中藥炮制機(jī)制研究進(jìn)展及研究思路探討

孫娥+徐鳳娟+張振海+賈曉斌

摘要： 中藥炮制機(jī)制研究是中藥炮制學(xué)和中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵。目前中藥炮制機(jī)制研究主要采用化學(xué)和藥理學(xué)的方法，探討中藥炮制后增效、減毒、緩性或生熟異治的原理，從而使中藥飲片的炮制機(jī)制取得了突破性進(jìn)展。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的引入，生物轉(zhuǎn)化、腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、藥代動(dòng)力學(xué)以及代謝組學(xué)等新方法開始逐步應(yīng)用于中藥炮制機(jī)制研究。該文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)中藥炮制機(jī)制研究領(lǐng)域的成果，分析和探討其中存在的主要問(wèn)題，指出應(yīng)從吸收代謝角度深入研究中藥炮制機(jī)制、加強(qiáng)炮制輔料的作用機(jī)制研究、注重多學(xué)科結(jié)合與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)結(jié)合課題組多年的探索和實(shí)踐，提出“基于化學(xué)成分轉(zhuǎn)化-腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)耦聯(lián)作用的中藥炮制機(jī)制研究”新思路，為中藥炮制機(jī)制研究提供了借鑒和參考。

關(guān)鍵詞： 中藥炮制機(jī)制； 研究進(jìn)展； 新思路； 吸收代謝； 輔料

[收稿日期] 2013-08-29

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30572372，30973944，81274088）

[通信作者] 賈曉斌，研究員，博士生導(dǎo)師，Tel：（025）85608672，E-mail：jxiaobin2012@126.com

[作者簡(jiǎn)介] 孫娥，助理研究員，主要從事中藥炮制與新劑型研究，E-mail：sune0825@163.com

中藥炮制是我國(guó)獨(dú)特的一門傳統(tǒng)制藥技術(shù)，是中醫(yī)藥學(xué)的一大特色。古人云：“制藥如練兵，率未練之兵不能克敵制勝，用未制之藥難得藥到病除”，由此可知炮制對(duì)中藥的重要性可見一斑^[1]。炮制可以提高中藥療效，消除或降低藥物的毒副作用，改變藥物的性味、功能和臨床療效。中藥炮制機(jī)制的研究就是探討中藥炮制增效、減毒、緩性或產(chǎn)生新藥效的原理，這是炮制研究的核心^[2]。開展中藥炮制機(jī)制研究，揭示其炮制內(nèi)涵變化實(shí)質(zhì)，是確定中藥飲片最佳炮制工藝，制定飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床治療療效，豐富中藥炮制理論，促進(jìn)中藥炮制學(xué)科發(fā)展的關(guān)鍵。

中藥炮制機(jī)制研究一直是中藥炮制研究的瓶頸，也是中藥炮制研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，制約著中藥炮制研究的深入發(fā)展。目前中藥炮制機(jī)制研究主要運(yùn)用化學(xué)以及藥理學(xué)的思路和方法，通過(guò)對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效作用的影響研究，能夠較為明確的闡明部分中藥飲片的炮制機(jī)制，使中藥炮制機(jī)制研究取得了較大的發(fā)展^[3]。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的引入，新思路和新方法在中藥炮制機(jī)制研究中開始得到探索與應(yīng)用，如生物轉(zhuǎn)化、腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、體內(nèi)吸收和分布以及代謝組學(xué)等。通過(guò)多種新方法、新技術(shù)的綜合運(yùn)用，進(jìn)而全面系統(tǒng)的闡釋中藥炮制的機(jī)制。

1 中藥炮制機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 化學(xué)與藥理學(xué)

中藥炮制前后藥效物質(zhì)的改變是引起炮制品藥性和功效改變的根本所在。因此，研究中藥炮制前后化學(xué)成分性質(zhì)和含量的變化是中藥炮制機(jī)制研究的重要內(nèi)容；而在化學(xué)成分不明確的情況下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的方法研究中藥炮制前后的生物活性變化，也可在一定程度上揭示炮制原理。經(jīng)過(guò)多年的努力，采用化學(xué)、藥理和化學(xué)-藥理相結(jié)合的方法，在許多中藥飲片的炮制機(jī)制研究中取得了突破性進(jìn)展，從而驗(yàn)證和豐富了中藥炮制理論。

