阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙與單藥易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌的療效比較

卞 杰 劉 建 黃 梅 朱國榮 程 雪

鹽城市第三人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇鹽城 224001

阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙與單藥易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌的療效比較

卞 杰 劉 建 黃 梅 朱國榮 程 雪

鹽城市第三人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇鹽城 224001

目的 探討阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙與單藥易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌的療效，并進(jìn)行對比分析。方法對該院收集2010年11月—2012年11月期間非小細(xì)胞肺癌患者56例，隨機(jī)分為兩組，其中28例研究組給予阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙化療，對照組28例單用易瑞沙化療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受而終止化療，觀察兩種不同方案治療兩、四、六周期后的腫瘤療效、不良反應(yīng)以及隨訪觀察1年生存率進(jìn)行對比分析評定。結(jié)果研究組的有效率為14.3%，對照組為10.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的疾病控制率為78.6%，對照組為75%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；易瑞沙的不良反應(yīng)以一過性食欲減退、輕度皮疹和腹瀉為主,研究組的一過性食欲減退和輕度皮疹發(fā)生率分別為32.1%和39.3%，明顯低于對照組的60.7%和67.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的1年生存率分別為50.0%和39.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙比單用易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌具有更好的臨床療效，阿司匹林可以降低腫瘤患者的血液高凝狀態(tài),提高腫瘤治療的有效率、生存期，能夠降低腫瘤進(jìn)展時間，從而提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

阿司匹林；易瑞沙；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2003年公布的資料顯示，肺癌無論是發(fā)病率（120萬/年）還是死亡率（110萬/年），均居全球癌癥首位。在我國，肺癌發(fā)病率逐年增加，其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上，大多數(shù)肺癌患者在診斷時已失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會。因此，化療常常作為肺癌的有效治療手段,目前,生物靶向治療正在拓展新的治療方向,易瑞沙是第一個被批準(zhǔn)上市用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物。晚期肺癌患者常常發(fā)生全身轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療效果不佳和死亡率增加，王鳳玲等研究認(rèn)為晚期肺癌患者多存在高凝狀態(tài)[1]。近幾年的臨床研究驗證小劑量阿司匹林用于惡性腫瘤患者可以緩解其血液的高凝狀態(tài)，從而降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)幾率，緩解患者的癥狀和提高腫瘤患者的生存率。為研究阿司匹林小劑量口服聯(lián)

合易瑞沙與單藥易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌的療效的區(qū)別，該院針對2010年11月—2012年11月期間在該院診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者，探討阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙的療效，結(jié)果顯示出阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙比單用易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌具有更好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院入院的56例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，該56例患者均為經(jīng)過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實為肺非小細(xì)胞腺癌，均為首次接受化療，無化療禁忌證，預(yù)計生存期≥3個月，體力狀況尚好：ECOG評分0～2分；年齡40～75歲，中位年齡66歲，其中男性32例，女性24例。患者術(shù)前進(jìn)行心電圖、腹部B超、肝腎功能檢查均基本正常，無高血壓、糖尿病等其他疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表的方法將56例患者分成2組，研究組中男性17例，女性11例，病理類型：腺癌16例，鱗癌7例，支氣管肺泡癌5例，年齡40～74歲，中位年齡65歲；對照組中男性15例，女性13例，病理類型：腺癌 14例，鱗癌8例，支氣管肺泡癌6例，年齡42～75歲，中位年齡67歲。

1.2 治療方法

研究組給予阿司匹林小劑量 （75～150 mg，批準(zhǔn)文號：H20120236）口服聯(lián)合易瑞沙（吉非替尼，批準(zhǔn)文號：H20090759）250mg口服，1次/d，對照組單用易瑞沙（吉非替尼，批準(zhǔn)文號：H20090759）250 mg口服，1次/d，21 d為1周期，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受而終止化療，化療前均與所有患者家屬簽署知情同意書，患者及其家屬均表示理解。

