兒童閉塞性細(xì)支氣管炎診治及預(yù)后

付 卓，鄭躍杰

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)研究生院 廣東珠海 519041；2.天津市兒童醫(yī)院 天津 300074；3.深圳市兒童醫(yī)院 廣東深圳 518026)

兒童閉塞性細(xì)支氣管炎診治及預(yù)后

付 卓1,2，鄭躍杰1,3

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)研究生院 廣東珠海 519041；2.天津市兒童醫(yī)院 天津 300074；3.深圳市兒童醫(yī)院 廣東深圳 518026)

兒童閉塞性細(xì)支氣管炎是由于各種原因所致的氣道細(xì)支氣管炎癥損傷后，氣道進(jìn)行不正當(dāng)修復(fù)引所起的肺細(xì)支氣管閉塞性疾病。論述了該病的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，從抗炎治療、對(duì)癥支持治療等方面闡述了治療方法，并結(jié)合年齡、性別、病因、治療、配合程度、種族差異等分析了兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的影響因素。

兒童 閉塞性細(xì)支氣管炎 診治 預(yù)后

兒童閉塞性細(xì)支氣管炎(Bronchiolitis Obliterans，BO)是兒童時(shí)期細(xì)支氣管炎癥損傷后引起的慢性氣流受限綜合征。目前無(wú)確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。[1]發(fā)病特點(diǎn)為患兒在急性氣道炎癥損傷后出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)的咳嗽、喘息、呼吸困難，肺部持續(xù)且固定存在哮鳴音及濕羅音，BO在 HRCT上主要征象為“馬賽克灌注”、細(xì)支氣管壁增厚、細(xì)支氣管擴(kuò)張等。肺功能顯示不可逆的阻塞性通氣功能障礙。在兒童期最常見(jiàn)的原因是感染，統(tǒng)稱(chēng)為感染后BO(Post-infectious Bronchiolitis Obliterans，PBO)。[2]其中腺病毒是主要病原。此病預(yù)后不確定，具體到每個(gè)個(gè)體可能與一些因素，如BO的潛在病因和BO的發(fā)展速度等有關(guān)。

1 病因

1.1 感染因素

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議所述，感染是兒童BO的首位發(fā)病因素。最常見(jiàn)的病原是腺病毒。有資料顯示近一半的 PBO患者在 2歲前曾患腺病毒肺炎，感染腺病毒的型別(特別是 3、7、2,l血清型)及腺病毒肺炎急性期的嚴(yán)重程度與 BO發(fā)生有關(guān)，并且PBO的腺病毒肺炎患兒急性期病情較未發(fā)展為PBO者重，喘息及肺不張發(fā)生率更高且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道腺病毒肺炎容易伴發(fā)呼吸衰竭導(dǎo)致機(jī)械通氣，也成為誘發(fā) BO的一個(gè)因素。還有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為腺病毒在下氣道的持續(xù)存在導(dǎo)致氣道的持續(xù)損傷，繼而發(fā)展成BO。其次麻疹病毒也是誘發(fā)BO的另一大危險(xiǎn)因素。近幾年，麻疹后肺炎發(fā)展成 BO的病例并不少見(jiàn)。麻疹后肺炎肺間質(zhì)的損害與PBO的發(fā)生相關(guān)。[3]另外還有人偏肺病毒(hMPV)占3%～19%，肺炎支原體感染導(dǎo)致BO也較多見(jiàn)。有報(bào)道顯示支原體肺炎占PBO病因的 32%。此外，呼吸道合胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、副流感病毒 3型、人類(lèi)免疫缺陷病毒 1型、衣原體、百日咳桿菌等均與 BO發(fā)生有關(guān)。此外移植后巨細(xì)胞病毒感染也可引起B(yǎng)O。

1.2 結(jié)締組織病

1.2.1 重癥滲出性多形性紅斑

重癥滲出性多形性紅斑，又稱(chēng) Stevens—Johnson綜合征(SJS)，其 1/3的患兒可發(fā)生 BO。國(guó)外研究顯示，SJS后并發(fā)BO被認(rèn)為是一種反復(fù)發(fā)作并逐漸加重的氣道綜合征，藥物治療效果差，預(yù)后不良，肺移植為最佳治療方法，[4]是兒童BO的常見(jiàn)原因之一。