1.1.1 增效 近年來(lái)研究較為深入的如焦梔子^[4]、鹽炙益智仁^[5]、鹽炙黃柏^[6-7]、麩炒山藥^[8-10]、酒蒸山茱萸^[11]、蜜炙白花前胡^[12]、蜜炙甘草^[13]、地黃炭^[14]、大薊炭^[15]、煅爐甘石^[16]等。陳紅^[4]從炒制前后化學(xué)成分變化與藥理活性的相關(guān)性對(duì)焦梔子的炮制原理進(jìn)行研究。結(jié)果表明，梔子在炒焦過(guò)程中，藏紅花酸糖苷-1、藏紅花酸糖苷-2和藏紅花酸糖苷-3隨著加熱程度的不同會(huì)失去不同數(shù)量的葡萄糖，最終轉(zhuǎn)化為苷元藏紅花酸，而藏紅花酸的凝血作用強(qiáng)于藏紅花酸糖苷-1；同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，藏紅花酸糖苷-1在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為藏紅花酸，口服藏紅花酸的吸收作用效果比直接口服藏紅花酸糖苷-1強(qiáng)，從而闡明了梔子炒焦后涼血止血作用增強(qiáng)的炮制原理。帥小翠^[5]主要采用藥理學(xué)手段探討益智仁鹽炙的原理。以益智仁鹽炙后“溫腎縮尿”功效增強(qiáng)為切入點(diǎn)，建立了符合藥物特點(diǎn)的腺嘌呤腎陽(yáng)虛多尿小鼠模型，以縮泉丸為載體研究益智仁鹽炙前后對(duì)模型小鼠尿量、腎功能的影響，從方劑的角度闡明了益智仁“鹽炙入腎、溫腎縮尿”作用增強(qiáng)的合理性和正確性。

1.1.2 減毒 例如礬制半夏^[17]、姜制半夏^[18]、甘草制附子^[19]、蜜炙遠(yuǎn)志^[20]、羌藥鐵棒錘不同炮制品^[21]、制川烏^[22]、制草烏^[23]、醋炙甘遂^[24-25]、鹽制青木香^[26]、醋制瑞香狼毒^[27]等。吳皓等^[17-18]多年致力于半夏的炮制解毒機(jī)制，研究表明半夏刺激性毒性成分為其所含的具有特殊晶型的“毒針晶”，半夏毒針晶主要是由草酸鈣、蛋白組成的復(fù)合物，半夏的刺激性毒性作用是由毒針晶的機(jī)械損傷加上凝集素蛋白的化學(xué)損傷雙重作用產(chǎn)生。8%明礬水或pH>12以上的堿水炮制可以使毒針晶的針形晶體破壞，含量降低，刺激性毒性降低；而生姜解半夏毒的作用機(jī)制是生姜中的姜辣素類成分可直接拮抗半夏毒針晶刺激后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，減輕毒針晶上的凝集素蛋白所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，從而闡明了礬制半夏、姜制半夏的科學(xué)內(nèi)涵。越皓等^[19]利用電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜分析了附子加輔料甘草炮制前后的化學(xué)成分變化，揭示了甘草在附子炮制過(guò)程中的減毒機(jī)制。研究表明甘草中的成分易與附子中雙酯型生物堿及其熱解產(chǎn)物發(fā)生脂交換反應(yīng)，生成毒性更小的脂類生物堿；同時(shí)有少量的雙酯型生物堿與甘草中的化學(xué)成分形成了難溶性的沉淀，使附子中雙酯型生物堿的含量降低，從而達(dá)到減毒的目的。endprint

