性能發(fā)生障礙，心肌僵硬度增加，心臟順應(yīng)性下降，心輸出量隨之減少。研究顯示5 mg/（kg.d）異丙腎上腺素持續(xù)給藥7天可出現(xiàn)心肌組織纖維化，心功能障礙，且其與梗死后心功能障礙及心肌肥厚相一致[14]。本實驗結(jié)果顯示異丙腎上腺素模型組大鼠血清腦鈉肽及肌鈣蛋白I含量明顯升高 （P＜0.01）；心率、動脈收縮壓、左心室收縮壓和 LV +dP/dtmax均顯著降低（P＜0.01），而-LV dP/dtmin升高 （P＜0.01）；大鼠心肌組織可見心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡、纖維化及炎性細(xì)胞浸潤，尤以組織纖維化最為嚴(yán)重。與文獻(xiàn)報道一致[6-8]。因此，本實驗以異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠慢性心力衰竭模型造模是成功的。

研究表明，腦鈉肽、肌鈣蛋白I是慢性心力衰竭的生物標(biāo)識物，是心肌損傷高度敏感和特異的指標(biāo)，心衰患者肌鈣蛋白I的釋放與左心收縮功能障礙有關(guān)[15]。本實驗結(jié)果顯示瑞舒伐他汀可降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的慢性心力衰竭大鼠血清腦鈉肽、肌鈣蛋白I水平，表明瑞舒伐他汀對心肌損傷具有保護作用。瑞舒伐他汀可顯著改善大鼠左心室收縮、舒張功能，提示瑞舒伐他汀可改善異丙腎上腺素致慢性心力衰竭大鼠心功能。此外，從心肌病理組織切片顯示瑞舒伐他汀可明顯改善大鼠心肌纖維化程度，減輕心肌損傷。上述結(jié)果表明，瑞舒伐他汀對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的慢性心力衰竭大鼠的心臟具有保護作用。

ADMA 是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶競爭性抑制劑，在慢性心力衰竭的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。臨床研究表明，在慢性心力衰竭患者血清中檢測到ADMA 水平增高[16]，動物實驗表明，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的急性心肌缺血大鼠血清ADMA水平明顯增高[17]。本實驗研究結(jié)果表明，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的慢性心力衰竭大鼠血清ADMA含量明顯增高，瑞舒伐他汀可明顯降低血清中升高的ADMA水平。提示瑞舒伐他汀對大鼠慢性心力衰竭保護作用與降低血清ADMA水平有關(guān)。

研究表明，ADMA的產(chǎn)生與分解代謝受PRMT1/DDAH2 系統(tǒng)的調(diào)控。PRMT1以 S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，催化蛋白或多肽中精氨酸殘基進(jìn)行甲基化，甲基化蛋白在蛋白水解酶的作用下生成ADMA。二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）是內(nèi)源性 ADMA 代謝的關(guān)鍵酶。在體內(nèi)，80%以上的 ADMA 經(jīng) DDAH 水解成胍氨酸和二甲胺而被代謝，僅有少量由尿排出。DDAH又存在兩個亞型：即DDAH1 和 DDAH2。DDAH2 則多存在于以內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)為主的組織如心臟、血管等。ADMA的生產(chǎn)和消除與PRMT1和DDAH2密切相關(guān)，PRMT1表達(dá)的降低或DDAH2表達(dá)增多均可以使體內(nèi)ADMA的生成減少[18]。因此，PRMT1/ADMA/DDAH2 代謝通路失調(diào)可引起內(nèi)皮功能不全、心室重構(gòu)等一系列病理改變，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭。本課題組研究結(jié)果表明，異丙腎上腺素組PRMT1表達(dá)明顯增多，且DDAH2表達(dá)顯著降低，與文獻(xiàn)報道一致[19]。瑞舒伐他汀可降低升高的PRMT1的表達(dá)，但對降低的DDAH2表達(dá)無影響。提示瑞舒伐他汀對大鼠慢性心力衰竭的保護作用是通過降低PRMT1的表達(dá)而減少血清ADMA含量來實現(xiàn)的。

綜上所述，瑞舒伐他汀具有保護異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠慢性心力衰竭的作用，該作用機制與其降低血清肌鈣蛋白I、腦鈉肽和ADMA及調(diào)控ADMA代謝通路有關(guān)。

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的最嚴(yán)重階段，盡管他汀類藥物具有治療心衰的理論基礎(chǔ), 動物實驗和臨床實驗也提示他汀類藥物可改善心衰,但也有一定的不利影響。目前還缺乏大規(guī)模人群前瞻性臨床資料進(jìn)一步支持。隨著臨床對其研究的不斷加大和加深, 相信他汀類藥物將會在心血管疾病以及其他治療領(lǐng)域中將會發(fā)揮更為廣泛的作用。

