瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病安全性的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周 亮，張 可，張 鑫，劉皈陽，王心慧（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病安全性的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周 亮，張 可，張 鑫，劉皈陽，王心慧（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

目的：評價瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病的安全性。方法：檢索PubMed，Medline，Cochrane，EMbase，CNKI，VIP，萬方等文獻數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入標準對文獻進行篩選和評估，采用RevMan 5.2軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果：經(jīng)篩選最終納入10項研究，共計2300例患者，其中瑞格列奈組1150例，那格列奈組1150例。Meta分析結(jié)果顯示：在降低患者糖化血紅蛋白[MD = – 0.23，95%CI（– 0.34，– 0.12），P ＜ 0.000 1]和空腹血糖水平[MD = – 0.16，95%CI（– 0.24，– 0.07），P = 0.000 3]方面，瑞格列奈組優(yōu)于那格列奈組；在降低餐后2小時血糖[MD = 0.10，95%CI（– 0.29，0.48），P = 0.63]水平方面，兩組沒有統(tǒng)計學(xué)差異；瑞格列奈組在低血糖反應(yīng)[OR = 1.92，95%CI（1.16，3.20），P = 0.01]和胃腸道反應(yīng)[OR = 2.64，95%CI（1.09，6.39），P = 0.03]方面的發(fā)生風(fēng)險高于那格列奈組，而兩組在肝功能異常[OR = 3.02，95%CI（0.61，15.01），P = 0.18]、過敏反應(yīng)[OR = 0.28，95%CI（0.06，1.36），P = 0.12]和心血管系統(tǒng)[OR = 0.60，95%CI（0.22，1.65），P = 0.32]方面的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險相似。結(jié)論：瑞格列奈的降糖作用優(yōu)于那格列奈，同時其低血糖和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險也相對較高。由于本研究存在一定的局限性，因此結(jié)論的可靠性仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。

瑞格列奈；那格列奈；2型糖尿?。籑eta分析；安全性；隨機對照研究

2型糖尿病的發(fā)病機制是由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷所致，雖然患者的血糖水平升高，但空腹胰島素的絕對值和24 h胰島素分泌總量與非糖尿病人群相似，在進餐時服用能快速刺激胰島素分泌且作用時間短，可促使患者進餐期間的胰島素分泌模式恢復(fù)正常，即可獲得24 h血糖控制。因此，餐時血糖調(diào)節(jié)成為糖尿病治療的一個方向，可使患者靈活地安排進餐時間，進餐服藥，不進餐不服藥。

瑞格列奈是第一個用于治療2型糖尿病的餐時血糖調(diào)節(jié)劑，其刺激胰島素分泌的機制主要通過關(guān)閉胰島β細胞膜上的ATP敏感性鉀通道而刺激胰島素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平，具有起效迅速，半衰期短，給藥靈活，不良反應(yīng)少等特點。那格列奈是繼瑞格列奈后的第二個餐時血糖調(diào)節(jié)劑，與瑞格列奈作用機制相似。

以往的研究[1-2]表明，瑞格列奈降糖作用優(yōu)于那格列奈，在總體不良反應(yīng)發(fā)生率上兩者也沒有顯著性差異。但隨著兩種藥物應(yīng)用的增多，對兩者總體不良反應(yīng)的簡單評價已不能滿足臨床用藥的指導(dǎo)需求。本研究主要從安全性與有效性方面對兩種藥物進行評價，為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Medline、Cochrane、EMbase、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2013年8月。中文檢索詞包括“瑞格列奈”、“諾和龍”、“孚來迪”、“那格列奈”、“唐力”、“2型糖尿病”等，英文以“repaglinide”、“nateglinide”、“prandin”、“starlix”、“type 2 diabetes”為檢索詞。

1.2 文獻納入與排除標準

（1）研究類型：納入的研究均為隨機、雙盲、平行對照試驗；排除隨機方法不明確，試驗設(shè)計不嚴謹，結(jié)局指標不明確的研究。（2）研究對象：納入2型糖尿病的患者，診斷均符合美國糖尿病協(xié)會[3]（ADA）的標準；排除嚴重心功能不全，嚴重肝功能損傷及其他不適宜疾病患者。（3）干預(yù)措施：試驗組為瑞格列奈；對照組為那格列奈。兩組均采用口服給藥，療程、劑量均不限，參加試驗期間的基礎(chǔ)治療不變。