1.1.3 緩性 例如麩炒白術(shù)^[28]、麩炒蒼術(shù)^[29]“緩和燥性”；酒炙芍藥“緩和其酸寒伐肝之性”^[30]；萸黃連“以熱制寒”^[31]；梔制人參“以寒制熱，緩和溫燥之性”^[32]等。郝延軍^[28]通過(guò)對(duì)白術(shù)化學(xué)、藥理以及中藥燥性理論等方面的研究，提出白術(shù)的炮制原理是“減酮減燥，增酯增效”。即白術(shù)麩炒的目的是降低蒼術(shù)酮的含量，以減少白術(shù)的燥性，提高蒼術(shù)酮的轉(zhuǎn)化率，增加白術(shù)內(nèi)酯的含量，達(dá)到增加白術(shù)健脾作用的目的。蔣俊等^[31]基于動(dòng)物對(duì)溫度環(huán)境的行為趨向性，并結(jié)合小鼠肝臟ATP酶活力的測(cè)定，研究萸黃連“反制”前后寒熱藥性的差異性。結(jié)果表明吳茱萸體現(xiàn)出“熱性”，黃連和萸黃連均體現(xiàn)出“寒性”，但萸黃連與黃連相比“寒性”降低，此結(jié)論與萸黃連“以熱制寒”的傳統(tǒng)炮制理論相符。孫媛媛^[32]從化學(xué)成分、藥性和與代謝相關(guān)的藥效指標(biāo)入手研究梔制人參的炮制機(jī)制。從人參梔制前后易“上火”的化學(xué)成分——人參皂苷Ro和易造成不良反應(yīng)的化學(xué)成分——田七素的含量分別顯著降低，同時(shí)人參的燥性或熱性的藥效指標(biāo)有所改善的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，提出梔制人參的炮制原理是通過(guò)減少人參的燥性或偏性成分，從而達(dá)到緩和人參燥性的觀點(diǎn)。

1.1.4 生熟異治 例如狗脊“生品祛風(fēng)濕，制品補(bǔ)肝腎”^[33]；何首烏“生品解毒，制品補(bǔ)益”^[34]；萊菔子“生升熟降”^[35-36]；木香“生用理氣，煨熟止瀉”^[37]；柴胡“生用解表，醋制清肝”^[38]；生黨參“補(bǔ)中益氣”，米炒黨參“健脾止瀉”^[39]；生石膏“清熱瀉火”，煅石膏“收濕生肌”^[40]；以及生姜、干姜、炮姜、姜炭功效各異的炮制機(jī)制^[41]等。步顯坤^[33]和劉振麗^[34]通過(guò)化學(xué)成分轉(zhuǎn)化與藥效學(xué)的相關(guān)性探討了砂燙狗脊與制何首烏的炮制機(jī)制。狗脊與何首烏在炮制過(guò)程中均發(fā)生了梅拉德反應(yīng)，所產(chǎn)生的5-羥甲基糠醛和麥芽酚等梅拉德反應(yīng)的標(biāo)志性產(chǎn)物，是兩者炮制后功效改變的物質(zhì)基礎(chǔ)。張旭^[37]通過(guò)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、離體器官實(shí)驗(yàn)及激素水平和蛋白表達(dá)水平實(shí)驗(yàn)，全面系統(tǒng)地考察了木香生品、麩煨品、2個(gè)活性單體木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯對(duì)胃腸平滑肌的影響及作用機(jī)制；并結(jié)合麩煨前后化學(xué)成分的變化研究，探討木香生用理氣煨熟止瀉的作用機(jī)制，從而解析了木香的炮制原理：木香生品木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯含量比值較大，理氣作用強(qiáng)；麩煨后，其兩者含量比值降低，止瀉作用增強(qiáng)。

然而，由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性以及藥理模型的缺陷，全面而系統(tǒng)的闡明中藥炮制過(guò)程的化學(xué)機(jī)制和藥理機(jī)制仍存在較大難度。因此，一些學(xué)者在這方面所做的總結(jié)以及提出的新思路，值得研究者去學(xué)習(xí)、思考和應(yīng)用。如秦昆明等^[42]對(duì)多種現(xiàn)代儀器分析技術(shù)在中藥炮制機(jī)制研究中的應(yīng)用進(jìn)行了介紹；蔡寶昌等^[43]對(duì)近年來(lái)中藥炮制過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)機(jī)制領(lǐng)域取得的研究成果進(jìn)行了綜述，將主要的化學(xué)反應(yīng)分為水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、置換反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)和分解反應(yīng)等，對(duì)今后中藥炮制的化學(xué)研究提供了有益的借鑒。另外，賈天柱^[44]提出“中藥炮制化學(xué)與化學(xué)炮制學(xué)”的觀點(diǎn)。中藥炮制化學(xué)是研究中藥炮制過(guò)程中一些化學(xué)成分量變和質(zhì)變的規(guī)律與生物效應(yīng)；而化學(xué)炮制學(xué)則是根據(jù)藥材或飲片化學(xué)成分的性質(zhì)及炮制過(guò)程中的變化規(guī)律，采用化學(xué)輔料或一些新輔料進(jìn)行炮制，促使有效成分增加、有毒成分降低或轉(zhuǎn)化為低毒、無(wú)毒或有效成分的一門科學(xué)。通過(guò)中藥炮制化學(xué)與化學(xué)炮制學(xué)的深入研究，將促進(jìn)傳統(tǒng)炮制原理的解析與工藝改進(jìn)和創(chuàng)新。許枬等^[45]提出炮制“組學(xué)”的假說(shuō)和概念，即從化學(xué)成分組層面研究中藥炮制作用，打破了以往炮制原理研究多集中于炮制過(guò)程中特定化學(xué)成分的轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)變的研究模式，而是研究中藥材內(nèi)化學(xué)成分組在炮制過(guò)程中的變化途徑和機(jī)制，為炮制學(xué)的發(fā)展開創(chuàng)了一個(gè)新思路。

