多囊卵巢綜合征的病因病理

湯娟　王若光

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見難治性婦科疾病。近年來臨床上PCOS的發(fā)病率逐漸上升。PCOS病因繁多，病理生理機(jī)制復(fù)雜，由此所表現(xiàn)出來的臨床癥狀及生化特征已超出婦科內(nèi)分泌范疇，不僅涉及月經(jīng)、生育問題，還包括遠(yuǎn)期代謝并發(fā)癥、甚至惡性腫瘤。所以，深入了解并掌握其病因、病理生理機(jī)制對(duì)PCOS的預(yù)防及診治是關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；病因；病理生理

[中圖分類號(hào)] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）04-0151-03

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以生殖節(jié)律為核心、不斷向糖尿病進(jìn)展的衰老性疾病。遺傳、環(huán)境、不良生活方式、精神心理等多方面因素導(dǎo)致了PCOS的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥等為其核心病理生理基礎(chǔ)，在其基礎(chǔ)上PCOS患者發(fā)生2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；長期甚至并發(fā)子宮內(nèi)膜癌，嚴(yán)重影響婦女的生命質(zhì)量，已成為臨床和基礎(chǔ)研究中備受關(guān)注的疾病之一。

1 PCOS的發(fā)病原因

1.1 遺傳因素

PCOS發(fā)病有家族聚集性，患者一級(jí)親屬發(fā)生PCOS的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群。10%的胰島素抵抗是遺傳所致，對(duì)PCOS和2型糖尿病的發(fā)生起推波助瀾的作用[1]。此外，分子遺傳學(xué)研究亦表明[2]，多種基因參與PCOS的發(fā)生發(fā)展，參與甾體激素合成與作用的基因[3]，如膽固醇側(cè)鏈裂解基因、芳香化酶基因、2-羥化酶（CYP21）基因、雄激素受體（androgen receptor，AR）基因等這些基因表達(dá)異常，使得卵巢或腎上腺源性雄激素合成過多；參與胰島素分泌和作用的基因[4]，如胰島素（insulin，INS）基因、INS受體（imulin receptor，INSR）基因、胰島素受體底物（inanlin receptorsubatrate，IRS）基因等異常表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥，從而造成不排卵、不孕?？梢姡喾N基因與該病的易感性有關(guān) ，也提示該病擁有復(fù)雜的遺傳學(xué)背景。

1.2 環(huán)境因素

環(huán)境影響可能參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展。胚胎時(shí)暴露于子宮內(nèi)高水平雌激素環(huán)境中，成年后將表現(xiàn)出PCOS特征[5]；出生后，環(huán)境中各種化學(xué)物質(zhì)，尤其是“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物”[6]，如化妝品、農(nóng)藥、防腐劑、洗滌劑和塑料制品等，它們?yōu)樯扯拘晕镔|(zhì)，主要通過作用于性腺軸各環(huán)節(jié)對(duì)卵巢、子宮和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成損害，引起胰島素抵抗，增加PCOS發(fā)病率[7]。

1.3 不良生活方式

高鹽、高脂、高糖三高飲食攝入過多，營養(yǎng)過剩以及缺乏運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致體重超重或肥胖、非酒精性脂肪肝、高尿酸、高血糖等糖脂代謝紊亂；晝夜顛倒，生物鐘節(jié)律紊亂，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，都為多囊卵巢綜合征滋生提供肥沃土壤。

1.4 精神心理因素

長期焦慮、抑郁、緊張、悲傷、自尊心受挫、壓抑等負(fù)面情緒一方面導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，機(jī)體處于急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)，一旦腎上腺皮質(zhì)激素分泌急劇或持續(xù)增加，機(jī)體血糖劇增，出現(xiàn)高胰島素血癥或胰島素拒抗，成為多囊卵巢綜合征發(fā)病基礎(chǔ)；另一方面，長期精神緊張、壓抑等直接壓制性腺軸，導(dǎo)致性腺軸節(jié)律及卵巢功能紊亂[8]。

1.5 食品、藥物因素

長期過量服用抗精神病、抗抑郁類藥物，或應(yīng)用激素類藥物，或食用含激素、瘦肉精的畜禽類食品等都可致性腺軸被壓制、生殖節(jié)律紊亂、排卵不規(guī)則或無排卵或月經(jīng)失調(diào)。

