曲美他嗪對不穩(wěn)定性心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心電圖Tp-Te間期的影響

楊樹涵，程勁松，劉艷賓，韓明磊，王成

曲美他嗪對不穩(wěn)定性心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心電圖Tp-Te間期的影響

楊樹涵，程勁松，劉艷賓，韓明磊，王成

目的：探討經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)前應(yīng)用負荷劑量曲美他嗪60 mg對不穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后Tp-Te間期的影響。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；肌鈣蛋白I；曲美他嗪；不穩(wěn)定性心絞痛；Tp-Te間期

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:776.)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）不但可減輕一些血管狹窄較重、心絞痛癥狀較重的冠心病患者癥狀，而且大大改善其預(yù)后，但PCI過程往往伴隨著心肌損傷，術(shù)后肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）或肌鈣蛋白I（cTnI）增高并回落是心肌壞死的一個標志，而心肌損傷標志物水平升高與近遠期死亡危險性增高有關(guān)[1]。部分不穩(wěn)定性心絞痛患者的冠狀動脈病變?yōu)槎嘀?fù)雜病變，合并高血壓病、糖尿病、腦血管疾病、陳舊性心肌梗死、心功能不全，冠狀動脈介入治療風(fēng)險大，心肌損傷重，導(dǎo)致PCI圍手術(shù)期出現(xiàn)心肌梗死、心源性猝死、心律失常等。曲美他嗪（trimetazidine，TMZ）是目前唯一證實有效的通過改善心肌能量代謝的抗心絞痛藥物，在不改變氧和其他底物的情況下增加三磷酸腺苷（ATP）的生成，降低細胞內(nèi)酸中毒，鈣超載，減輕心肌損傷保持心肌細胞完整性[2]。近年來，國內(nèi)外對曲美他嗪減輕PCI相關(guān)心肌損傷的研究已有報道[3]。Tp-Te間期是代表心室心肌復(fù)極離散度的一個很好的指標，和發(fā)生惡性心律失常相關(guān)[4]。本研究觀察曲美他嗪對不穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后心肌損傷的影響，并通過對其PCI術(shù)前后心電圖Tp-Te間期的觀察，了解曲美他嗪對Tp-Te間期的影響和預(yù)防術(shù)中室性心律失常的作用。

1 對象與方法

研究對象 選取新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2012-01至 2012-12入院擬行PCI的不穩(wěn)定性心絞痛患者94例，采用隨機數(shù)字表法分為曲美他嗪組和對照組。入選標準：① 癥狀符合加拿大心臟學(xué)會（CCS）心絞痛分級Ⅱ～Ⅳ級的患者；② 經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)判斷至少有1處狹窄，且至少在75%以上。排除標準：①支架內(nèi)再狹窄的患者；②阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者；③ 術(shù)前曾服用過曲美他嗪；④非缺血性胸痛的患者；⑤I型糖尿??；⑥心肌梗死急性期:術(shù)前cTnI升高（＞0.05 ng/ml）；⑦有血液系統(tǒng)疾病或嚴重肝腎功能異常及凝血功能障礙的患者；⑧既往有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病病史者；⑨使用I類和III類抗心律失常藥物，電解質(zhì)紊亂，心房顫動等影響Tp-Te間期分析者。符合入選標準的不穩(wěn)定性心絞痛患者94例，隨機分為曲美他嗪組及對照組，最終順利完成介入手術(shù)者76例，其中男40例，女36例，平均年齡（69±9.28）歲。在94例患者中，曲美他嗪組有7例、對照組有6例因冠狀動脈血管造影顯示冠狀動脈三支病變轉(zhuǎn)入心外科行冠狀動脈搭橋手術(shù)治療；另分別有2例、3例因冠狀動脈血管狹窄＜75%而未行PCI。最終共有76例完成本研究，曲美他嗪組34例，對照組42例。兩組患者在年齡、性別、合并的高血壓病、糖尿病、心率、心功能分級、合并應(yīng)用的洋地黃類、β受體阻滯劑以及血鉀水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。研究過程中檢驗醫(yī)師、心電圖醫(yī)師和手術(shù)醫(yī)師對患者的分組情況不知情。所有患者均自愿參加并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意。兩組患者一般基線情況見表1。