1.3 質(zhì)量評價

通過閱讀文獻題目和摘要對文獻進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻；閱讀全文對可能納入的文獻進行復(fù)篩；對符合納入標準的文獻進行相關(guān)結(jié)局指標的提取。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中RCT質(zhì)量評價的方法，對納入的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價：包括隨機方法，分配隱藏情況，患者和醫(yī)師實施盲法的情況，結(jié)果評價的情況，結(jié)局數(shù)據(jù)的完整情況，選擇性報道，其他偏倚來源等。根據(jù)上述標準，將納入的研究分為3個質(zhì)量等級。A級：完全滿足以上質(zhì)量評價標準，提示低偏倚的可能性；B級：其中1條或多條質(zhì)量評價標準部分滿足或不清楚，提示中度偏倚的可能性；C級：其中1條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足，提示高度偏倚的可能性。

1.4 結(jié)局指標

廣州市濱水動態(tài)人文景觀研究是一個新的研究領(lǐng)域，本文初步總結(jié)了其基本類型、空間載體、地域特征及空間分布狀況，老廣州具備理想的濱水動態(tài)人文景觀的發(fā)育土壤，主要包含自然地理及社會經(jīng)濟兩方面：廣州發(fā)達的水系網(wǎng)絡(luò)，不僅是一個完整的交通體系，也是老廣州生產(chǎn)、生活、娛樂的日?？臻g，是濱水動態(tài)人文景觀存在及發(fā)展的基本依托；在自然水世界之上的多樣的社會生活，發(fā)達的經(jīng)濟活動，促進了濱水動態(tài)人文景觀的繁盛；是嶺南文化地域特征的突出表現(xiàn)。廣州市濱水動態(tài)人文景觀既是其城市風(fēng)貌、地域景觀特色的重要組成部分，也蘊含著極大的經(jīng)濟發(fā)展?jié)摿?，本文認為，恢復(fù)和發(fā)揚這類獨特的人文景觀是促進廣州舊城更新和經(jīng)濟發(fā)展的新推手。

本研究將治療過程中與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)，如低血糖、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、過敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率作為主要結(jié)局指標。有效性指標主要有：糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（PPG）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.2軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量用比值比（OR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計用95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2檢驗。當(dāng)P ＞ 0.1，I2＜ 50%時，表明各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型或根據(jù)異質(zhì)性來源進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程

本研究共檢索出相關(guān)文獻1037篇（中文617篇、英文420篇），分別經(jīng)過去重文獻（剩874篇）、摘要初篩（剩238篇）、閱讀全文復(fù)篩（剩39篇）。選出隨機對照的文獻16篇，去除6篇不良反應(yīng)不明確的文獻，最終納入Meta分析文獻10篇，見圖1。

2.2 納入文獻的基本情況

2.3 有效性Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 11.55，P = 0.24（P ＞ 0.10），I2= 22%（I2＜ 50%），說明入選的研究沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析[14]。I2不大于50%，其異質(zhì)性可以接受[15]。納入的10項研究結(jié)果表明瑞格列奈組降低糖化血紅蛋白的療效優(yōu)于那格列奈組[MD = – 0.23，95%CI（– 0.34，– 0.12），Z = 4.12，P ＜ 0.000 1]，見圖2。

表1 納入文獻的基本情況Tab 1 Basic information of studies included

圖2 瑞格列奈與那格列奈治療前后HbA1c差值比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on the difference value of HbA1c in repaglinide and nateglinide

2.3.2 FPG根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 16.69，P = 0.05（P ＜ 0.10），I2= 46%（I2＜ 50%），用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，P ＜ 0.10，通過異質(zhì)性來源分析，各研究基線情況相同，具有可比性，I2＜ 50%，異質(zhì)性尚在可接受范圍內(nèi)。納入的10項研究結(jié)果表明，瑞格列奈組降低空腹血糖的療效優(yōu)于那格列奈組[MD = –0.16，95%CI（– 0.24，– 0.07），Z = 3.58，P = 0.000 3]，見圖3。

2.3.3 PPG根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 2.30，P = 0.94（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），表明入選的研究沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。納入的8項研究結(jié)果表明瑞格列奈組和那格列奈組在降低PPG方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = 0.10，95%CI（– 0.29，0.48），Z = 0.48，P = 0.63]，見圖4。

圖3 瑞格列奈與那格列奈治療前后FPG差值比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on difference value of FPG in repaglinide and nateglinide

圖4 瑞格列奈與那格列奈治療前后PPG差值比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on difference value of PPG in repaglinide and nateglinide

2.4 安全性Meta分析結(jié)果

2.4.1 低血糖所納入的10項研究均報道了低血糖方面的不良反應(yīng)，采用RevMan 5.2軟件輸入數(shù)據(jù)后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為χ2= 10.43，P = 0.32（P ＞ 0.10），I2= 14%（I2＜ 50%），各獨立研究結(jié)果一致性較好，采用固定效應(yīng)模型進行分析。瑞格列奈組患者與那格列奈組患者低血糖發(fā)生率分別為3.48%和1.65%，結(jié)果表明瑞格列奈組低血糖反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于那格列奈組[OR = 1.92，95%CI（1.16，3.20），Z = 2.51，P ＜ 0.05]，見圖5。