因此，研究需要充分運(yùn)用現(xiàn)代聯(lián)用分析技術(shù)，如HPLC-MS/MS，GC-MS/MS，UPLC-Q-TOF-MS 等，從組分層面系統(tǒng)研究中藥炮制前后的成分變化過(guò)程，全面闡明中藥炮制過(guò)程的化學(xué)機(jī)制；同時(shí)結(jié)合中藥作用的整體性與系統(tǒng)性，選擇合理的動(dòng)物模型進(jìn)行多指標(biāo)的藥效作用與機(jī)制研究，加強(qiáng)微生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的研究，并結(jié)合復(fù)方進(jìn)行整體療效的比較，從方劑的角度證明炮制品的作用。通過(guò)化學(xué)成分分析和藥效機(jī)制研究相結(jié)合，從本質(zhì)上闡明中藥炮制的原理。

1.2 生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化方法在中藥炮制機(jī)制研究中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在2個(gè)方面。一是在發(fā)酵中藥的炮制機(jī)制研究中。發(fā)酵法一直是中藥炮制方法之一，它借助微生物的作用，改變中藥原有藥性，提高療效，降低毒副作用，擴(kuò)大適應(yīng)癥^[46]。因此利用微生物發(fā)酵炮制中藥實(shí)際上是一種生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可利用微生物學(xué)和生物技術(shù)等理論闡明發(fā)酵的原理。如王秋紅^[47]基于以微生物次生代謝物和生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)酵類中藥六神曲的炮制原理；馮志華等^[48]研究微生物發(fā)酵炮制對(duì)紅花抗氧化活性的影響，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討，結(jié)果表明紅花經(jīng)地衣芽孢桿菌C2-13的發(fā)酵炮制其抗氧化功效顯著提高，其原因可能是C2-13所產(chǎn)生的各種糖苷水解酶，將紅花中許多由酚羥基與葡萄糖縮合而成的糖苷類化合物水解，使酚羥基的數(shù)目大幅度提高，從而提高紅花的抗氧化性；此外水解后產(chǎn)生的苷元比相應(yīng)的糖苷容易吸收，生物利用率更高，更有利于發(fā)揮其藥理作用。

二是在中藥炮制前后體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究中應(yīng)用。傳統(tǒng)中藥主要以口服形式給藥，口服中藥成分在發(fā)揮藥效作用之前，除了在炮制、煎煮過(guò)程中產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化外，進(jìn)入機(jī)體后亦要發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，這種變化的第一個(gè)過(guò)程就是在消化道內(nèi)被人體腸道酶和腸道菌代謝^[49]。腸道消化酶和腸道菌群對(duì)中藥有效成分的轉(zhuǎn)化是中藥發(fā)揮藥理作用的重要參與因素之一，因此了解其生物轉(zhuǎn)化的原理和過(guò)程，對(duì)研究中藥飲片的效應(yīng)機(jī)制和炮制機(jī)制等均具有重要意義^[50]。趙艷紅^[51]、王亞樂(lè)^[52]在淫羊藿的炮制機(jī)制研究中，采用大鼠離體腸道菌模型以及大鼠在體腸灌流模型，研究了淫羊藿中主要黃酮苷類活性成分的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，初步揭示了淫羊藿炮制后體內(nèi)的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)。endprint

1.3 腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)