表1 兩組患者一般基線情況比較

研究方法 用藥方案： 所有患者入組后均給予優(yōu)化冠心病二級預(yù)防藥物治療，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和硝酸酯類藥物。曲美他嗪組在上述治療基礎(chǔ)上于術(shù)前0.5～1.0 h一次性口服60 mg曲美他嗪（商品名萬爽力，20 mg/片，法國施維雅公司生產(chǎn)），術(shù)后繼續(xù)每日3次口服，每次20 mg。

心電圖指標的測定： 所有受試者均由同一名經(jīng)過標準培訓(xùn)的心電圖醫(yī)師進行心電圖數(shù)據(jù)的采集，分析。使用日本光電9130P 同步十二導(dǎo)聯(lián)心電圖儀，記錄PCI術(shù)前及術(shù)后24 h內(nèi)的心電圖，紙速為25 mm/s，定準標準電壓為10.0 mm/mV。QT間期：QRS波群起點至T波終點；QTc間期：校正后的QT間期，用Bazett公式計算，QTc=QT/√RR；QTp間期：QRS波群起點至T波波峰頂點；Tp-Te間期=QT-QTp；每個間期均用分規(guī)直接測量V6導(dǎo)聯(lián)連續(xù)3個周期，取其平均值。

PCI術(shù)及心律失常的判斷： 入選患者PCI術(shù)由2位以上具有冠心病介入資質(zhì)的?？漆t(yī)師進行，手術(shù)指征參照我國中華醫(yī)學(xué)會2009年P(guān)CI指南。術(shù)中心律失常的判斷由心電監(jiān)護儀記錄，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)心電圖醫(yī)師分析。

心肌損傷標志物的測定： PCI術(shù)前、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h采外周靜脈血5 ml送我院檢驗中心，血清肌酸激酶（CK）、CK-MB及cTnI采用免疫比濁法測定。

統(tǒng)計學(xué)方法: 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計數(shù)數(shù)據(jù)描述采用率（%）表示，統(tǒng)計分析采用χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)描述采用表示，兩組間比較采用t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)分析采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后的Tp-Te間期、QT間期、QTc間期及心率的比較

曲美他嗪組PCI術(shù)后心電圖Tp-Te間期、QT間期、QTc間期較術(shù)前明顯縮短；對照組PCI術(shù)后Tp-Te間期、QT間期、QTc間期較術(shù)前也有縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。組間比較可見，術(shù)前曲美他嗪組Tp-Te間期、QT間期、QTc間期較對照組無顯著差異（P＞0.05），術(shù)后曲美他嗪組Tp-Te間期、QT間期、QTc間期較對照組縮短（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組和曲美他嗪組兩組患者術(shù)前、術(shù)后心率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），兩組術(shù)后心率較術(shù)前均降低（P均＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表2

表2 兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后的Tp-Te間期、QT間期、QTc間期及心率的比較

表2 兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后的Tp-Te間期、QT間期、QTc間期及心率的比較

注： 與同組術(shù)前相比*P＜0.05；與對照組術(shù)后相比△P＜0.05

組別 Tp-Te間期 (ms) QT間期 (ms) QTc間期 (ms) 心率 (次/分)對照組 (n=42)術(shù)前 92.58±29.05 358.92±17.60 396.68±21.20 73.29±5.90術(shù)后 88.58±24.16* 369.34±17.90* 385.54±23.40* 65.38±8.20*曲美他嗪組 (n=34)術(shù)前 94.76±31.06 370.79±19.30 406.72±20.20 72.19±6.90術(shù)后 75.19±17.96*△ 365.39±18.20*△ 376.64±25.50*△ 63.75±5.30*

2.2兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中室性心律失常情況

室性心律失常（室性早搏、室性心動過速和心室顫動）發(fā)生率對照組（12.52%）顯著高于曲美他嗪組（5.16%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組發(fā)生2例心室顫動電復(fù)律成功。

2.3兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后心肌損傷標志物變化

對照組和曲美他嗪組患者PCI術(shù)后6 h、術(shù)后24 h的 CK、CK-MB、cTnI水平均較本組內(nèi)術(shù)前增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）。兩組間比較可見，曲美他嗪組術(shù)前與對照組術(shù)前比較CK、CK-MB、cTnI水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；曲美他嗪組術(shù)后6 h、24 h的 CK、CK-MB、cTnI水平均較對照組下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。表3