圖5 瑞格列奈與那格列奈低血糖反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on risk of hypoglycemia in repaglinide and nateglinide

2.4.2 胃腸道反應(yīng)10項研究中，有4項研究報道了胃腸道反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為χ2= 2.13，P = 0.55（P ＞ 0.10），I2= 0% （I2＜ 50%），說明各研究之間同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析。瑞格列奈組患者與那格列奈組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為2.53%和0.89%，結(jié)果表明瑞格列奈組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于那格列奈組[OR = 2.64，95%CI（1.09，6.39），Z = 2.16，P ＜ 0.05]，見圖6。

圖6 瑞格列奈與那格列奈胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in repaglinide and nateglinide

2.4.3 肝功能異常根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 0.00，P = 1.00（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），說明入選的研究沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。納入3項研究發(fā)生肝功能異常不良反應(yīng)，結(jié)果表明瑞格列奈組和那格列奈組在肝功能異常方面的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[OR = 3.02，95%CI（0.61，15.01），Z = 1.35，P ＞ 0.05]，見圖7。

2.4.4 過敏反應(yīng)根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 0.08，P = 0.96 （P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），說明入選的研究沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。納入的3項研究結(jié)果表明瑞格列奈組和那格列奈組過敏反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[OR = 0.28，95%CI（0.06，1.36），Z = 1.58，P ＞ 0.05]，見圖8。

圖7 瑞格列奈與那格列奈肝功能異常反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on risk of hepatic dysfunction in repaglinide and nateglinide

圖8 瑞格列奈與那格列奈過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的Meta分析Fig 8 Meta-analysis on risk of anaphylaxis in repaglinide and nateglinide

2.4.5 心血管系統(tǒng)根據(jù)文獻同質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2= 2.78，P = 0.25（P ＞ 0.10），I2= 28%（I2＜ 50%），說明入選的研究沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。納入的3項文獻結(jié)果表明瑞格列奈組和那格列奈組在心血管系統(tǒng)異常方面的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[OR = 0.60，95%CI（0.22，1.65），Z = 1.00，P ＞ 0.05]，見圖9。

圖9 瑞格列奈與那格列奈心血管系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的Meta分析Fig 9 Meta-analysis on risk of cardiovascular system in repaglinide and nateglinide

3 討論

本文Meta分析的結(jié)果表明：瑞格列奈較那格列奈更能有效的降低HbA1c和FPG；瑞格列奈組低血糖和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率高于那格列奈組；兩組在肝功能異常、過敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率上均沒有顯著性差異。瑞格列奈和那格列奈在治療期間內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀大部分比較輕微，一般采取停藥處理即可緩解，且患者的耐受性均較好。

低血糖是瑞格列奈和那格列奈普遍的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明瑞格列奈組低血糖的發(fā)生風(fēng)險高于那格列奈組。亦有文獻[16]表明，那格列奈在低血糖方面的不良反應(yīng)較少。這可能與其獨特的糖依賴性作用機制有關(guān)，那格列奈依賴周圍環(huán)境中葡萄糖水平的高低，當(dāng)血糖濃度下降時，刺激胰島素分泌的作用可迅速逆轉(zhuǎn)，在控制餐時血糖的同時減少低血糖的發(fā)生。而其快速的起效-消失的藥物動力學(xué)特點也能使其減少或消除血糖波動，從而不會發(fā)生持續(xù)的或延遲的低血糖。雖然納入本研究的文獻中發(fā)生低血糖的癥狀都比較輕微，但經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)有關(guān)于瑞格列奈發(fā)生嚴重低血糖反應(yīng)的個案報道（如：低血糖昏迷）[17-18]，臨床上應(yīng)引起注意。一旦發(fā)生嚴重低血糖反應(yīng)，不能簡單的以停藥進行處理，應(yīng)立即檢查患者的末梢血糖、靜脈血糖，根據(jù)患者具體情況適量補充葡萄糖溶液。由于低血糖反應(yīng)容易發(fā)生在最初的劑量調(diào)整期，所以建議患者一定要餐前按時服藥。

胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、消化不良等。本研究Meta分析的結(jié)果顯示，瑞格列奈組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率高于那格列奈組。兩藥都能在胃腸道快速吸收，導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高，但那格列奈關(guān)閉β細胞ATP敏感性鉀通道所需的時間和其作用恢復(fù)的時間均比瑞格列奈快，從而減少了藥物對胃腸道刺激的時間。

