與克羅恩病臨床表型相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性及其研究進(jìn)展

李銳清

廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院（廣州新海醫(yī)院）消化內(nèi)科，廣東廣州510300

與克羅恩病臨床表型相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性及其研究進(jìn)展

李銳清

廣東藥學(xué)院附屬第二醫(yī)院（廣州新海醫(yī)院）消化內(nèi)科，廣東廣州510300

炎癥性腸?。↖BD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，近年來(lái)其發(fā)病呈上升趨勢(shì)。炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究證實(shí)遺傳因素在其中起著重要作用，基因的單核苷酸多態(tài)性與IBD疾病易感性及臨床表型相關(guān)，本文將對(duì)與克羅恩病臨床表型相關(guān)的主要的單核苷酸多態(tài)性作一綜述。

克羅恩?。换騿魏塑账岫鄳B(tài)性；臨床表型

克羅恩?。–rohn’s disease,CD）是累及全消化道的慢性非特異性炎癥性疾病。CD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，同卵雙生的雙胞胎具有高共同患病率、疾病的家族聚集現(xiàn)象和發(fā)病的種族差異性揭示遺傳因素在其發(fā)病中起著十分重要作用；過(guò)去大量研究表明基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）不僅影響克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的疾病易感性，同時(shí)也與疾病的臨床表型緊密相關(guān)?？肆_恩病的臨床表型包括疾病行為（非狹窄非穿通型、狹窄型、穿通型），疾病部位（回末型、回結(jié)腸型、結(jié)腸型、上消化道受累型），本文將對(duì)與克羅恩病臨床表型相關(guān)的主要的SNP作一綜述。

1 與克羅恩病疾病行為相關(guān)的基因多態(tài)性

1.1 與狹窄表型CD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

1.1.1 核苷酸結(jié)合寡聚域2(nucleotide binding oligomerization domain 2,NOD2)NOD2是在16號(hào)染色體的IBD1基因座位點(diǎn)，它能促進(jìn)抗菌肽(antimicrobial peptide)的分泌從而保護(hù)宿主免受外界侵犯。文獻(xiàn)報(bào)道，目前在白種人中主要發(fā)現(xiàn)三個(gè)NOD2單核苷酸多態(tài)性與IBD易感性相關(guān)[1]；然而在我國(guó)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與CD患者的狹窄表型相關(guān)[2]，提示種族間遺傳差異明顯。

1.1.2 白介素23受體白介素23受體(interleukin-23 receptor, IL-23R)基因位于1p31區(qū),編碼炎癥因子IL-23的受體亞單位，它對(duì)于T-輔助細(xì)胞的分化十分重要,在CD發(fā)病機(jī)制中起著主導(dǎo)作用；來(lái)自新西蘭的研究證實(shí)rs7517847、rs11209026和rs1343151參與到CD狹窄發(fā)生中，攜帶rs7517847 G等位基因、rs1343151 A和rs11209026 A等位基因的患者發(fā)生狹窄的風(fēng)險(xiǎn)下降[3]，研究未發(fā)現(xiàn)這些SNPs與中國(guó)人群CD相關(guān)[12]。

1.2 與穿通型CD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

1.2.1 免疫相關(guān)GTP酶家族M蛋白（Immunity-related GTPase family M，IRGM）IRGM位于5號(hào)染色體q33.1上，其主要功能為編碼一種參與到自噬中的p47免疫相關(guān)GTP酶家族成員；Latiano等在一項(xiàng)納入823例CD患者和578例對(duì)照的研究中發(fā)現(xiàn)，IRGM SNP rs4958847與意大利人群CD瘺管型疾病行為有關(guān)，并且影響肛周瘺管的發(fā)生[4]。

1.2.2 DLG5(Drosophila discs large homologue 5)DLG5位于染色體10q23上，它對(duì)維持腸上皮屏障有重要作用；SNP rs2165047位于DLG5基因3’非翻譯區(qū)，Ridder等[5]研究了93名兒童時(shí)期發(fā)病的CD患者與正常對(duì)照中DLG5 SNP rs2165047間是否相關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該SNP與兒童起病患者的肛周病變有關(guān)，研究也發(fā)現(xiàn)rs2165047與成年發(fā)病的CD患者易感性相關(guān)。

1.3 與非狹窄非穿通型CD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

白介素10（interleukin 10，IL-10）是體內(nèi)重要的抑炎因子,它與抗炎介質(zhì)有協(xié)同作用,其對(duì)炎性反應(yīng)的調(diào)控起非常重要的作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNP rs1800871和內(nèi)含子區(qū)域的SNP rs2222202與CD炎癥型疾病行為相關(guān)[6]，它們?cè)谥袊?guó)CD人群中相關(guān)性尚不清楚。

2 與克羅恩病疾病部位相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

2.1 與上消化道受累CD相關(guān)的基因多態(tài)性

2.1.1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage Migration Inhibitor Factor,MIF)MIF能抑制巨噬細(xì)胞游走移動(dòng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)部位局部浸潤(rùn)、聚集、增生、活化的作用,它能促進(jìn)這些細(xì)胞的黏附、吞噬功能，還能增加多種細(xì)胞因子的生成。MIF-173G/C基因多態(tài)性與CD上消化道受累相關(guān)，GC基因型是上消化道受累的保護(hù)因素[7]。

2.2 與回腸受累CD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

2.2.1 C反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）C反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）編碼基因位于染色體1q23上，血清CRP水平常常被監(jiān)測(cè)以評(píng)估炎癥性腸病活動(dòng)水平。Thalmaier等[8]研究了該位點(diǎn)多態(tài)性與CD關(guān)系，他們?cè)俅巫C明C等位基因影響CRP蛋白表達(dá)水平，并且擁有該等位基因的患者其病變更易累及回腸末端；該位點(diǎn)尚未在中國(guó)CD人群中研究過(guò)。