表3 兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后心肌損傷標志物變化

表3 兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前、術(shù)后心肌損傷標志物變化

注：與同組術(shù)前相比*P＜0.05；與對照組同時間段相比△P＜0.05

肌鈣蛋白I (ng/ml)對照組 (n=42)術(shù)前 62.31±19.40 5.35±1.40 0.05±0.04術(shù)后6 h 89.19±21.40* 9.25±2.10* 0.15±0.08*術(shù)后24 h 102.9±31.40* 10.20±3.40* 0.35±0.14*曲美他嗪組 (n=34)術(shù)前 61.54±20.10 5.12±1.40 0.05±0.04術(shù)后6 h 76.19±21.40*△ 7.31±1.70*△ 0.12±0.12*△術(shù)后24 h 84.28±24.80*△ 8.15±2.40*△ 0.21±0.09*△組別 肌酸激酶(U/L)肌酸激酶MB同工酶(U/L)

3 討論

Tp-Te間期定義為心電圖T波峰末時間間期，是整個T波終末部分，代表心室跨壁復(fù)極離散程度。當有電沖動落在其上時（即R on T現(xiàn)象）可產(chǎn)生功能性心室跨壁折返，導(dǎo)致多形性室性心動過速、心室顫動。已經(jīng)證實：Tp-Te間期延長與Brugada綜合征，長QT間期綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速相關(guān)[4]。在一個大樣本的心源性猝死Tp-Te間期回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，和未發(fā)生心源性猝死的冠心病相比，心源性猝死者Tp-Te間期明顯延長[89.4（87.7～91.2）ms，n=353 vs 76.1（74.8～77.4）ms；n=342，P＜0.01），即使在矯正年齡、性別、QT間期、QRS波寬度、左心室功能后，Tp-Te間期仍是心源性猝死的一個強的預(yù)測因子[5]。急性ST段抬高型心肌梗死Tp-Te間期/QT間期不僅和住院死亡率相關(guān)，而且和出院以后17個月全因死亡率和心源性死亡有關(guān)[6]。有研究結(jié)果顯示：不穩(wěn)定性心絞痛曲美他嗪組（94.76±31.06）ms和對照組（92.58±29.05）ms患者Tp-Te間期均較健康人（72.43～74.90）ms延長[7]，提示這部分人群有很高的猝死風(fēng)險，應(yīng)加強治療，改善預(yù)后。

冠心病心肌缺血能增加心室跨壁復(fù)極離散度，甚至在冠狀動脈球囊擴張術(shù)球囊擴張或造影劑注射時短暫阻斷冠狀動脈也能引起復(fù)極時間延長[8]。改善心肌供血能使不均勻的心室復(fù)極正?；?。在急性心肌梗死中溶栓[9]和急診PCI[10]均能縮短Q-T間期、Tp-Te間期，且Tp-Te間期和心肌再灌注的充分程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：兩組不穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后Tp-Te間期較術(shù)前均有不同程度縮短，提示PCI術(shù)在不穩(wěn)定性心絞痛中通過改善心肌缺血也能縮短Tp-Te間期，這和Marazia等[11]的研究結(jié)果相一致。

曲美他嗪作為目前唯一一種改善心肌能量藥物，目前已成為心絞痛的規(guī)范化治療的一部分。已有較多研究證實[12]應(yīng)用曲美他嗪可以改善缺血性心肌病患者的生活質(zhì)量，并能減少患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸酯類消耗量。急性ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死PCI術(shù)前應(yīng)用負荷量曲美他嗪能降低近期和遠期預(yù)后[13，14]。和這些研究結(jié)果相印證，本研究結(jié)果顯示：在不穩(wěn)定性心絞痛患者同樣可以減輕心肌缺血損傷，曲美他嗪組在PCI術(shù)后6 h、24 h CK-MB、cTnI與對照組相比均明顯降低。這可以解釋為PCI術(shù)前應(yīng)用負荷量曲美他嗪后較少出現(xiàn)心絞痛發(fā)作，長期預(yù)后改善。