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The Protective Roll of Rosuvastatin on Chronic Heart Failure in Rats With its Effect on Asymmetric Dimethylarginine Metabolic Pathway

XIONG Ai-qin, MA Ping, LIU Jun-mei, XU Ye-hua, WANG Yang, XU Qing-bin.
Graduate School of Ningxia Medical University, Yinchuan (750004), Ningxia, China

XU Qing-bin, Email: Xu-qb@163.com

Objective: To investigate the protection roll of rosuvastatin on chronic heart failure (CHF) in rats with its effect on asymmetric dimethylarginine (ADMA) metabolic pathway.Methods: A total of 36 male SD rats were randomly divided into 3 groups, n=12 in each group. Isoproterenol (ISO) group, the rats received ISO subcutaneous injection (5mg.kg.d) for 7 days to establish CHF model, and then received normal saline gavage administration for 7 days. Rosuvastatin (ROS) treatment group, the rats received ISO with ROS for 7 days, then continuously receiving ROS until 14 days. Normal control group, the rats received saline gavage administration for 7 days. The related serum index and haemodynamic parameters were examined, myocardial pathological changes were observed and the relevant protein expression was measured by Western blot analysis.Results: Compared with Normal control group, ISO group had obviously increased troponin (cTn I), serum ADMA, -LVdP/dtmin, all P＜0.01, and decreased left ventricular systolic pressure (LVSP), heart rate, arterial SP, mean arterial pressure, +LVdP/dtmax, all P＜0.01. Compared with ISO group, ROS treatment group showed signif i cantly decreasedBNP, cTn I, ADMA , -LVdP/dtmin, all P＜0.01, and increased LVSP, heart rate, arterial SP, mean arterial pressure, +LVdP/dtmax, all P＜0.01. Compared with Normal control group, ISO group had increased expression of protein arginine methyltransferases 1 (PRMT1), decreased expression of dimethyl- arginine dimethylaminohydrolase 2 (DDHA2), both P＜0.01. Compared with ISO group, ROS treatment group showed decreased expression of PRMT1, P＜0.01 and similar expression DDHA2, P＞0.05.Conclusion: Rosuvastatin has the protective roll on ISO induced CHF in rats, which might be related to decreased serum levels of cTn I, BNP and ADMA metabolic pathway regulation.

Rosuvastatin; Isoproterenol; Chronic heart failure; Asymmetric dimethylarginine; Protein arginine methyltransferases 1; Dimethylarginine dimethylamine hydrolase 2

2013-12-27）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學(xué)基金資助項目(NO.81060024)

750004 寧夏回族自治區(qū)銀川市, 寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院 臨床學(xué)院（熊愛琴、徐燁華） ，藥學(xué)院（劉俊梅、王洋）；寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科（馬萍、徐清斌）

熊愛琴 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心血管疾病的防治研究 Email：1403201014@qq.com 通訊作者：徐清斌 Email：Xu-qb@163.com

R541.7

A

1000-3614（2014）09-0743-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.021

方法：36只SD大鼠，隨機分為異丙腎上腺素模型組、瑞舒伐他汀治療組、正常對照組，每組12只，建立各組模型。檢測血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)和血流動力學(xué)參數(shù)，并觀察心肌組織病理變化，采用免疫印跡方法檢測相關(guān)蛋白表達(dá)的情況。

結(jié)果：與正常對照組比較，異丙腎上腺素模型組腦鈉肽、肌鈣蛋白I含量、血清ADMA和左心室最大下降速率（-LVdP/dtmin）明顯升高 （P均＜0.01）；左心室收縮壓、心率、動脈收縮壓、平均動脈壓和左心室最大上升速率（+LVdP/ dtmax）均顯著降低 （P均＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與異丙腎上腺素模型組比較，瑞舒伐他汀治療組血清腦鈉肽、肌鈣蛋白I含量、ADMA水平和-LVdP/dtmin明顯降低（P均＜0.01）；左心室收縮壓、心率、動脈收縮壓、平均動脈壓和+LVdP/dtmax均顯著升高 （P均＜0.01） ，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與正常對照組相比，異丙腎上腺素模型組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1 （PRMT1）的表達(dá)增多（P＜0.01），二甲基精氨酸二甲胺水解酶2 （DDAH2）的表達(dá)降低（P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。與異丙腎上腺素模型組比較，瑞舒伐他汀治療組PRMT1的表達(dá)明顯下降 （P＜0.01）， DDAH2表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：瑞舒伐他汀對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠慢性心力衰竭心臟具有保護作用，該作用機制與其降低血清肌鈣蛋白I、腦鈉肽及調(diào)控ADMA代謝通路有關(guān)。