口服中藥無(wú)論產(chǎn)生藥理作用或表現(xiàn)出藥代動(dòng)力學(xué)行為都必須先經(jīng)過(guò)胃腸道吸收，吸收良好的中藥飲片或制劑才能充分體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的治療價(jià)值。腸道是藥物吸收的主要場(chǎng)所，影響藥物腸道吸收的屏障有化學(xué)屏障、物理屏障和生化屏障三大類。中藥經(jīng)炮制后其所含的化學(xué)成分會(huì)發(fā)生變化，而這些成分在腸道的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)因受到上述腸道吸收屏障作用的不同，從而影響藥物的生物利用度以及炮制品的療效。因此研究炮制前后中藥活性成分的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)情況對(duì)于探討炮制機(jī)制是十分必要的^[53]。目前已有學(xué)者采用離體腸段模型、體外細(xì)胞模型以及在體腸灌流模型等，通過(guò)比較炮制前后活性成分吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的差異來(lái)解釋中藥的炮制機(jī)制，如炙淫羊藿^[54]、鹽炙補(bǔ)骨脂^[55]、制草烏^[56]、黃連不同炮制品^[57]等。賈曉斌課題組采用Caco-2細(xì)胞模型以及大鼠在體腸灌流模型^[53-54]，研究了淫羊藿中淫羊藿苷等5個(gè)主要活性黃酮成分的腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，并結(jié)合加熱炮制過(guò)程中黃酮類成分的變化，從中藥活性成分腸吸收的角度，深層次闡明了淫羊藿的炮制機(jī)制：淫羊藿所含黃酮苷的吸收代謝存在差異，次級(jí)糖苷的吸收大于多級(jí)糖苷的吸收（寶藿苷Ⅰ>淫羊藿苷>朝藿定A，B，C）；在炮制過(guò)程中，“炙”過(guò)程中的加熱可以使淫羊藿主要活性黃酮的含量發(fā)生變化，產(chǎn)生了更多易于吸收的生物活性黃酮（如淫羊藿苷、寶藿苷Ⅰ），從而保證和提高了淫羊藿的療效。

1.4 體內(nèi)代謝和吸收分布

中藥經(jīng)炮制后除引起化學(xué)成分和藥理效應(yīng)的改變以外，還可能引起體內(nèi)過(guò)程、作用靶點(diǎn)以及毒性等一系列的復(fù)雜變化。因此有部分學(xué)者從化學(xué)成分的體內(nèi)評(píng)價(jià)入手，運(yùn)用血清藥物化學(xué)法^[58]、血藥濃度法以及藥理效應(yīng)法^[59]等藥代動(dòng)力學(xué)的方法，深入研究中藥炮制前后活性成分或毒性成分體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的變化規(guī)律，從而真正闡明其炮制機(jī)制^[60]，如炙淫羊藿^[61]、熟大黃^[62]、鹽補(bǔ)骨脂^[63]、焦梔子^[4]、鹽炙益智仁^[5]、延胡索炮制品^[64]、苦杏仁炮制品^[65]、酒蒸黃連^[66]等。錢淺等^[61]通過(guò)研究淫羊藿生品、加熱品以及羊脂油炙品提取物中主要活性成分寶藿苷Ⅰ在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，進(jìn)一步揭示羊脂油炮制淫羊藿的科學(xué)內(nèi)涵，探索其炮制用藥的合理性。結(jié)果表明，3種淫羊藿提取物中寶藿苷Ⅰ在大鼠血液中的達(dá)峰濃度（Cmax）、藥時(shí)曲線下面積（AUC）等藥動(dòng)學(xué)特征參數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，油炙品>加熱品>生品，初步證明了加熱炮制使淫羊藿產(chǎn)生更多易于吸收的生物活性黃酮，且輔料羊脂油能進(jìn)一步提高活性黃酮成分的生物利用度，增強(qiáng)炙淫羊藿的療效。方芳等^[62]對(duì)比研究了生熟大黃總提取物灌胃給藥后游離蒽醌在SD 大鼠肝、脾和腎組織中的分布差異，從組織濃度水平認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)大黃炮制減毒作用。結(jié)果提示生大黃的組織毒性可能高于熟大黃，大黃酸可能是大黃主要的毒性物質(zhì)之一，炮制過(guò)程不僅影響了有效成分的含量還可能影響其成分的組成，通過(guò)影響吸收和成分之間的相互作用，致使生大黃組動(dòng)物組織中游離蒽醌的分布濃度高于熟大黃組，這與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論炮制減毒的思想認(rèn)識(shí)基本一致。

1.5 代謝組學(xué)

