腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的療效觀察

李廣慶，穆鐵軍（保定第七醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 072150）

·臨床評(píng)價(jià)·

腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的療效觀察

李廣慶，穆鐵軍（保定第七醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 072150）

目的：探討腹腔熱灌注化療對(duì)于卵巢癌惡性腹腔積液的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。方法：收集我院2011年6月– 2014年7月期間卵巢癌惡性腹腔積液患者，共計(jì)49例，分為治療組（腹腔熱灌注順鉑化療組）25例和對(duì)照組（單純腹腔順鉑化療組）24例。兩組均每周灌注2次，連續(xù)治療3周，評(píng)價(jià)治療有效率、生活質(zhì)量及毒副反應(yīng)。結(jié)果：治療組治療有效率及KPS評(píng)分改善率分別為84.0%和84.0%，均顯著高于對(duì)照組（54.2%和45.8%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。結(jié)論：腹腔熱灌注化療可顯著提高卵巢癌惡性腹腔積液患者近期療效及生存質(zhì)量，且耐受性良好。

腹腔熱灌注；卵巢癌；腹腔積液

惡性胸腹腔積液在晚期惡性腫瘤中常常出現(xiàn)，尤其是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌，而卵巢癌更為高發(fā)。惡性腹腔積液是降低患者生活質(zhì)量的主要因素之一，盡管惡性腫瘤患者的生存期有限，但成功的姑息性治療可顯著改善患者的預(yù)后[1-2]。早在1970年美國國立癌癥研究所用腹腔注射化療藥液治療晚期卵巢癌腹腔積液，從而提出了腹腔化療的概念。腔內(nèi)灌注化療藥物可在腔內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用，但常規(guī)腔內(nèi)化療效果欠佳。熱化療可促進(jìn)化療藥物吸收劑體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤作用，熱化療協(xié)同作用可殺滅處于靜息狀態(tài)下的癌細(xì)胞。本文旨在探討腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為一種新的治療方法，對(duì)患者近期療效及生存質(zhì)量方面的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院2011年6月– 2014年7月期間卵巢癌合并惡性腹腔積液患者，共計(jì)49例。治療組（腹腔熱灌注順鉑化療組）25例，平均年齡（58.5±6.2）歲，對(duì)照組（單純腹腔順鉑化療組）24例，平均年齡（59.7±10.9）歲。兩組患者在年齡和疾病分期方面無顯著性差異（P ＞ 0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 治療組和對(duì)照組臨床資料比較Tab 1 Comparison of the clinical characteristics between treatment group and control group

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：卵巢癌合并腹腔積液，卵巢癌病理診斷明確，B超提示中-大量腹腔積液，腹腔積液查到癌細(xì)胞，Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分＞ 60分，預(yù)計(jì)生存期＞ 3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心臟合并癥；體溫≥38℃；肌酐清除率＜ 60 mL·min-1；WBC ＜ 4×109·L-1，PLT ＜75×109·L-1，血清膽紅素和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 ＞2倍正常值；腹腔灌注藥物史，嚴(yán)重腹膜粘連。

治療組與對(duì)照組病例均將腹腔積液完全引流后，給予腹腔局部灌注化療。治療組給予0.9%氯化鈉注射液3000 mL加入順鉑80 mg經(jīng)熱灌注循環(huán)治療機(jī)加熱至43 ～ 45 ℃，持續(xù)循環(huán)灌注2 h，之后以0.9%氯化鈉注射液加入順鉑20 mg保留24 h。

對(duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液50 mL加入順鉑40 mg，保留24 h。兩組均每周灌注2次，連續(xù)治療3周。

1.4 療效判定

療效評(píng)價(jià)：所有患者治療結(jié)束后連續(xù)3個(gè)月每月B超復(fù)查腹腔積液情況。分為完全緩解（compeleted response，CR），即腹腔積液完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解（partial response，PR），即腹腔積液顯著減少＞ 1/2并持續(xù)4周以上；無效（no response，NR），即未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

生活質(zhì)量：根據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。KPS評(píng)分改善率=治療后KPS升高的患者人數(shù)/總例數(shù)×100%。