冠心病患者即使進行完全血運重建及優(yōu)化抗缺血治療，仍有較高的猝死風(fēng)險，其中很多來自于惡性心律失常的發(fā)生。分析發(fā)現(xiàn)猝死風(fēng)險較高的人群往往伴有心肌復(fù)極時間不均勻，Tp-Te間期延長。目前關(guān)于曲美他嗪對Tp-Te間期影響的研究較少。慢性腎臟功能衰竭常伴有很高的心血管猝死率和惡性室性心律失常發(fā)生率，研究表明QT間期延長者伴有較高的猝死風(fēng)險，應(yīng)用曲美他嗪可以縮短QT間期，降低猝死發(fā)生率[15]。本研究結(jié)果顯示：術(shù)前服用負荷量的曲美他嗪可進一步縮短Tp-Te間期，并伴隨著室性心律失常降低。原因可能與曲美他嗪能減少脂肪酸氧化，保持線粒體的完整性和降低心室顫動的閾值有關(guān)[16，17]。

因此，Tp-Te間期作為一種簡單、方便、無創(chuàng)的冠心病惡性心律失常預(yù)后風(fēng)險的評價指標，應(yīng)加強其在不穩(wěn)定性心絞痛患者中術(shù)前篩查，有助于危險分層。曲美他嗪作為一種改善心肌能量代謝的藥物，在優(yōu)化抗缺血藥物治療基礎(chǔ)上術(shù)前負荷量應(yīng)用不僅減少心肌再灌注損傷，還能縮短Tp-Te間期，減少惡性心律失常的發(fā)生，改善不穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)后。

[1] Gollop ND, Dhullipala A, Nagrath N, et al. Is periprocedural CK-MB a better indicator of prognosis after emergency and elective percutaneous coronary intervention compared with post-procedural cardiac troponins. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2013, 17: 867-871.

[2] Lee L，Horowitz J，F(xiàn)renneaux M．Metabolic manipulation in ischaemic heart disease，a novel approach to treatment．Eur Heart J，2004，25：634-641．

[3] 裴瑋娜，謝瑞芹, 崔煒, 等, 曲美他嗪與尼可地爾對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療相關(guān)心肌損傷干預(yù)作用的比較. 中國循環(huán)雜志, 2014，29：256-260．

[4] Morin DP, Saad MN, Shams OF, et al. Relationships between the T-peak to T-end interval, ventricular tachyarrhythmia, and death in left ventricular systolic dysfunction. Europace，2012, 14: 1172-1179.

[5] Ragesh P, Kyndaron R, Audrey UE, et al. Prolonged Tpeak to Tend Interval on the Resting Electrocardiogram Is Associated with Increased Risk of Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011, 4: 441-447.

[6] Zhao X, Xie Z，Chu Y, et al. Association between Tp-e/QT ratio and prognosis in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Clin Cardiol, 2012, 35: 559-564.

[7] 張曉敏，王紅宇，郭娜, 等. 正常人Tp-Te間期和Tp-Te/QT比率的研究. 醫(yī)學(xué)研究雜志，2009, 38：31-33.

[8] Sanei H, Pourmoghaddas M, Sholevar M. The effect of contrast dye injection and balloon inflation on QTC and QTC dispersion in 12 leads surface EKG during PTCA. ARYA Atheroscler, 2011, 7: 7-10.

[9] Nikiforos S, Hatzisavvas J, Pavlides G, et al. QT-interval dispersion in acute myocardial infarction is only shortened by thrombolysis in myocardial infarction grade 2/3 reperfusion. Clin Cardiol, 2003, 26: 291-295.

[10] Pan KL, Hsu JT, Chang ST, et al. Prognostic value of QT dispersion change following primary percutaneous coronary intervention in acute ST elevation myocardial infarction. Int Heart J, 2011, 52: 207-211.

[11] Marazia S，Zimarino M, Torge G, et al. QT dispersion and myonecrosis after stent percutaneous coronary intervention. Ital Heart J Suppl, 2004, 5: 861-867.

[12] Marazzi G，Gebara O，Vitale C，et a1．Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy. Adv Ther，2009，26：455-461.

[13] Kim JS, Kim CH, Chun KJ, et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol, 2013, 102: 915-922.