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)新興“組學(xué)”，主要研究生物體內(nèi)源性代謝產(chǎn)物在疾病或外源性物質(zhì)等因素干擾下的動(dòng)態(tài)變化，并以此來(lái)反映生物體的病理生理變化趨勢(shì)，進(jìn)而揭示變化的機(jī)制^[67]。代謝組學(xué)也逐步應(yīng)用于中藥炮制機(jī)制研究中，利用NMR，GC-MS，HPLC-MS/MS等現(xiàn)代分析手段，定性定量研究生物體體液中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，結(jié)合模式識(shí)別等化學(xué)信息學(xué)技術(shù)，分析生物體在不同狀態(tài)下（炮制前后、給予中藥生品與炮制品等）的代謝指紋圖譜的差異，獲得相應(yīng)的生物標(biāo)志物群，從而揭示生物體在炮制前后或給藥前后的整體功能狀態(tài)，為中藥炮制機(jī)制的研究提供大量信息^[68]。王雪潔等^[69]基于1H-NMR，UPLC的植物代謝組學(xué)技術(shù)從整體角度對(duì)生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志和甘草制遠(yuǎn)志進(jìn)行代謝組學(xué)研究，結(jié)果三者中部分氨基酸、有機(jī)酸及糖類等的量變化較大；與生遠(yuǎn)志相比，糖酯類化合物3， 6′-二芥子?；酋ピ诟什葜七h(yuǎn)志中其量降低，蜜遠(yuǎn)志中最低，同時(shí)部分次級(jí)代謝產(chǎn)物的量也有所不同，從而為遠(yuǎn)志傳統(tǒng)炮制機(jī)制研究提供參考。盡管代謝組學(xué)在中藥炮制中的應(yīng)用還處于起步階段，需要其他學(xué)科的配合和交叉，但卻為中藥炮制機(jī)制研究者提供了嶄新的思路。借助于代謝組學(xué)的研究思路和分析方法，有望在一定程度上闡明中藥炮制前后的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制等，從整體上評(píng)價(jià)中藥炮制的合理性和科學(xué)性，并有力推動(dòng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化步伐，開辟中醫(yī)藥國(guó)際化新道路。

2 存在的問(wèn)題分析與對(duì)策

2.1 從吸收代謝角度深入研究中藥炮制機(jī)制

基于上述研究進(jìn)展的總結(jié)和分析可以看出，目前對(duì)中藥炮制機(jī)制研究仍主要采用化學(xué)和藥理學(xué)的方法，而生物轉(zhuǎn)化、腸吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、體內(nèi)吸收分布以及代謝組學(xué)這些新思路和新方法應(yīng)用較少。因此從中藥炮制機(jī)制研究現(xiàn)狀的整體來(lái)看，綜合性深入研究仍顯不足，對(duì)中藥炮制機(jī)制的闡述多數(shù)停留在該過(guò)程的兩端即化學(xué)成分的變化和藥理藥效的變化，而對(duì)闡明炮制機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——炮制前后中藥活性成分的吸收代謝等研究不夠深入，在炮制機(jī)制闡述過(guò)程中缺少一架溝通中藥炮制前后化學(xué)成分變化與藥理藥效變化之間關(guān)系的橋梁——中藥活性成分吸收代謝的研究?？诜盟幨侵嗅t(yī)藥治療的主要手段，中藥活性成分在胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中吸收與代謝是中藥產(chǎn)生生物效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，更是徹底闡述中藥炮制機(jī)制的最佳切入點(diǎn)。endprint

而中藥往往需要克服腸道吸收屏障網(wǎng)絡(luò)的作用才能被吸收，從而發(fā)揮其治療作用。腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)^[53]是機(jī)體的重要保護(hù)系統(tǒng)，可阻止毒物及抗原的吸收，但也是限制藥物吸收的主要因素，主要由化學(xué)屏障、物理屏障和生化屏障組成?；瘜W(xué)屏障主要由腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液等構(gòu)成，含有各種消化酶如乳糖酶根皮苷水解酶（LPH），蛋白類、多肽類和很多中藥成分會(huì)被腸道化學(xué)屏障所破壞。物理屏障由結(jié)構(gòu)、功能完整的腸黏膜上皮及覆蓋于其表面的黏液構(gòu)成，黏液層可有效地保護(hù)上皮細(xì)胞微絨毛免受機(jī)械、化學(xué)的損傷，同時(shí)也是藥物吸收的障礙；而細(xì)胞膜和細(xì)胞間的緊密連接對(duì)藥物的通透性則是限制藥物吸收的主要因素。生化屏障主要由腸上皮細(xì)胞的代謝酶和藥物外排泵構(gòu)成，如細(xì)胞色素酶以及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等Ⅱ相代謝酶，可將已進(jìn)入細(xì)胞的相應(yīng)藥物代謝，即體循環(huán)前代謝；P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、甲氨喋呤（MTX）等外排系統(tǒng)能將細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)藥物“泵”出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。因此，開展腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)對(duì)中藥炮制前后活性成分或組分吸收代謝的影響研究，可以更深入地闡述中藥炮制機(jī)制，從整體動(dòng)物、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平獲得合理客觀的數(shù)據(jù)，為揭示中藥炮制理論的科學(xué)內(nèi)涵提供新的思路與方法^[70]。