毒副反應(yīng)：根據(jù)《急性和亞急性毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》（WHO標(biāo)準(zhǔn)）分級(jí)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在創(chuàng)業(yè)初期，中小企業(yè)由于人數(shù)較少，信息的溝通成本比較低。但是隨著企業(yè)規(guī)模的擴(kuò)大，原有的企業(yè)制度很難有很高的信息傳遞效率，再加上人員素質(zhì)不夠高，與現(xiàn)狀不匹配的企業(yè)組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致中小企業(yè)各環(huán)節(jié)審批時(shí)間延長，效率低下，透明度差。

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間均值比較用t檢驗(yàn)，組間率值比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，有效率分別為84.0%和54.2%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），詳見表2。

2.2 治療前后生活質(zhì)量變化

治療組治療前后25例卵巢癌患者的KPS評(píng)分為（68.4±8.0）和（79.6±10.2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。對(duì)照組24例患者治療前后KPS評(píng)分為（69.1±8.3）和（73.3±9.6），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.022）。但治療組KPS評(píng)分改善率為84.0%（21/25）明顯高于對(duì)照組的KPS評(píng)分改善率45.8%（11/24），說明HIPEC治療能夠提高絕大部分卵巢癌腹腔積液患者的生活質(zhì)量。

表2 治療組和對(duì)照組近期療效評(píng)價(jià)Tab 2 Comparison of the short-term clinical effects between treatment group and control group

2.3 治療安全性評(píng)價(jià)

治療組和對(duì)照組胃腸反應(yīng)發(fā)生率分別為20.0%（5/25）和16.7%（4/24），骨髓抑制發(fā)生率為20.0%（5/25）和8.3%（2/24），腹痛發(fā)生率為8.0%（2/25）和12.5%（3/24）。兩組比較，骨髓抑制發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。兩組腹腔灌注化療均無嚴(yán)重腹膜炎、腹腔腸粘連和腸穿孔發(fā)生。

3 討論

惡性腹腔積液由癌腫腹膜轉(zhuǎn)移、種植引起，常意味腫瘤晚期、預(yù)后差。治療上臨床多采用單純抽放腹腔積液、安裝閉式引流管、腔內(nèi)注射化療藥物等手段。但上述方法短期效果尚可，遠(yuǎn)期療效差，且穿刺放腹腔積液后有迅速再增加的傾向，多次穿刺放液易引起低蛋白血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[1，3]。腹腔置管引流術(shù)常并發(fā)腹腔感染和癥狀性低血壓。腹腔內(nèi)化療藥物眾多，如順鉑、卡鉑、5-Fu、絲裂霉素、塞替派、米托蒽醌、依托泊苷等，其中順鉑是腹腔化療的常用藥物，腹腔內(nèi)化療藥物的效應(yīng)對(duì)劑量有依賴性，由于化療藥物的毒性反應(yīng)，化療藥物劑量受限。HIPEC是近年來一種新興的卵巢癌輔助治療手段[4]，且較單純腹腔化療治療惡性腹腔積液有明顯的優(yōu)勢(shì)[3，5]。

HIPEC治療原理是根據(jù)腫瘤細(xì)胞和人體正常細(xì)胞對(duì)溫度敏感性的差異以及其含水量、血流量等生物學(xué)特征的不同，采用腫瘤熱療原理，利用體外循環(huán)灌注熱化療系統(tǒng)的加熱裝置，將治療液加熱到治療溫度，通過動(dòng)力循環(huán)泵將其導(dǎo)入體腔，并在治療時(shí)間內(nèi)保持有效治療溫度，以充分發(fā)揮熱殺傷機(jī)制，對(duì)廣泛種植在漿膜上的癌細(xì)胞進(jìn)行熱清掃。順鉑是臨床上常用的腹膜熱灌注化療藥物，可有效控制腹腔積液生成[6]。且在體外研究中，熱療能夠顯著增強(qiáng)順鉑對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞的毒性作用，當(dāng)熱療時(shí)間為120 min時(shí)，對(duì)SKOV3細(xì)胞生長抑制作用最強(qiáng)[7]。

