藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第58期）關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)

氟喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。目前臨床廣泛使用的氟喹諾酮類藥品有左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星等。此類藥品因抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等特點(diǎn)，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

然而，隨著氟喹諾酮類藥品的大量應(yīng)用，一些新的不良反應(yīng)或一些不良反應(yīng)新的發(fā)生特點(diǎn)逐漸被認(rèn)識(shí)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局針對(duì)其安全性問(wèn)題進(jìn)行了分析和評(píng)估，并向廣大醫(yī)務(wù)人員和公眾發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，以促進(jìn)臨床安全、合理使用氟喹諾酮類藥品。

1 氟喹諾酮類藥品的基本情況

氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對(duì)需氧革蘭陰性菌有較強(qiáng)滅菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌也有較好抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。氟喹諾酮類藥品適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關(guān)節(jié)、軟組織感染等。

我國(guó)上市的氟喹諾酮類藥品包括諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、吉米沙星等。

2 氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)

2.1 重癥肌無(wú)力加重

美國(guó)FDA對(duì)其不良事件病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（AERS）以及文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧分析，對(duì)氟喹諾酮類藥品和重癥肌無(wú)力加重的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了評(píng)估。評(píng)估認(rèn)為，重癥肌無(wú)力患者使用氟喹諾酮類藥品時(shí)可導(dǎo)致重癥肌無(wú)力加重。在動(dòng)物和體外模型誘導(dǎo)重癥肌無(wú)力實(shí)驗(yàn)中，氟喹諾酮類藥品也表現(xiàn)出神經(jīng)肌肉阻斷作用。截至2011年3月1日，美國(guó)FDA不良事件上報(bào)系統(tǒng)共確定了37例重癥肌無(wú)力發(fā)作和氟喹諾酮類藥品使用有關(guān)。

我國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有4例氟喹諾酮類藥品引起的“重癥肌無(wú)力”報(bào)告，其中1例患者原患疾病為重癥肌無(wú)力，使用左氧氟沙星抗感染時(shí)導(dǎo)致重癥肌無(wú)力加重，出現(xiàn)了呼吸困難、大小便失禁，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

所有氟喹諾酮類藥品都有神經(jīng)肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無(wú)力患者肌無(wú)力癥狀。重癥肌無(wú)力患者使用氟喹諾酮類藥品可能導(dǎo)致死亡或需要輔助呼吸，重癥肌無(wú)力患者應(yīng)慎用此類藥品。

2.2 可能不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病變

2004年，周圍神經(jīng)病變作為系統(tǒng)使用氟喹諾酮藥物（口服和注射）的已知風(fēng)險(xiǎn)已寫入產(chǎn)品說(shuō)明書。此后，美國(guó)FDA依然持續(xù)收到相關(guān)病例報(bào)告。美國(guó)FDA近期對(duì)不良事件病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（AERS）進(jìn)行的分析顯示，盡管周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在說(shuō)明書中有所描述，但快速發(fā)生的特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)的永久性尚未被充分認(rèn)知。

美國(guó)FDA近期對(duì)2012年8月1日至2013年1月1日收到的不良事件病例報(bào)告分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，有1例報(bào)告的不良反應(yīng)結(jié)果為“致殘”。評(píng)估結(jié)果表明氟喹諾酮類藥品和致殘性周圍神經(jīng)病變有持續(xù)相關(guān)性。但因?yàn)椴涣际录±龍?bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（AERS）是自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，特別是暴露在此類藥物的患者發(fā)生永久性損傷的發(fā)生率無(wú)法計(jì)算。周圍神經(jīng)病變?cè)谑褂梅Z酮類藥品治療后很快就會(huì)發(fā)生，通常在幾天之內(nèi)，一些患者盡管已經(jīng)停用氟喹諾酮類藥品，癥狀卻可以持續(xù)一年之久。且有一些患者在已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的情況下仍然繼續(xù)使用氟喹諾酮類藥品。美國(guó)FDA目前尚未識(shí)別發(fā)生外周神經(jīng)病變的特定風(fēng)險(xiǎn)因素，周圍神經(jīng)病變未顯示與治療時(shí)間或患者年齡有相關(guān)性。

我國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中也有氟喹諾酮類藥品引起周圍神經(jīng)病變的報(bào)告，如刺痛感、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、肢體麻木、熱感等，大多數(shù)患者在停用藥物后，癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈，也有一些患者在停用藥物后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。

如果患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀，如疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感和/或虛弱或其他感覺(jué)方面的改變?nèi)巛p觸感、疼痛感、溫度感覺(jué)、位置感覺(jué)和震動(dòng)感覺(jué)等應(yīng)停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類的抗菌藥物。除非繼續(xù)使用氟喹諾酮治療的效益大于風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 影響糖尿病患者的血糖控制水平

最新病例報(bào)告和研究表明，氟喹諾酮類藥品的幾個(gè)品種可能影響糖尿病患者的血糖控制水平。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已在第11期和第24期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》警示了加替沙星引起血糖異常等的不良反應(yīng)。在35期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中警示了洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等氟喹諾酮類藥品引起血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)。

2013年8月發(fā)表的一項(xiàng)大樣本研究估算了氟喹諾酮類藥品影響糖尿病患者血糖控制的發(fā)生率，并識(shí)別了此類藥品中哪個(gè)品種對(duì)糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)更大。該項(xiàng)研究分析了臺(tái)灣78 433例接受過(guò)抗生素治療的糖尿病患者的病歷資料，對(duì)比了在服用氟喹諾酮類藥品或大環(huán)內(nèi)酯類藥品30 d內(nèi)由于低血糖癥和高血糖癥在急診就診或住院的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，使用氟喹諾酮類藥品的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的比例更高。

氟喹諾酮類藥品中莫西沙星出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的比例最高，每1 000名使用該藥的糖尿病患者中有6例出現(xiàn)高血糖病例，而服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的糖尿病患者1 000例中僅有1.6例高血糖病例。左氧氟沙星高血糖病例發(fā)生率也較高，1 000例中有3.9例。環(huán)丙沙星，1 000例中約有4例。使用氟喹諾酮類藥品的糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也有所升高，使用莫西沙星的患者1 000名中有10例，使用左氧氟沙星的患者1 000名中有9.3例，使用環(huán)丙沙星的患者1 000名中有7.9例，而服用大環(huán)內(nèi)酯類的1 000名糖尿病患者中僅有3.7例。

該研究提示糖尿病患者使用氟喹諾酮類藥品出現(xiàn)血糖異?？赡苁欠Z酮類藥品的類反應(yīng)，不同的氟喹諾酮類藥品發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所不同，其中莫西沙星的風(fēng)險(xiǎn)最高。

3 建議

1） 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照藥品說(shuō)明書的指導(dǎo)處方氟喹諾酮類藥品，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌證、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用氟喹諾酮類藥品。

2） 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)修訂氟喹諾酮類藥品的產(chǎn)品說(shuō)明書，更新相關(guān)的用藥風(fēng)險(xiǎn)信息如不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等，以有效的方式將氟喹諾酮類藥品的風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者，加大合理用藥宣傳，最大程度保障患者的用藥安全。

（摘自CFDA網(wǎng)站）