匹多莫德對系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染的預(yù)防作用研究

王小冬 丁振華 熊俊慧 陳 堅 劉 堅 浙江省麗水市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 麗水 323000

感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者常見的合并癥，也是SLE患者死亡的主要原因之一[1]。王宏智等[2]通過研究表明在CTD中外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)≤0.5×109/L時感染率明顯增加。匹多莫德（pidotimod）是具有生物活性的口服免疫促進(jìn)劑，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)，臨床上常用于治療和預(yù)防兒童反復(fù)呼吸道感染等反復(fù)發(fā)作疾病，或用于因疾病導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身免疫功能低下患者的輔助治療[3]。筆者觀察匹多莫德對SLE感染的預(yù)防作用，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

收集2011年4月—2013年8月我科門診或住院SLE患者49例，隨機(jī)分為干預(yù)組26例，男3例，女 23例，年齡 14～65歲，平均（32.9±11.5）歲，病程 4個月～15年，平均（71.0±49.1）個月；對照組 23例，男2例，女 21例，年齡 15～65歲，平均（36.6±13.9）歲，病程 3個月～17年，平均（72.4±60.3）個月。兩組診斷均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的關(guān)于SLE疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，同時外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值≤0.5×109/L。排除有下列情形者：①已出現(xiàn)感染；②一般情況差，有內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病，近期重大創(chuàng)傷、手術(shù)史，近期血液制品、免疫調(diào)節(jié)藥物等使用史。③妊娠及哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組均采用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹片治療。潑尼松1mg/（kg·d）,晨起1次服用（高熱者可分次服用），病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，每1～2周減量10%，減至0.5mg/（kg·d）后，按病情以每1～2周減5%；治療初始即加用羥氯喹片6.5mg/（kg·d），一般0.2～0.4g/d，分1～3次服用。干預(yù)組加用匹多莫德口服液（商品名：普利莫，規(guī)格：400mg/瓶）800mg，口服，1 天 1 次，連續(xù)服用2個月，均觀察90天。療程中如出現(xiàn)低蛋白血癥者予人血白蛋白針，確診感染行抗感染治療，出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)則行對癥處理，必要時退出觀察等。

觀察指標(biāo)：①比較兩組治療后感染發(fā)生率。感染判定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)相應(yīng)癥狀和體征；胸部X線和（或）CT等影像學(xué)檢查示肺部實質(zhì)性浸潤性病變，臨床除外心源性肺水腫、狼瘡性肺炎等；病原學(xué)檢查，如咽拭子涂片及培養(yǎng)，痰涂片及培養(yǎng)，腦脊液涂片及培養(yǎng)，中段尿培養(yǎng)（菌落計數(shù)＞1×105CFU/mL）陽性。符合上述一條癥狀/體征+影像學(xué)或病原學(xué)檢查判斷為感染。②兩組治療前后均空腹采集肘靜脈血檢測血常規(guī)、T淋巴細(xì)胞亞群、肝腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，以及行尿常規(guī)等檢查。③兩組治療前后均進(jìn)行SLEDAI-2000評分：對患者過去10天內(nèi)的疾病活動情況進(jìn)行評估，包括9個系統(tǒng)的24項臨床指標(biāo)，根據(jù)SLEDAI-2000計分法[4]并參照Gladman等[5]制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)：對整體9個系統(tǒng)進(jìn)行0～105的評分：0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。④記錄不良反應(yīng)，如皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等情況。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s） 表示，采用t檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組感染率比較 干預(yù)組26例中發(fā)生感染7例，感染率26.92%，其中呼吸道感染4例，腸道感染1例，尿路感染2例；對照組23例中發(fā)生感染9例，感染率39.13%，其中呼吸道感染6例，腸道感染1例，尿路感染1例，皮膚感染1例。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組均無死亡病例。

3.2 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分比較 干預(yù)組和對照組治療前SLEDAI-2000比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.73），兩組治療后SLEDAI-2000與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。干預(yù)組治療后SLEDAI-2000與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組 SLE治療前后疾病活動度評分比較（x±s） 分

3.3 兩組外周血淋巴細(xì)胞水平、T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療前外周血淋巴細(xì)胞水平、T淋巴細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。干預(yù)組治療前后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和 CD4+/CD8+差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），CD8+T細(xì)胞差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.52）。對照組治療前后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），CD8+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.84和0.19）。干預(yù)組與對照組治療后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為 0.48和 0.35）。見表 2。

3.4 不良反應(yīng) 干預(yù)組出現(xiàn)皮疹1例，惡心1例，經(jīng)對癥處理后緩解，均未影響繼續(xù)用藥。肝腎功能均正常。

4 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性自身免疫病，既有T細(xì)胞亞群的異常，又有B細(xì)胞的活化，患者血清中出現(xiàn)多種自身抗體，繼而發(fā)生免疫復(fù)合物在臟器沉積，導(dǎo)致疾病發(fā)作，免疫反應(yīng)異常是SLE臨床出現(xiàn)一系列病理過程的根本。臨床常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，降低B細(xì)胞水平，升高補(bǔ)體，使病情得到緩解。但免疫抑制劑的應(yīng)用使感染發(fā)生幾率明顯增加，甚者可進(jìn)展為致死性感染。在對SLE感染原因分析中發(fā)現(xiàn)，SLE患者因自身免疫功能嚴(yán)重紊亂，免疫病理損傷患者的皮膚黏膜屏障，并伴有不同程度營養(yǎng)障礙，使病原菌更容易入侵機(jī)體[6]；吞噬細(xì)胞作用減弱，補(bǔ)體C6、C7、C8等成分減少，NK細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低，白介素-1（IL-1）、IL-2等細(xì)胞因子水平降低也是感染易發(fā)生因素[7]；有研究顯示淋巴細(xì)胞計數(shù)降低是CTD患者發(fā)生感染的一個獨立危險因素。