1.2.2 其他結(jié)締組織病

如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等也有相關(guān)性。

1.3 吸入因素

有毒氣體，胃食管反流物勿吸，異物等損傷氣道黏膜，導(dǎo)致氣道畸形修復(fù)而引起的慢性氣道阻塞性損傷，發(fā)展成 BO。[5]有毒氣體的吸入可至細(xì)支氣管壁細(xì)胞殺傷性破壞，雖然毒物吸入不是 BO的主要病因，但致死率較高，預(yù)后不良，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)。[6]

1.4 骨髓移植及心、肺等器官移植(兒童少見(jiàn))

肺移植是治療終末期肺病的有效方法，而B(niǎo)O是肺移植后較常見(jiàn)的并發(fā)癥，直接影響患者生存率。[7]骨髓移植后的排異反應(yīng)是 BO發(fā)生的高危因素。此外，免疫抑制劑的應(yīng)用等也是BO的發(fā)病因素。[8]

1.5 其他

如胃食管反流、藥物因素等。部分患兒找不到具體誘因。

2 發(fā)病機(jī)制

各種病因，兒童時(shí)期感染最常見(jiàn)，引起氣道炎癥介質(zhì)的釋放，氣道粘膜上皮細(xì)胞嚴(yán)重的、過(guò)度的炎性反應(yīng)導(dǎo)致官腔纖維化修復(fù)形成氣道狹窄及阻塞。[9]有文獻(xiàn)稱(chēng)約1%的急性病毒性肺炎最終可發(fā)展為BO。另一方面，PBO患兒肺組中氧化壓力明顯增加，抗氧化能力失衡，過(guò)度產(chǎn)生的氧自由基可導(dǎo)致小氣道損傷及炎癥，并且急性氣道損傷后炎癥可一直存在。在感染后 BO 患者肺損傷幾年后的肺泡灌洗液中，IL-6、IL-8、中性粒細(xì)胞百分比升高，淋巴細(xì)胞離散性增加并長(zhǎng)期存在。這說(shuō)明炎癥持續(xù)存在，可部分解釋持續(xù)性癥狀、影像學(xué)改變以及肺功能的持續(xù)變化。

3 臨床表現(xiàn)

BO患兒無(wú)特殊臨床表現(xiàn)。多為持續(xù)存在的呼吸道癥狀，如咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難等持續(xù)存在，一般超過(guò)6周。

4 輔助檢查

4.1 影像學(xué)診斷

BO的胸部 X線(xiàn)片往往呈現(xiàn)非特異性，40%的BO患兒胸部 X線(xiàn)片正常，由此診斷 BO是不敏感的，通常不作為臨床確診的首選。胸部高分辨 CT(HRCT)可顯示直接征象和間接征象，更清楚地顯示小氣道病變。直接征象為外周細(xì)支氣管壁增厚、擴(kuò)張伴分泌物滯留；間接征象一般為肺透過(guò)度不均，嚴(yán)重時(shí)為“馬賽克灌注”征(Mosaic Perfusion)。肺密度減低區(qū)是BO的病變區(qū)域。相對(duì)密度增高區(qū)域反映的是代償性的灌注增加，另外有些病例病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)可出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚，以上也是BO的主要征象。