基于既往研究數(shù)據(jù)，HIPEC可顯著提高卵巢癌患者生存率，延長無瘤生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率及化療不良反應(yīng)發(fā)生率，提高生活質(zhì)量。Kim等[8]研究報(bào)道紫杉醇聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療Ⅰc ～Ⅲc卵巢癌患者，熱灌注組與對(duì)照組無瘤8年生存率分別為63.1%和29.2%，8年總生存率分別為84.1%和25.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為HIPEC可明顯提高卵巢癌患者生存率，可作為卵巢癌鞏固治療的一種新方法。Nesher等[9]對(duì)17例盆腹腔惡性腫瘤患者行絲裂霉素HIPEC治療60 min，保持腹腔內(nèi)溫度41 ℃，結(jié)果顯示患者生存率及生存質(zhì)量明顯提高，且副反應(yīng)可以耐受。Bae等[10]對(duì)96例Ⅰc ～Ⅲc卵巢癌二次探查術(shù)期間67例患者行HIPEC治療，29例給予常規(guī)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIPEC治療組5年生存率及3年緩解率均明顯高于常規(guī)實(shí)驗(yàn)組，表明對(duì)進(jìn)展期卵巢癌二次探查術(shù)中行HIPEC可延長患者的生存時(shí)間，提高5年生存率，預(yù)防復(fù)發(fā)。Deraco等[11]對(duì)26例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者減瘤術(shù)后行順鉑+阿霉素腹腔熱灌注化療，溫度42.5 ℃，持續(xù)灌注90 min，灌注完成后給予TP方案化療，結(jié)果顯示15例患者腫瘤細(xì)胞完全減滅，11例殘留腫瘤病灶直徑＜ 2.5 mm，5年生存率和5年無瘤生存率分別為60.7%和15.2%，認(rèn)為HIPEC可延遲卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)間，降低卵巢癌復(fù)發(fā)率，提高5年生存率。

本研究結(jié)果顯示HIPEC治療臨床有效率可達(dá)84.0%，顯著高于對(duì)照組的54.2%（P ＜ 0.05），并且其中56.0%的患者在4周內(nèi)腹腔積液無復(fù)發(fā)，提示該治療對(duì)于惡性積液的長期控制可能具有一定意義。有文獻(xiàn)[12]顯示由于采用HIPEC治療，化療藥物不直接進(jìn)入體循環(huán)，患者在總體健康情況、疲倦、胃腸反應(yīng)、厭食及社會(huì)功能等領(lǐng)域的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于靜脈化療，患者依從性較好。這與本研究結(jié)果一致，HIPEC治療組84.0%的患者KPS評(píng)分都較治療前有所改善，提高了患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于腹腔灌注的化療副反應(yīng)發(fā)生率各報(bào)道不一，患者總體可良好耐受，但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分注意適應(yīng)證的掌握，否則會(huì)出現(xiàn)化學(xué)性腹膜炎、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致治療相關(guān)性死亡，這也是限制腹腔熱灌注化療廣泛應(yīng)用的原因之一。因此本研究入選標(biāo)準(zhǔn)中，要求接受腹腔灌注的患者應(yīng)滿足肝腎功能良好，無嚴(yán)重心臟病，無嚴(yán)重腹膜粘連且KPS評(píng)分應(yīng)在60分以上。本研究中接受腹腔灌注患者主要的毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，且治療組骨髓抑制的發(fā)生率較單純腹腔灌注組高，但均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)輕度不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后患者轉(zhuǎn)歸良好。治療者未觀察到嚴(yán)重毒副反應(yīng)，耐受性較好。

近年來有研究采用免疫方法對(duì)惡性胸腹腔積液進(jìn)行治療，包括藥物治療和免疫細(xì)胞的治療[13]。免疫藥物如注射用A群鏈球菌、干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-2、短小棒狀桿菌、奧曲肽等，或靶向治療如血管內(nèi)皮生長因子、金屬蛋白酶抑制劑等，療效不確定，部分還會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、過敏反應(yīng)等。而細(xì)胞免疫治療因其安全有效，在惡性腹腔積液的控制上體現(xiàn)了其優(yōu)越性。腔內(nèi)熱灌注循環(huán)治療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療也許會(huì)成為未來惡性胸腹腔積液治療的研究熱點(diǎn)。