表2 兩組治療前后淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群變化比較（x±s）

動物實驗和臨床試驗均表明匹多莫德不具有抗菌活性，但可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，有效地改善感染的癥狀和體征，具有抗細(xì)菌及病毒感染作用[8]。綜合文獻(xiàn)[3，8-12]發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制有以下幾方面：①促進(jìn)非特異性免疫和特異性免疫，但其僅增強(qiáng)已經(jīng)低下的免疫功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。②刺激產(chǎn)生IL-2、干擾素（INF）-γ等細(xì)胞因子，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化和細(xì)胞免疫反應(yīng)；糾正病理情況下CD4+/CD8+的比例失調(diào)，使病理條件下的免疫系統(tǒng)紊亂向正常機(jī)體免疫力調(diào)整。③阻斷環(huán)磷酰胺（CTX）對吞噬細(xì)胞吞噬能力和淋巴細(xì)胞增殖能力的抑制作用，提高吞噬細(xì)胞趨化性，增強(qiáng)B細(xì)胞敏感性，增加呼吸道分泌型IgA的合成。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過匹多莫德干預(yù)，SLE患者外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD3+T細(xì)胞比例、CD4+T細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值升高，感染率降低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

資料[13]顯示，SLE外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)。與疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，T淋巴細(xì)胞持續(xù)減低、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例持續(xù)倒置的免疫功能異常狀態(tài)是SLE患者病情持續(xù)緩解的免疫學(xué)基礎(chǔ)。匹多莫德能夠促進(jìn)B/T淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)B細(xì)胞的敏感性，阻斷環(huán)磷酰胺對淋巴細(xì)胞增殖和對小鼠產(chǎn)生抗體的抑制作用，增強(qiáng)小鼠產(chǎn)生抗體的能力，可產(chǎn)生更多的的抗體來抵御外來物質(zhì)[9，11]。那么是否也會干擾了免疫抑制劑作用或產(chǎn)生過多自身抗體導(dǎo)致疾病活動性增強(qiáng)呢？本研究結(jié)果顯示，治療后兩組SLEDAI-2000明顯改善（P均＜0.01），但干預(yù)組SLEDAI-2000改善更明顯（P＜0.05）。提示匹多莫德促進(jìn)SLE疾病活動度改善，或通過對感染的干預(yù)使疾病更容易獲得緩解。

本組結(jié)果顯示，匹多莫德對繼發(fā)于淋巴細(xì)胞減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染有很好的預(yù)防作用，能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫功能紊亂，起效快，無明顯不良反應(yīng)。但需更大樣本量對照研究進(jìn)一步證實。

［1］安媛，李茹，栗占國，等.C反應(yīng)蛋白在鑒別系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動與合并感染中的意義［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（5）：299-301.

［2］王宏智，劉加良，吳美娟，等.淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值減少患者的感染風(fēng)險調(diào)查［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2009，31（4）：533-534.

［3］李慧，王永軍，孫進(jìn)，等.匹多莫德及其制劑的研究進(jìn)展［J］.中國藥劑學(xué)雜志，2012，10（4）：68-73.

［4］ Giadman DD,lbanez D，Urowitz MB.Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000［J］．JRheumatol，2002，29（2）：288-291.

［5］ Gladman DD，Urowitz MB，Kagal A，et al．Accurately describing changes in disease activity in systemic lupus erythematosus［J］．JRheumatol，2000，27（2）：377-379．

［6］趙巖，壽濤，李臻，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)感染的臨床分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1996，1（4）：161.

［7］李志軍，陳琳潔，陳衛(wèi)東，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)細(xì)菌感染的危險因素分析［J］.實用全科醫(yī)學(xué)，2004，2（5）：383-384.

［8］朱億穎.匹多莫德顆粒對原發(fā)性腎病綜合征患兒免疫狀態(tài)的影響［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010，26（12）：1288-1289.

［9］趙瑩，呂芳麗.匹多莫德在感染性疾病中的應(yīng)用及實驗研究進(jìn)展［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（8）：1034-1037.

［10］Migliorati G，CoppiG，Adamio F，et al.Immumopharmacology of pidotimod effect on natural killer cell activity and thymocyte cell death［J］.Pharmacol Res，1992，26（suppl 2）：154-155.

［11］Du XF，Jiang CZ，Won EK，et al.Synergistic Immunostimulating Activity of Pidotimod and Red Ginseng Acidic Polysaccharide against Cyclophosphamide-induced Immunosuppression［J］.Arch Pharm Res，2008，31（9）：1153-1159.

［12］Du XF，Jiang CZ，Won EK，et al.Synergistic immunostimulatory effect of pidotimod and red ginseng acidic polysaccharide on humoral immunity of immunosuppressed mice［J］.Pharmazie，2008，63（12）：904-908.

［13］趙巖，周道斌，冷曉梅，等.自體外周血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性自身免疫病［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（24）：2077-2081.