2 PCOS病理生理特征

PCOS主要病理特征表現(xiàn)在內(nèi)分泌紊亂、高雄激素血癥（HA）、胰島素抵抗（IR）及高胰島素血癥（HI）、肥胖、脂代謝紊亂等多方面，且PCOS各種病理相互連貫，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致PCOS一系列臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥。

2.1 胰島素抵抗（IR）及高胰島素血癥（HI）

約50%～70%的PCOS患者存在IR，10%的PCOS患者伴有DM。近20年來諸多研究表明，胰島素代謝異?；蛞葝u素信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常是PCOS發(fā)病的核心。IR及HI可能在PCOS發(fā)病中起著早期和中心作用。胰島素通過自身受體增強(qiáng)卵巢和腎上腺甾體激素合成，增加LH的釋放，抑制肝臟合成SHBG，使游離睪酮濃度升高，放大雄激素的作用。而且SHBG的下降幾乎是各種原因引起IR的一個(gè)顯著標(biāo)志[9]。另外，高水平胰島素能誘導(dǎo)肥胖相關(guān)基因的表達(dá)而引起肥胖?？傊琁R及HI是PCOS發(fā)生、發(fā)展的重要病生機(jī)制之一，也是導(dǎo)致高雄激素血癥和卵巢功能改變的重要原因。

2.2 高雄激素血癥（HA）

HA是PCOS的重要病理特征之一[10]。PCOS患者雄激素主要來源于：（1）高胰島素刺激IGF-1，協(xié)同LH及刺激P450c17 mRNA在卵巢和腎上腺的表達(dá)和活性，促進(jìn)雄激素的合成；（2）高LH刺激卵泡膜細(xì)胞合成而來；（3）肝臟合成SHBG減少，游離睪酮升高[11]。大量睪酮和雄烯二酮在外周轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，導(dǎo)致女性痤瘡和多毛，女性內(nèi)臟脂肪的蓄積，出現(xiàn)腹型肥胖。

2.3 內(nèi)分泌紊亂

高雄低雌是PCOS的特征之一。PCOS患者血清游離睪酮升高，總睪酮可正常或輕度升高，約50%患者血清雄烯二酮（A2）和硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）升高。高雄產(chǎn)生的主要原因，在于卵巢芳香化酶系統(tǒng)（受體酪氨酸激酶）的缺陷和內(nèi)分泌紊亂高水平LH所致。卵泡產(chǎn)生過多雄激素，不能在腺內(nèi)芳香化為雌激素，而低雌激素高雄激素使卵泡優(yōu)勢(shì)化受阻或卵泡閉鎖，卵巢被膜纖維化增厚，排卵困難。同時(shí)，卵巢持續(xù)無排卵低雌高雄進(jìn)一步加劇，黃體生存素水平（LH）升高，卵泡刺激素（FSH）則相當(dāng)于早卵泡期水平。血清泌乳素水平升高，10%～30%PCOS患者伴輕或中度高泌乳素血癥，其機(jī)制可能是長期無排卵，受雌激素持續(xù)刺激所致。機(jī)體內(nèi)的垂體-卵巢與垂體-甲狀腺功能軸之間起相互調(diào)節(jié)作用，影響卵巢的性激素分泌及排卵功能[12]。在PCOS患者中，機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境的改變使下丘腦中樞 DA活性低下，垂體-甲狀腺軸的功能異常變化，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一定程度的甲狀腺功能減退，基礎(chǔ)代謝率低下，體重增加或肥胖，加重PCOS病情。此外，甲狀腺功能減退時(shí)，甲狀腺素（TH）合成與分泌減少，導(dǎo)致TH協(xié)同卵泡刺激素（FSH）誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞芳香化酶的合成減少，雄激素不能轉(zhuǎn)化為雌激素，低雄高雌卵泡優(yōu)勢(shì)化受阻或卵泡閉鎖，最終演變成PCOS[13]。endprint

2.4 遠(yuǎn)期并發(fā)癥

2.4.1糖耐量異常和2型糖尿?。═2DM） 育齡期PCOS患者中糖耐量受損（IGT）約31%～35%，T2DM約7.5%～10%，他們從IGT 發(fā)展至T2DM的概率比正常婦女高5～10倍，提示PCOS 婦女是IGT 和DM的高危人群。PCOS患者空腹血糖多正常，糖負(fù)荷后胰島素分泌量增加。HI引起的IR持續(xù)發(fā)展，胰腺β細(xì)胞的分泌功能衰竭，最終發(fā)生T2DM。IGT、高C-P、HI、IR等皆是DM前期狀態(tài)，而PCOS患者中處于此狀態(tài)的人群是極其龐大的。