[14] Selami D, Sule K, Fuat G, et al. The Impact of Trimetazidine Treatment on Left Ventricular Functions and Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in Patients with Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Korean Circ J, 2013, 43: 462-467.

[15] Balenovic D, Prkacin I, Cavic G, et al. The effects of trimetazidine on QT-interval prolongation in patients with chronic kidney disease stage III-IV (predialysis CRD). Acta Med Croatica, 2012, 66: 153-156.

[16] Dehina F, Vaillant F, Tabib A, et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2013, 386: 205-215.

[17] Vaillant F, Tsibiribi P, Bricca G, et al. Trimetazidine protective effect against ischemia-induced susceptibility to ventricular fibrillation in pigs. Cardiovasc Drugs Ther, 2008, 22: 29-36.

Effect of Trimetazidine on T-peak to T-end Interval in Patients With Unstable Angina Pectoris After Percutaneous Coronary Intervention

YANG Shu-han, CHENG Jin-song, LIU Yan-bin, HAN ming-lei, WANG Cheng.
Department of Cardiology, Xinxiang Central Hospital, Xinxiang (453000), Henna, China

YANG Shu-han, Email: zhoukoyang@126.com

Objective: To explore the effect of trimetazidine (TMZ) on T-peak (Tp) to T-end (Te) interval of resting ECG in patients with unstable angina pectoris (UAP) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: We investigated 94 UAP patients with PCI and 76 of them fi nished the study as 2 groups. Control group, n=42, the patients received conventional treatment, and TMZ group, n=34, in addition to conventional treatment, the patients received TMZ 60 mg at 0.5 to 1 hour before PCI. The changes of Tp to Te interval before and after PCI were calculated, serum levels of creatine kinase (CK), creatine kinase-MB (CK-MB) and cardiac troponin I (cTnI) at before and at 6, 24 hours after PCI were compared between 2 groups. Ventricular arrhythmia was recorded during PCI.Results: Both groups had shortened Tp to Te intervals after PCI, and TMZ group had more shortened Tp to Te interval, both P＜0.05, while the Tp to Te intervals were similar between 2 group before PCI, P＞0.05. The occurrence rate of ventricular arrhythmia in Control group was higher than that in TMZ group (12.52% vs 5.16%) during PCI, P＜0.05. Compared with Control group, TMZ group had lower levels of CK, CK-MB and cTnI at 6, 24 hours after PCI, all P＜0.05.Conclusion: TMZ could decrease Tp to Te interval of resting ECG, prevent ventricular arrhythmia and reduce the relevant myocardial injury in UAP patients after PCI.

Percutaneous coronary intervention; Cardiac troponin I; Trimetazidine; Unstable angina pectoris; T-peak to T-end interval;

2014-03-02)

（編輯：漆利萍）

453000 河南省，新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 心內(nèi)科（楊樹涵、劉艷賓、韓明磊、王成）；寧波市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科（程勁松）

楊樹涵 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病的基礎(chǔ)和臨床研究 Email: zhoukoyang@126.com 通訊作者：楊樹涵

R541.4

A

1000-3614（2014）10-0776-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.005

方法：94例擬行PCI手術(shù)的不穩(wěn)定性心絞痛患者分為曲美他嗪組和對照組。最終完成本研究的為曲美他嗪組34例和對照組42例，共76例。兩組患者均接受常規(guī)藥物治療。曲美他嗪組在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上于PCI術(shù)前0.5～1.0 h一次性口服60 mg曲美他嗪。比較兩組患者PCI術(shù)前后Tp-Te間期變化及術(shù)前、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI）水平以及術(shù)中室性心律失常情況。

結(jié)果：曲美他嗪組和對照組兩組術(shù)后Tp-Te間期均較術(shù)前縮短，但曲美他嗪組術(shù)后Tp-Te間期較對照組進一步縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組術(shù)前Tp-Te間期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)中對照組室性心律失常發(fā)生率（12.52%）高于曲美他嗪組（5.16%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。曲美他嗪組CK、CK-MB、cTnI水平在術(shù)后6 h、24 h均較對照組低（P均＜0.05） 。

結(jié)論：曲美他嗪可縮短不穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后Tp-Te間期、預(yù)防室性心律失常，對PCI相關(guān)心肌損傷有保護作用。