As2O3和TACE對肝癌根治術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的療效比較

王紀(jì)淵 丁國善

As2O3和TACE對肝癌根治術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的療效比較

王紀(jì)淵 丁國善★

目的評估As2O3和TACE對肝癌根治術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床療效比較。方法2010年4月至2012年2月收治48例肝癌根治性術(shù)后患者作為研究對象，隨機(jī)分為兩組，As2O3組（A組）24例和TACE組（B組）24例，隨訪1年，比較兩組藥物毒副作用、肝癌復(fù)發(fā)率。結(jié)果As2O3組，1年復(fù)發(fā)率低于TACE組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；As2O3實(shí)驗(yàn)組的Ⅰ/Ⅱ級，惡心/嘔吐、發(fā)熱/寒戰(zhàn)、疼痛發(fā)生率均明顯低于TACE對照組（P＜0.05）；兩組均出現(xiàn)輕-中度肝功能異常，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論在預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)方面，三氧化二砷組略優(yōu)肝動(dòng)脈栓塞化療組，患者不良反應(yīng)小，耐受性好，值得臨床推廣。

肝細(xì)胞肝癌 復(fù)發(fā) 三氧化二砷 肝動(dòng)脈栓塞化療

原發(fā)性肝癌是世界第五大最常見的癌癥，和第三個(gè)最常見的原因癌癥相關(guān)疾?。?］。迄今為止，手術(shù)切除術(shù)仍是治療肝癌主要方法，但是術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率＞60%。

目前大多數(shù)醫(yī)院術(shù)后采取肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）用于預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)，三氧化二砷（As2O3）可抑制肝癌生長及促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡［2］。臨床上，As2O3用于治療中期肝癌，取得一定療效［3］，但未見As2O3預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)報(bào)道。作者收集本院2010年4月至2012年2月48例肝癌切除術(shù)后患者，比較As2O3和TACE在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效，以期為As2O3注射液提供臨床參考。報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本文原發(fā)性肝癌患者48例，經(jīng)臨床癥狀、甲胎蛋白定量測定以及B超，CT，MRI等檢查確診，且符合根治性切除三級標(biāo)準(zhǔn)［4］。術(shù)后病理均證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌，所有患者術(shù)前及術(shù)后均未接受任何化療和放療。行根治性切除術(shù)后，所有患者隨機(jī)分成兩組，每組24例。As2O3（A組）組，男21例，女3例；年齡（49.2±7.8）歲。甲胎蛋白陰性率為25%。腫瘤位于左葉8例、右葉16例。TNM分期：I期7例、II期17例。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）組（B組），男19例，女5例；年齡（50.7±5.4）歲。甲胎蛋白陰性率為27%。腫瘤位于左葉10例、右葉14例。TNM：I期6例、II期18例。

1.2 治療方法 A組患者術(shù)后1個(gè)月開始給予三氧化二砷注射液（哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)）10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，1次/d，14d為1個(gè)療程，每個(gè)月行1個(gè)療程，共6個(gè)療程。B組患者術(shù)后1個(gè)月行TACE：采用Seldinger’s法，將導(dǎo)管穿刺插入肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈，注入化療藥物絲裂霉素、阿霉素、5氟脲嘧啶等，根據(jù)肝功能恢復(fù)情況，每3～6個(gè)月進(jìn)行1次。

1.3 隨訪及療效評價(jià) 通過電話、門診、來本院術(shù)后復(fù)查住院患者進(jìn)行隨訪，治療結(jié)束后前3個(gè)月復(fù)查，1次/月，隨后復(fù)查1次/3個(gè)月，每個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)記物、B超、肝腎功能、血常規(guī)等，每3個(gè)月均行CT檢查。如果臨床考慮復(fù)發(fā)，則進(jìn)一步行增強(qiáng)CT、MRI、PETCT等，必要時(shí)可行肝穿刺活檢，明確診斷。

復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩種或兩種以上影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI）發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，符合原發(fā)性肝癌影像學(xué)特征，即認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)；如影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，但術(shù)后血清AFP再次升高且＞400μg/L，排除活動(dòng)性肝病或妊娠，也認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。療效評價(jià)的主要指標(biāo)包括兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率及治療后不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS18.0軟件。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物毒副作用 A組不良反應(yīng)：食欲不振（Ⅰ/Ⅱ級，33.3%），惡心/嘔吐（Ⅰ/Ⅱ級，12.5%），發(fā)熱/寒戰(zhàn)（Ⅰ/Ⅱ級，8.33%），肝區(qū)疼痛（Ⅰ/Ⅱ級，8.33%），未見Ⅲ/Ⅳ級的臨床不良反應(yīng)。與B組比較，惡心/嘔吐、發(fā)熱/寒戰(zhàn)、疼痛發(fā)生率均明顯低于B組（P＜0.05），食欲不振發(fā)生率低于B組，且未見Ⅲ/Ⅳ級臨床不良反應(yīng)（B組Ⅲ/Ⅳ級惡心/嘔吐8.33%；Ⅲ/Ⅳ級疼痛8.33%）。兩組患者的臨床癥狀不良反應(yīng)見表1。