2.2 加強(qiáng)炮制輔料本身的作用機(jī)制研究

應(yīng)用輔料炮制中藥是我國(guó)傳統(tǒng)制藥技術(shù)的一大特色，具有增強(qiáng)主藥療效或降低毒性，影響主藥性味、歸經(jīng)或作用趨向等作用。因此，闡明輔料在中藥炮制過(guò)程中所起的實(shí)質(zhì)作用，也是中藥炮制機(jī)制研究的重要內(nèi)容。然而目前輔料炮制原理研究比較薄弱，多數(shù)集中在探討輔料炮制后中藥有效成分含量以及藥效毒理等變化方面，這種研究思路從一定程度上說(shuō)明了炮制的原理，但卻不符合輔料炮制的特點(diǎn)^[71]。①中藥炮制后的變化是由炮制輔料和炮制工藝共同引起的，如在加輔料炒、制、蒸、煮等過(guò)程中，除輔料外均有加熱的因素；而現(xiàn)有研究無(wú)法說(shuō)明炮制前后中藥化學(xué)成分和藥效毒理的變化究竟是加熱引起的，還是輔料引起的，抑或是加熱和輔料共同作用的結(jié)果。②目前研究均注重輔料炮制對(duì)中藥化學(xué)成分引起的變化，卻忽略了輔料自身在炮制加熱等過(guò)程中，其化學(xué)成分是否產(chǎn)生了量變和質(zhì)變，從而導(dǎo)致炮制作用的變化。③缺乏輔料炮制對(duì)中藥體內(nèi)作用機(jī)制的研究。中藥在炮制過(guò)程中輔料可能附著在藥物表面，隨飲片煎劑一起進(jìn)入體內(nèi)，可能對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝等產(chǎn)生影響，而這些變化恰恰與炮制品療效和毒副作用的改變密切相關(guān)。因此，對(duì)于輔料的炮制機(jī)制研究，首先需要將炮制輔料與炮制過(guò)程中的加熱等因素分開研究，同時(shí)針對(duì)炮制輔料本身的性質(zhì)特點(diǎn)，注重研究輔料自身的化學(xué)成分變化以及對(duì)中藥體內(nèi)過(guò)程的影響，從而清楚闡釋輔料炮制的作用機(jī)制。

2.3 注重多學(xué)科結(jié)合與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

中藥炮制機(jī)制研究是多學(xué)科與高技術(shù)密集的系統(tǒng)工程，應(yīng)開展化學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的現(xiàn)代研究，多學(xué)科交叉，多科學(xué)互補(bǔ)，多指標(biāo)分析，從而揭示中藥炮制前后的作用機(jī)制與科學(xué)內(nèi)涵。以信息、系統(tǒng)的觀點(diǎn)切入中藥炮制機(jī)制研究，充分利用現(xiàn)代儀器分析技術(shù)的高效信息收集能力，建立先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，針對(duì)中藥多成分的特點(diǎn)，嘗試應(yīng)用主成分分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、分類分析、聚類分析等多種數(shù)據(jù)處理方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行不同維度的總結(jié)和統(tǒng)計(jì)分析，挖掘潛在的信息和規(guī)律，探索中藥炮制的機(jī)制[60， 72]。

3 研究假說(shuō)與新思路

筆者所在課題組針對(duì)中藥炮制機(jī)制的研究現(xiàn)狀與不足，并結(jié)合中藥炮制技術(shù)特點(diǎn)以及多年來(lái)對(duì)炙淫羊藿炮制機(jī)制研究的不斷探索和實(shí)踐，提出中藥炮制機(jī)制研究假說(shuō)與新思路。