1.3 觀察內(nèi)容

觀察兩種不同治療方案治療2、4、6周期后的腫瘤療效、不良反應(yīng)和門診復(fù)查隨訪觀察1年生存率進(jìn)行分析比較。

療效評價：臨床近期療效參照2009年美國國立癌癥研究所(NCI)制定的實體瘤療效評價RICIST標(biāo)準(zhǔn)?？蓽y量病灶近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR），病灶穩(wěn)定（SD），病灶進(jìn)展（PD），客觀有效率（RR）＝CR+PR/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)＝CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。療效評價標(biāo)準(zhǔn)采用WHO制定的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。完全緩解(CR)：病灶完全消失，持續(xù)4周以上。部分緩解(PR)：病灶較治療前減少50%以上(以CT檢查所見為準(zhǔn))，持續(xù)4周。疾病穩(wěn)定(SD)：病灶較治療前減少不足50%或增加不超過25%(以CT檢查所見為準(zhǔn))。疾病進(jìn)展(PD)：病灶較治療前增加超過25%以上。毒性評價：按1998年WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)評價毒性。

1.4 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)資料應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以率表示，運(yùn)用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效

6周期后研究組的有效率為 14.3%，對照組的有效率為10.7%，運(yùn)用χ2檢驗后，χ2=4.9，P=0.027，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的疾病控制率為78.6%，對照組的疾病控制率為75%，運(yùn)用χ2檢驗后，χ2=0.11，P=0.73，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的療效比較

2.2 不良反應(yīng)

易瑞沙的不良反應(yīng)以一過性食欲減退、輕度皮疹和腹瀉為主,研究組的一過性食欲減退和輕度皮疹發(fā)生率分別為32.1%和39.3%，明顯低于對照組的60.7%和67.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該次研究中皮疹多分布于頭面和頸部,可自行消退,不需特別處理。胃腸反應(yīng)以一過性食欲減退和腹瀉為主,經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)?；緹o骨髓抑制反應(yīng),未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎,無嚴(yán)重心功能、肝腎功能損害。見表2。

表2 兩組患者的毒副作用發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 1年生存率

隨訪觀察1年后，研究組存活的病例數(shù)為14人，1年生存率為50.0%，對照組存活的病例數(shù)為11人，1年生存率為39.3%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近些年來，越來越多的研究[2-4]證實易瑞沙治療表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細(xì)胞肺癌(NSLCL)患者有較好療效。惡性腫瘤患者普遍存在著血小板與血小板參數(shù)升高的情況，并且多數(shù)與病情進(jìn)展或者惡化相關(guān)，并且腫瘤細(xì)胞本身可以促進(jìn)血小板增多，血小板能夠在血管內(nèi)捕捉不同轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞，形成不同的聚集體，直接影響腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[5-6]。阿司匹林問世已100余年，它是從柳樹皮和柳葉中提取的傳統(tǒng)解熱鎮(zhèn)痛藥，口服后在腸道迅速吸收，進(jìn)入血液后被特異性酯酶水解為游離的水楊酸鹽，可以阻斷血栓素A2的形成，抑制血小板的聚集。近年來，阿司匹林在腫瘤預(yù)防方面的作用越來越受到重視。小劑量的阿司匹林具有抗凝血特性，并且能夠預(yù)防血栓的形成。腫瘤患者

體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài)，當(dāng)凝血系統(tǒng)激活后，可以通過活化促凝物質(zhì)(如TF等)或uPA，tPA等依賴的抗凝物質(zhì)而達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分泌及組織重塑的作用，促進(jìn)腫瘤的增殖，預(yù)示腫瘤的形成或者復(fù)發(fā)[7-9]。目前很多臨床試驗針對腫瘤患者進(jìn)行了抗凝治療的研究，并且發(fā)現(xiàn)，對腫瘤患者實施抗凝治療后可以顯著提高患者的生存率，尤其是肺癌患者效果更明顯[10-11]。因此，小劑量阿司匹林口服可能通過發(fā)揮預(yù)防和處理非小細(xì)胞肺癌患者的血液高凝狀態(tài)的作用，從而減緩惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高化療藥物的療效。

朱永東[12]等研究發(fā)現(xiàn)易瑞沙組的患者不良反應(yīng)以出現(xiàn)皮疹、腹瀉為主，發(fā)生率分別為10.8%和18.9%。該次試驗中研究組的皮疹、腹瀉發(fā)生率分別為46.4%和39.3%。該研究通過觀察非小細(xì)胞肺癌患者兩種不同方案治療 2、4、6周期后的腫瘤療效、不良反應(yīng)和隨訪觀察1年生存率。結(jié)果表明研究組的有效率為14.3%，對照組為10.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的疾病控制率為78.6%，對照組為75%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；兩組患者的1年生存率分別為50%和39.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。阿司匹林小劑量口服在肺癌化療中的療效機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，我們?nèi)孕璨粩嗵綄ぬ岣叻切〖?xì)胞肺癌療效和減少不良反應(yīng)的的藥物和方法。

綜上所述，阿司匹林小劑量口服聯(lián)合易瑞沙比單用易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌具有更好的臨床療效，不良反應(yīng)更少，阿司匹林小劑量口服聯(lián)合化療的方法在治療惡性腫瘤中是可行、有效的。

[1]王鳳玲，黃佳濱，蔡棟梁，等.肺癌患者凝血功能改變分析[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2009,32（4）：49-50.