瑞格列奈引起重度肝功能異常、肝損傷、急性肝毒性的情況十分罕見，但也有相關(guān)報道[5，19-20]；國外文獻[21]亦有那格列奈引起肝酶升高的報道。本文Meta分析結(jié)果顯示，瑞格列奈和那格列奈在肝功能方面的影響沒有顯著性的差異，但仍需對兩者所致肝臟不良反應(yīng)引起足夠重視。

在過敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)方面，瑞格列奈組和那格列奈組的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但也有瑞格列奈致嚴重過敏反應(yīng)（如：全身紫癜）的報道[22]。在心血管系統(tǒng)方面，Meta分析結(jié)果未提示兩藥有顯著性差異，但就發(fā)生率而言，瑞格列奈組（0.08%）低于那格列奈組（0.15%），這可能與瑞格列奈可以降低氧化應(yīng)激從而減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[23]。

此外，文獻中還對一些嚴重不良反應(yīng)事件進行了報道，如Kawamori等[4]報道了瑞格列奈組出現(xiàn)1例腦梗死患者和8例鼻咽炎患者，那格列奈組出現(xiàn)1例結(jié)腸腺瘤的患者。Li等[5]發(fā)表的文獻中瑞格列奈組和那格列奈組各出現(xiàn)1例上呼吸道感染患者；那格列奈組還出現(xiàn)潰瘍性腸炎和血尿素氮增加患者各1例。上述不良反應(yīng)事件雖然不能證明與藥物相關(guān)，但也應(yīng)當(dāng)引起臨床重視。

本研究結(jié)果提示：在降低血糖方面，瑞格列奈優(yōu)于那格列奈，可以考慮優(yōu)先選擇。但在選擇藥物的同時，我們不僅要考慮其療效，還應(yīng)考慮其不良反應(yīng)對患者生活質(zhì)量的影響，如：若糖尿病患者有胃腸道方面的不適，應(yīng)盡可能選擇胃腸道反應(yīng)相對較低的那格列奈進行治療；本身存在肝功能異常、肝損傷的糖尿病患者，或患者本身屬于過敏體質(zhì)，建議使用那格列奈治療更加穩(wěn)妥。

本研究由于缺乏嚴謹可信的隨機對照試驗[24]，最終納入分析的文獻共有10篇，且納入研究的樣本量不大，研究周期較短，上述情況使得本研究的結(jié)果有一定的局限性，因此結(jié)論的可靠性仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。

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Meta-analysis on safety of repaglinide versus nateglinide in the treatment of type 2 diabetes

WEI Jin-fei, ZHOU Liang, ZHANG Ke, ZHANG Xin, LIU Gui-yang, WANG Xin-hui(The First Hospital Af fi liated to General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)

Objective:To systematically evaluate the safety of repaglinide versus nateglinide in the treatment of type 2 diabetes.Methods:PubMed, Medline, Cochrane, EMbase, CNKI, VIP and Wanfang databases were retrieved. Literature were selected and assessed according to the inclusion criteria. The meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software.Results:Ten studies were included ultimately, with total of 2300 patients (1150 patients receiving repaglinide and 1150 patients receiving nateglinide). The meta-analysis revealed the following results: repaglinide group was better than nateglinide group in reducing the levels of HbA1c [MD = – 0.23, 95%CI (– 0.34, – 0.12), P ＜ 0.000 1]and FPG [MD = – 0.16, 95%CI (– 0.24, – 0.07), P = 0.000 3]. There was no signi fi cant difference between two groups in reducing the level of PPG [MD = 0.10, 95%CI (– 0.29, 0.48), P = 0.63]. The occurrence risks of hypoglycemia [OR = 1.92, 95%CI (1.16, 3.20), P = 0.01]and gastrointestinal reactions [OR = 2.64, 95%CI (1.09, 6.39), P = 0.03]were higher in repaglinide group than nateglinide group. While the occurrence risks of hepatic dysfunction [OR = 3.02, 95%CI (0.61, 15.01), P = 0.18], anaphylaxis [OR = 0.28, 95%CI (0.06, 1.36), P = 0.12]and cardiovascular system [OR = 0.60, 95%CI (0.22, 1.65), P = 0.32]were similar between two groups.Conclusion:Repaglinide was more effective in reducing blood sugar than that of nateglinide in the treatment of type 2 diabetes, while the occurrence risks of hypoglycemia and gastrointestinal reactions were relatively higher. Further multicenter, large samples, high quality RCTs are warranted to verify the results of this article because of the drawbacks of experimental design.

Repaglinide; Nateglinide; Type 2 diabetes; Meta-analysis; Safety; Randomized controlled trial

R969.4；R977.1+5

A

1672 – 8157(2014)06 – 0340 – 06

2014-04-21

2014-07-25）

“十二五”國家科技支撐計劃子課題（2013BAI06B04Y023128）

周亮，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhoul304@163.com

衛(wèi)晉菲，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com