2.4.2 代謝綜合征（MS） MS是高血壓、高血糖、血脂異常等多種臨床癥狀的集合，其以IR為核心[14]。MS和PCOS 的許多臨床特征相似，它們共同的病理基礎(chǔ)就是IR。MS在PCOS人群中的發(fā)病率高達(dá)46%，而普通人群的發(fā)病率為23%。在 PCOS患者中最常見的MS的組成成份是血脂異常，特別是 HDL-C降低。楊冬梓等[15]研究發(fā)現(xiàn)PCOS血脂異常的發(fā)生率達(dá)41.6%。

2.4.3 子宮內(nèi)膜癌 PCOS患者長期無排卵或稀發(fā)排卵，尤其伴有肥胖癥，可能是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的高危因素。高水平無拮抗的雌激素增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。此外，肥胖、HI、HA等也是子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。首先，胰島素本身有促腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素作為一種促進(jìn)生長因素，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和突變，導(dǎo)致惡變的發(fā)生。再者，HI或IR能提高上皮細(xì)胞能量過多利用，刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞增殖，促進(jìn)有缺陷細(xì)胞的增殖加快，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長[16]。

2.4.4 肥胖 PCOS患者并發(fā)肥胖主要是向心性腹型肥胖。肥胖能抑制胰島素在骨骼肌和肝臟的效應(yīng)，改變胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使PCOS患者更易出現(xiàn)HI和IR，增加卵巢和腎上腺雄激素的分泌，增加T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。IR使游離脂肪酸分解減少，大量非酯化脂肪酸進(jìn)入肝臟，導(dǎo)致低密度脂蛋白和三酰甘油合成增加，肝臟對(duì)低密度脂蛋白和三酰甘油的清除能力減弱，從而發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂，接近50%的 PCOS患者出現(xiàn)肥胖體質(zhì)。另外，IR和HI使患者食欲增加而導(dǎo)致肥胖，肥胖本身又加重患者IR和HI的程度，而且肥胖能夠在促進(jìn)脂質(zhì)沉積的同時(shí)抑制脂蛋白脂酶的活性，兩者作用的結(jié)果就是血循環(huán)中高的三酰甘油水平和低的高密度脂蛋白水平。肥胖型PCOS患者血中雄激素濃度升高，過高的雄激素可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)臟脂肪堆積，兩者相互協(xié)同，進(jìn)一步加重了代謝紊亂的發(fā)生?？傊?，肥胖、IR及IH、HA、脂質(zhì)代謝異常、PCOS相互影響，形成惡性循環(huán)，最終可演變成2型糖尿病（T2DM）。

2.4.5 非酒精性脂肪肝（NAFLD） PCOS群體尤其是肥胖型PCOS患者NAFLD的發(fā)病率高，發(fā)病年齡顯著提前，而IR和HI是NAFLD發(fā)生的重要基礎(chǔ)。此外，肥胖、高雄激素、SHBG降低等是NAFLD的易感因素[18]，這些因素均提示PCOS病程對(duì)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。

2.4.6 心血管疾病 PCOS相關(guān)的許多臨床特征是心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、冠心病、脂質(zhì)代謝異常、HI或IR、血管內(nèi)皮功能異常等[19-21]。HI或IR時(shí)，胰島素與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上受體結(jié)合，促使NO合成和釋放過多，血管過度舒張，削弱血管內(nèi)皮的功能。這種功能障礙反過來影響血管灌注及葡萄糖攝取，促使IR或HI。HI不僅可增加葡萄糖及甘油三酯的攝取誘導(dǎo)動(dòng)脈和脂肪組織內(nèi)脂肪合成，還能促使高密度脂蛋白（HDL）向極低密度脂蛋白（VLDL）轉(zhuǎn)化 ，導(dǎo)致脂代謝紊亂。脂代謝紊亂在動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中居首要位置[22]。

3 小結(jié)

PCOS是一種病理生理不斷漸進(jìn)演變發(fā)展的、以生殖節(jié)律為核心的、全身性內(nèi)分泌及代謝紊亂的衰老性疾病，它不僅涉及到婦產(chǎn)科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)，還深入到分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、社會(huì)學(xué)等多個(gè)層面。深入了解并掌握PCOS的發(fā)病原因、病生狀態(tài)及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對(duì)PCOS的臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究具有深遠(yuǎn)意義。

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（收稿日期：2013-09-02）endprint