表1 兩組患者的臨床癥狀不良反應(yīng)

2.2 肝癌復(fù)發(fā)率 兩組患者均無失訪。兩組患者均為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，A組復(fù)發(fā)7例（29.2%），B組復(fù)發(fā)10例（41.6%），A組復(fù)發(fā)率低于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.25）。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 將兩組患者術(shù)后1個(gè)月及治療后肝功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能比較（x±s）

3 討論

近年來，通過長期觀察，肝癌切除術(shù)后患者處于早期階段明顯提高［5］，這得益于術(shù)前診斷、手術(shù)技術(shù)、麻醉以及術(shù)后護(hù)理的提高，然而，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后采取TACE可明顯降低肝癌復(fù)發(fā)率［6］，但TACE術(shù)后，大多數(shù)患者出現(xiàn)上腹部疼痛、發(fā)熱、惡心/嘔吐等并發(fā)癥，使部分患者難以耐受，且有部分患者一次治療后血管即堵塞，以致再操作困難。因此尋求一種安全有效，且不良反應(yīng)較小的預(yù)防方案是必要的。目前認(rèn)為導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的主要原因：（1）由于手術(shù)切除不完整，殘留腫瘤組織持續(xù)生長，導(dǎo)致早期肝癌在切緣附近復(fù)發(fā)。這種情況多見于腫瘤靠近大血管或肝功能差，廣泛切除可能導(dǎo)致肝功能衰竭患者［7］。（2）微血管的侵犯是影響早期復(fù)發(fā)的因素之一［8］。（3）微觀腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)和肝癌組織分化程度差也證明是導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的原因［9，10］。（4）持續(xù)病毒血癥是影響術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立因素。Wong等研究表明抗病毒治療HBV相關(guān)HCC可使肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低41%［11］。其中，肝癌手術(shù)切除不完整、微血管侵犯、微觀腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)和肝癌組織分化程度差是早期導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)主要原因，而病毒載量和肝臟炎癥活動(dòng)均與后期肝癌復(fù)發(fā)有關(guān)［12］。因此術(shù)后早期有效的輔助治療，以防止肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是必要的。

三氧化二砷，是中藥砒霜的有效成分，有強(qiáng)毒性，但作為治療潰瘍、鼠疫、瘧疾等疾病的藥物已經(jīng)有2400多年歷史［13］。20世紀(jì)70年代我國學(xué)者首先提出As2O3具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化作用，可有效治療急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）［14］。之后大量研究表明，As2O3可明顯抑制肝癌細(xì)胞生長，主要機(jī)制為：誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞增殖、抑制VEGF的信號通路來控制腫瘤血管形成以及抑制肝癌細(xì)胞侵襲［15～18］。在肝癌動(dòng)物模型中也證明，As2O3可抑制腫瘤生長和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［19］。大量臨床試驗(yàn)表明，As2O3聯(lián)合其他中藥化療藥（艾迪、中人氟安、華蟾素、人參皂甙）治療晚期肝癌，可明顯抑制腫瘤進(jìn)展，延長存活率，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小，可耐受［20～23］。

本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，As2O3用于預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，可明顯降低早期復(fù)發(fā)率（29.2%），但與TACE組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到TACE副作用大，可重復(fù)性差。因此，在預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)方面，三氧化二砷組略優(yōu)TACE組，患者不良反應(yīng)小，耐受性好，值得臨床推廣。

1 Lau WY,Lai EC. The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular carcinoma:a systematic review. Annals of surgery.2009,249(1):20～25.

3 屈 鳳蓮,郝 學(xué)志,秦 叔逵,等. 亞砷酸注射液治療原發(fā)性肝癌的Ⅱ期多中心臨床研究. 中華腫瘤雜志,2011,33(9):697～701.

4 馬曾辰,黃力文,湯釗猷,等.原發(fā)性肝癌的三級根治切除標(biāo)準(zhǔn).中華腫瘤雜志,2004,26(1):33～35.