綜上所述，腹腔熱灌注化療可有效提高卵巢癌惡性腹腔積液的療效，改善患者的生存質(zhì)量，且耐受性良好。鑒于本研究樣本量相對(duì)較少，且只是近期療效評(píng)價(jià)的初步探討，后續(xù)我們將擴(kuò)大病例并補(bǔ)充長期隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探索與驗(yàn)證腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液的療效。

[1]Al-Shammaa HA, Li Y, Yonemura Y. Current status and future strategies of cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(8): 1159-1166.

[2]Levine EA, Stewart JH, Russell GB, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal surface malignancy: experience with 501 procedures[J]. J Am Coll Surg, 2007, 204(5): 943-955.

[3]Leblanc E, Narducci F, Frumovitz M, et al. Therapeutic value of pretherapeutic extraperitoneal laparoscopic staging of locally advanced cervical carcinoma[J]. Gynecol Oncol, 2007, 105(2): 304-311.

[4]Vargas-Hernández VM, Moreno-Eutimio MA, Acosta-Altamirano G, et al. Management of recurrent epithelial ovarian cancer[J]. Gland Surg, 2014, 3(3): 198-202.

[5]González-Moreno S, González-Bayón LA, Ortega-Pérez G. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: rationale and technique[J]. World J Gastrointest Oncol, 2010, 2(2): 68-75.

[6]劉志敏，康琳，劉義冰，等.腹腔熱灌注順鉑治療惡性腹水的臨床觀察[J].腫瘤，2007，27（6）：508，510.

[7]李燦宇，張自森，薛長年，等.熱灌注順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（17）：3656-3658.

[8]Kim JH, Lee JM, Ryu KS, et al. Consolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy using paclitaxel in patients with epithelial ovarian cancer[J]. J Surg Oncol, 2010, 101(2): 149-155.

[9]Nesher E, Greenberg R, Avital S, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in peritoneal carcinomatosis[J]. Isr Med Assoc J, 2007, 9(11): 787-790.

[10]Bae JH, Lee JM, Ryu KS, et al. Treatment of ovarian cancer with paclitaxel- or carboplatin-based intraperitoneal hyperthermicchemotherapy during secondary surgery[J]. Gynecol Oncol, 2007, 106(1): 193-200.

[11]Deraco M, Kusamura S, Virz S, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy as upfront therapy for advanced epithelial ovarian cancer: multiinstitutional phase-Ⅱtrial[J]. Gynecol Oncol, 2011, 122(2): 215-220.

[12]Chia CS, Tan WJ, Wong JF, et al. Quality of life in patients with peritoneal surface malignancies after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(8): 909-916.

[13]邸立軍，任軍，宋國紅，等.自體外周血CD34+干細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞體外擴(kuò)增治療惡性體腔積液[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，40（5）：486-488.

Clinical study of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in treating ovarian cancer with malignant ascites

LI Guang-qing, MU Tie-jun(Department of Oncology, Baoding Seventh Hospital, Baoding 072150, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer patients with malignant ascites.Methods:Totally 49 ovarian cancer patients were enrolled in this study from June 2011 to July 2014. A total of 25 cases in treatment group were given with HIPEC combined with cisplatin, and 24 patients were underwent intraperitoneal chemotherapy as a control group. Each patient in treatment group and control group had received six times chemotherapy during three weeks, twice one week. Changes of response rate, quality of life (KPS score) and the side effects were evaluated.Results:The response rate and improvement rate in KPS score were 84.0% and 84.0% respectively in treatment group, which showed higher than those in the control group (54.2% and 45.8%) with statistical signi fi cance (P ＜ 0.05). No severe side effect was observed during treatment.Conclusion:HIPEC is a feasible and safe treatment for ovarian carcinoma patients with malignant ascites, which can improve the short-term ef fi cacy and quality of life.

Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Ovarian cancer; Ascites

R969.4

A

1672 – 8157(2014)06 – 0334 – 04

2014-08-01

2014-09-17）

李廣慶，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科與化療工作。E-mail：lgq1258@163.com