[2]高紅瑾，莊捷.吉非替尼的藥理作用和臨床應(yīng)用概況[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014,8（3）：236-237.

[3]張文穎,張為民,王林，等.多西他賽與吉非替尼序貫應(yīng)用對人肺腺癌細(xì)胞SPC-A1生長及信號蛋白的影響[J].中國肺癌雜志,2011,14(5): 385-390.

[4]周紹兵,劉陽晨,高飛.吉非替尼聯(lián)合適形放射治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(3):256.

[7]Curran WJ Jr，Paulus R，Lanqer CJ.Sequential vs concurrent chemoradiation for stageⅢnon-small cell lung cancer randomized phaseⅢtrial RTOG 9401[J].J Natl Cancer Inst，2011，103(19):1452-1460.

[8]楊波，高建飛，饒智國，等.易瑞沙與二線化療治療一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌療效meta分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011（19）:2251-2254.

[9]Oster JP，Zalcman G，Quoix E，et al.Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderlypatients with advanced non small cell lung cance:IFCT-0501randomised，phase 3 trial[J].Lancet，2011（378）:1079-1088.

[10]李峻嶺，郝學(xué)志，王燕，等.初始易瑞沙治療有效的晚期肺腺癌二次使用易瑞沙的療效分析[J].中國肺癌雜志，2012，21(1):776-777.

[11]姚漢清，王正東，姜正華，等.易瑞沙治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究[J].實用藥物與臨床，2013,16（9）:857-858.

[12]朱永東，喻永龍，朱西平.易瑞沙治療一線化療失敗非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013,20（11）:1248-1250.

Comparison of the Efficacy Between Small Doses of Oral Aspirin Combined with Iressa and Iressa in Treating the Non-small Cell Lung Cancer

BIAN JieLIU Jian HUANG MeiZHU GuorongCHENG Xue
Oncology Department,Yancheng Third People's Hospital,Yancheng,Jiangsu Province,224001,China

ObjectiveTo observe the efficacy of small doses of oral Aspirin combined Iressa and Iressa in treating the non-small cell lung cancer,and analyze that contrastively.Methods56 non-small cell lung cancer patients admitted in our department from November 2010 to November 2012 were collected and randomly divided into two groups.28 patients in the research group were given small doses of oral Aspirin combined with Iressa for chemotherapy,and 28 patients in the control group were given Iressa for chemotherapy.The chemotherapy was not terminated until the disease progressed or the side effects could not be tolerated.The curative effect and adverse reactions of the two different schemes for tumor after 2,4,6 cycles of treatment were observed,and one-year survival rate of both groups of patients was observed through follow-up,and the data of the two groups were compared, analyzed and evaluated.ResultsThe effective rate of the research group was 14.3%,and that of the control group was 10.7%,the difference was statistically significant(P＜0.05);the disease control rate of the research group was 78.6%,and that of the control group was 75%,the difference was not statistically significant(P＞0.05);The side effects of Iressa mainly were a transient loss of appetite,mild rash and diarrhea.The incidence of a transient loss of appetite and mild rash in the research group was 32.1%, 39.3%,respectively,obviously lower than that(60.7%and 67.9%,respectively)in the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05);the one-year survival rate in the two groups was 50%and 39.3%,respectively,the difference was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionThe treatment of small doses of oral Aspirin combined with Iressa has better clinical efficacy than the treatment of Iressa for non-small cell lung cancer.Aspirin can decrease the high blood coagulation state,improve the treatment efficiency and survival time in tumor patients,which also can reduce the time of tumor progression,thereby improving the quality of life of tumor patients.

Aspirin；Iressa；Non-small cell lung cancer

R734.2

A

1674-0742（2014）08（a）－0011-03

2014-04-29）

鹽城市科技局（YK2011116）。

卞杰（1965-），男，副主任醫(yī)師，本科，研究方向：腫瘤臨床。