5 Lim KC,Chow PK,Allen JC,et al. Systematic review of outcomes of liver resection for early hepatocellular carcinoma within the Milan criteria. The British journal of surgery,2012,99(12):1622～1629.

6 文明波,姚紅兵,黃高,等.肝動(dòng)脈栓塞化療對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用. 華南國防醫(yī)學(xué)雜志,2013,27(1):36～38.

7 Zhou XD. Recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma:progress and prospects. Hepatobiliary & pancreatic diseases international:HBPD INT.2002,1(1):35～41.

8 Portolani N,Coniglio A,Ghidoni S,et al. Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma:prognostic and therapeutic implications. Annals of surgery 2006;243(2):229～235.

9 Plessier A,Codes L,Consigny Y,et al. Underestimation of the influence of satellite nodules as a risk factor for post-transplantation recurrence in patients with small hepatocellular carcinoma. Liver transplantation:official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society,2004,10(2 Suppl 1):S86～90.

10 Vauthey JN,Lauwers GY,Esnaola NF,et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology.2002,20(6): 1527～1536.

11 Wong JS,Wong GL,Tsoi KK,et al. Meta-analysis:the efficacy of antiviral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. Alimentary pharmacology & therapeutics 2011;33(10):1104～1112.

12 Wu JC,Huang YH,Chau GY,et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology.2009,51(5):890～897.

13 Waxman S,Anderson KC. History of the development of arsenic derivatives in cancer therapy. The oncologist 2001;6 Suppl 2:3-10.

14 Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 2008; 111(5): 2505～2515.

15 Liu ZM,Tseng JT,Hong DY,Huang HS. Suppression of TG-interacting factor sensitizes arsenic trioxide-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells. The Biochemical journal. 2011,438(2):349～358.

16 Zhang X,Jia S,Yang S,etal. Arsenic trioxide induces G2/M arrest in hepatocellular carcinoma cells by increasing the tumor suppressor PTEN expression. Journal of cellular biochemistry, 2012,113(11):3528～3535.

17 段建華,陳鑒,錢燕敏,等.三氧化二砷對肝癌細(xì)胞表達(dá)PPTG1和VEGF的影響及其意義.國際消化病雜志 2012;32(2): 114～117.

18 李 海燕,曹 勵(lì)民. 三氧化二砷抑制人肝癌SMMC-772 細(xì)胞侵襲及其機(jī)制. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2012,28(12):1254～1257.

19 Li H,Gong J,Jiang X,Shao H. Arsenic trioxide treatment of rabbit liver VX-2 carcinoma via hepatic arterial cannulation-induced apoptosis and decreased levels of survivin in the tumor tissue. Croatian Medical Journal 2013;54(1):12～16.

20 陳美.三氧化二砷聯(lián)合艾迪注射液治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察. 河北醫(yī)藥,2010,32(15):2027～2028.

21 潘 岐作,陳 昌南,蘇 銘俊,等. 中人氟安聯(lián)合亞砷酸治療晚期肝癌42例臨床分析. 中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(5):682～683.

22 姚 耀,張 俊榮,李 春紅,等. 三氧化二砷聯(lián)合華蟾素治療晚期肝癌的近期療效觀察. 中國美容醫(yī)學(xué),2012,21(9):269～270.

23 羅祖炎,李博,唐紅紅,等.三氧化二砷與人參皂甙Rg3聯(lián)合治療肝癌介入治療后AFP陽性患者.腫瘤學(xué)雜志,2012,18(5): 375～378.

ObjectiveTo evaluate the effect of As2O3and TACE in the treatment of recurrence of hepatocellular carcinoma after radical resection.MethodsA total of 48 patients with hepatocellular carcinoma，who underwent radical resection from April 2010 to February 2012，were randomly divided into two groups：As2O3treatment group（study group）and TACE treatment group（control group），the drug side effects and liver cancer recurrence rate were compared.ResultsThe 1-year recurrence rate of As2O3group was lower than the TACE group，but not statistically signif cant；in As2O3l group，the incidence of Ⅰ/Ⅱ fever/chills，nausea / vomiting and pain rate were signif cantly lower than the TACE group（P＜0.05）；both groups showed mild - moderate hepatic dysfunction，but not statistically signif cant.ConclusionThe effect of As2O3in the prevention of liver cancer recurrence after surgery is better than TACE，as it is an ideal method of treatment with well tolerated and no signif cant liver toxicity. It is worthy of clinical promotion.

Hepatocellular carcinoma Recurrence Arsenic trioxide Transcatheter arterial chemoembolization

200003 上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院

*通訊作者