中藥炮制有炒法、制法、煅法、蒸煮火單法、復(fù)制法、烘焙法、煨法等，這些炮制方法均需加熱，加熱過(guò)程會(huì)使中藥的化學(xué)成分發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而改變臨床功效；中藥的臨床使用以湯劑口服為主，藥物進(jìn)入腸腔后直接暴露于腸道菌群，腸腔中還含有多種活性酶，這些腸道菌群和腸道消化酶的存在，連同機(jī)體的肝臟一起，共同影響了中藥化學(xué)成分的轉(zhuǎn)化；中藥口服吸收過(guò)程主要發(fā)生在小腸，炮制前后化學(xué)成分在腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)可能發(fā)生相互作用而影響其吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響藥物的生物利用度和炮制品的療效。因此作者提出研究假說(shuō)：“體內(nèi)外化學(xué)成分轉(zhuǎn)化與腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控及其耦聯(lián)作用可影響炮制后化學(xué)成分的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，從而改變中藥炮制品的療效”。

在此假說(shuō)指導(dǎo)下，提出“基于化學(xué)成分轉(zhuǎn)化-腸吸收屏障網(wǎng)絡(luò)耦聯(lián)作用的中藥炮制機(jī)制研究”新思路，即在文獻(xiàn)研究和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，從6個(gè)方面開展中藥炮制機(jī)制的現(xiàn)代系統(tǒng)研究：中藥炮制前后化學(xué)成分/組分的變化規(guī)律研究；中藥炮制后化學(xué)成分的生物轉(zhuǎn)化與體內(nèi)外代謝研究；中藥炮制前后化學(xué)成分及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腸吸收動(dòng)力學(xué)與相互作用研究；中藥炮制前后多成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及其結(jié)合藥效學(xué)的研究；化學(xué)成分與其體內(nèi)外轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、以及生品與炮制品的藥效與作用機(jī)制比較研究；中藥炮制輔料的作用機(jī)制研究。該思路為中藥炮制機(jī)制研究提供了一定的借鑒，有助于系統(tǒng)、全面、深入地揭示傳統(tǒng)炮制理論的科學(xué)內(nèi)涵。而具體的研究方法將在后續(xù)文章中進(jìn)一步詳細(xì)闡述。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥炮制機(jī)制研究是中藥炮制學(xué)和中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但闡明中藥炮制的機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的工作，雖然近年來(lái)取得了一些突破和成果，但在中藥炮制后藥性變化、歸經(jīng)變化以及升降浮沉變化的機(jī)制研究方面還很匱乏。今后應(yīng)充分借鑒新理論和新方法，充分應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，闡明傳統(tǒng)炮制方法的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，并探索和研究新的炮制方法及其原理，更好地傳承和發(fā)展中藥炮制理論，保持我國(guó)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色，從而促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定、健康地發(fā)展。

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Discussion about research progress and ideas on processing

mechanism of traditional Chinese medicine

SUN E1， XU Feng-juan2， ZHANG Zhen-hai1， JIA Xiao-bin1，2*

（1.Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

2. Department of Pharmaceutics， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China）

[Abstract] Study on the processing mechanism of traditional Chinese medicine is the key to science of processing Chinese materia medica and modernization of traditional Chinese medicine. At present， chemical and pharmacology methods are mainly used to discuss the processing principle of efficiency， attenuated， delayed or cooked with different treatment. So that the processing mechanism of Chinese herbal medicine has made breakthrough progress. With the introduction of modern science and technology， biotransformation， intestinal absorption， pharmacokinetics and metabolomics methods have been gradually applied in traditional Chinese medicine processing mechanism. This article summarizes the achievements in the processing mechanism of traditional Chinese medicine in recent years， analyses and discusses some main problems， and points out to in-depth study on absorption and metabolism， strengthening excipient processing mechanism， paying attention to the integration of multiple disciplines and data statistical analysis. Combined with years of exploration and practice， the project group proposes a new idea "traditional Chinese medicine processing mechanism based on coupled effect of chemical composition transformation and intestinal absorption barrier"， which provides reference for the study of the mechanism of traditional Chinese medicine processing.

[Key words] processing mechanism of traditional Chinese medicine； research progress； new ideas； absorption and metabolism； excipient

doi：10.4268/cjcmm20140303

[責(zé)任編輯 馬超一]endprint