2.2.2 自噬相關(guān)16樣蛋白1(autophagy-related 16-like 1,ATG16L1) ATG16L1位于2q37.1,它在處理胞內(nèi)細(xì)菌感染時(shí)發(fā)揮重要作用。一篇研究采用全基因組掃描方法，尋找出與CD相關(guān)的ATG16L1 SNP位點(diǎn)rs2241880,研究著進(jìn)一步通過(guò)大樣本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了歐洲人該位點(diǎn)的多態(tài)性與CD回結(jié)腸受累的易感性相關(guān)[9]。

2.3 結(jié)腸型CD相關(guān)單核苷酸多態(tài)性

在一項(xiàng)招募了2374例白種炎癥性腸病患者（其中CD患者1144例）的研究中，研究者嘗試再次驗(yàn)證之前報(bào)道過(guò)的34個(gè)CD相關(guān)的基因多態(tài)性及6個(gè)UC相關(guān)基因多態(tài)性與炎癥性腸病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)C11ORF30 SNP rs7927894，ZNF365 SNP rs10761659，PSMG1 SNPrs2836878，PTPN22 rs2476601、rs2542151，IL23R rs11465804、rs10889677，MST1 rs3197999、rs9858542，HLA-DRA rs2395185, IRGM rs11747270，CCNY rs17582416，NOD2 SNP rs22066845與結(jié)腸型CD相關(guān)[10]。

3 與CD其他臨床表型相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道[4，11]的與CD疾病發(fā)病時(shí)間、手術(shù)、腸外表現(xiàn)、藥物治療等相關(guān)的基因多態(tài)性很少，現(xiàn)將文獻(xiàn)已報(bào)道的SNP歸納如表1。

表1 SNP歸納表

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，大量研究[1,3，4]表明CD易感基因多態(tài)性與其臨床表型密切相關(guān)，但其作用機(jī)制尚未清楚，仍需進(jìn)一步研究闡明。并且，作為一種復(fù)雜的多基因共同參與疾病，CD基因易感性具有顯著的種族差異；目前與CD臨床表型相關(guān)的基因多態(tài)性研究主要來(lái)自于歐美白種人群，而在我國(guó)或亞洲CD人群中研究較少，尚未找到明顯相關(guān)的基因和SNP位點(diǎn)，因此，十分必要在我國(guó)CD人群進(jìn)行臨床表型相關(guān)的基因多態(tài)性研究，并進(jìn)一步研究易感基因影響臨床表型的機(jī)制，為將來(lái)運(yùn)用于CD患者診治打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

[1]Rigoli L,Romano C,Caruso RA，et al.Clinical significance of NOD2/CARD15 and Toll-like receptor 4 gene single nucleotide polymorphisms in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2008，14(28):4454-4461.

[2]Inoue N,Tamura K,Kinouchi Y，et al.Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease[J].Gastroenterology，2002（123）: 86-91.

[3]Ferguson LR,Han DY,Fraser AG，et al.IL23R and IL12B SNPs and Haplotypes Strongly Associate with Crohn’s Disease Risk in a New Zealand Population[J].Gastroenterol Res Pract，2010.

[4]Latiano A,Palmieri O,Cucchiara S，et al.Polymorphism of the IRGM gene might predispose to fistulizing behavior in Crohn's disease[J].Am J Gastroenterol，2009，104(1):110-116.

[5]De Ridder L，Weersma RK,Dijkstra G，et al.Genetic Susceptibility Has a More Important Role in Pediatric-Onset Crohn’s Disease Than in Adult-Onset Crohn’s Disease[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13(9): 1083-1892.

[6]Marrakchi R,Moussa A,Ouerhani S，et al.Interleukin 10 promoter region polymorphisms in inflammatory bowel disease in Tunisian population[J]. Inflamm Res，2009，58(3):155-160.

[7]Dambacher J,Staudinger T,Seiderer J，et al.Macrophage Migration Inhibitory Factor(MIF)-173G/C Promoter Polymorphism In uences Upper Gastrointestina Tract Involvement and Disease Activity in Patients With Crohn’s Disease[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13(1):71-82.

[8]Thalmaier D,Dambacher J,Seiderer J，et al.The+1059G/C polymorphism in the C-reactive protein(CRP)gene is associated with involvement of the terminal ileum and decreased serum CRP levels in patients with Crohn’s disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24(7):1105-1115.

[9]Hampe J,Franke A,Rosenstiel P，et al.A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1[J].Nat Genet，2007（39）:207-211.

[10]Waterman M,Xu W,Stempak JM，et al.Distinct and Overlapping Genetic Loci in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis:Correlations with Pathogenesis[J].Inflamm Bowel Dis，2011，17(9):1936-1942.

[11]Bohanec Grabar P,Logar D,Lestan B，et al.Genetic determinants of met hotrexate toxicity in rheumatoid arthritis patients:a study of polymorphisms affecting methotrexate transport and folate metabolism[J].Eur J Clin Pharmacol，2008，64(11):1057-1068.

[12]沈方程，張紅杰，王亞民，等.白細(xì)胞介素-23受體基因多態(tài)性與中國(guó)江蘇地區(qū)漢族炎癥性腸病的關(guān)系[J].中華消化雜志，2011,31（9）：59-61.

R4

A

1672-5654（2014）11（b）-0195-02

2013-08-17）

李銳清（1982），男，漢族，廣東人，本科，主治醫(yī)師，從事消化臨床工作。