4.2 肺功能

肺功能特異性的表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣功能障礙，但對(duì)同時(shí)存在氣道高反應(yīng)的 BO患兒，部分可對(duì)支氣管擴(kuò)張劑治療有效。肺功能檢查不僅是急性期BO的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且在遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)中意義更大。BO患兒在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)肺功能變化不大，大部分患兒長(zhǎng)期存在混合型通氣功能障礙。[10]文獻(xiàn)報(bào)道遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)的病例可以發(fā)現(xiàn)，盡管治療方法不盡相同，多數(shù)患兒FEV1值保持穩(wěn)定，但FEV1/FVC卻持續(xù)下降，研究顯示此比值每年有平均2.6%的下降。這與 FVC每年有 1.8%的升高有關(guān)。FEV1/FVC在 6～14歲時(shí)有 5%的輕度下降，在青少年時(shí)期又有 2%的上升。FVC的升高可能與患兒逐漸長(zhǎng)大，吸呼逐漸充分有關(guān)。[11]近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，用力肺活量 25%～75%水平的平均呼氣流量在檢測(cè)早期氣道阻塞方面更敏感。FEF25%在BO病人顯示明顯降低，可小于30%預(yù)計(jì)值。兒童時(shí)期 PBO的肺功能以明顯的氣道阻塞為特征，隨著時(shí)間的推進(jìn)，F(xiàn)VC有所增加，而 FEV1無(wú)明顯變化，F(xiàn)EV1/FVC比預(yù)想下降更多。這可能說(shuō)明PBO后肺葉與氣道的發(fā)育不匹配。此外還有呼出氣一氧化氮測(cè)定(FeNO)，此檢測(cè)是一個(gè)非常重要的工具，在各種肺部疾病的診斷及治療上都有指導(dǎo)意義。[12]FeNO濃度越高表明氣道炎癥越重，二者成正向相關(guān)，而氣道炎癥嚴(yán)重程度與BO的發(fā)生也成正向相關(guān)，因此在早期預(yù)測(cè) BO的發(fā)生中有積極作用。此外，近期的研究顯示全肺泡通氣量與流經(jīng)全肺血量的比值(V/Q)也是預(yù)測(cè)BO疾病嚴(yán)重性及患兒預(yù)后的重要指標(biāo)，比值小于0.8預(yù)示通氣量減少，比值大于0.8預(yù)示肺血流灌注減少。[13]

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺活檢是診斷BO的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)自身的局限性使臨床應(yīng)用受到限制。目前主要臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有：①前驅(qū)史，發(fā)病之前往往有感染或其他原因所致的細(xì)支氣管損傷史。②臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)喘息、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受。③雙肺可聞及廣泛喘鳴音、 啰

濕 音，并持續(xù)存在達(dá) 6周以上，對(duì)支氣管舒張劑反應(yīng)差。④輔助檢查為胸部 HRCT顯示馬賽克灌注征、支氣管擴(kuò)張，支氣管壁增厚；肺功能顯示小氣道阻塞性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)多為陰性。⑤排除其他引起咳喘的疾病，如呼吸道感染、支氣管哮喘、各種先天性支氣管肺發(fā)育畸形、囊性纖維化、免疫缺陷病、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、先天性心臟病等。⑥BO確定診斷需病理證實(shí)。[1]

6 治療

BO目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，多采用抗炎及對(duì)癥支持治療。[14]

6.1 抗炎治療

①糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以抑制氣道纖維化形成及氣道炎癥，因?yàn)樵诨|(zhì)出現(xiàn)之前早期的氣道纖維化是可逆的。有文獻(xiàn)指出對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有反應(yīng)的 BO患兒可長(zhǎng)期應(yīng)用激素，效果良好。不同個(gè)體給藥方式及劑量有所不同，應(yīng)根據(jù)病情、影像學(xué)及肺功能綜合考慮。雖然激素在BO的治療中已被廣泛應(yīng)用，但臨床效果尚不確定。早期應(yīng)用激素治療對(duì)防治氣道的纖維化有一定效力，但在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中有資料顯示對(duì) FEV1/FVC的影響不大。②大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(如阿奇霉素、紅霉素)。有抗炎作用，可抑制白介素的產(chǎn)生及減少肺內(nèi)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，特別對(duì)細(xì)胞內(nèi)的病原體具有殺傷作用，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)下氣道持續(xù)存在的炎癥介質(zhì)有持續(xù)抑制作用，可減輕小氣道炎癥病變。[15]③白三烯受體拮抗劑。孟魯司特有抑制氣道炎癥及免疫反應(yīng)的作用。

6.2 對(duì)癥支持治療

①氧療。吸氧濃度要使血氧飽和度達(dá)到 94%以上。病情危重者可予呼吸支持(呼吸機(jī))。近2/3患兒需在家中長(zhǎng)期吸氧(Long-term Home Oxygen Therapy，LTOT)，重癥病例吸氧時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年之久。②霧化。加強(qiáng)肺部霧化，促進(jìn)痰液排出，改善氣道通氣情況等。③支氣管擴(kuò)張劑。短效 β2受體激動(dòng)劑可擴(kuò)張氣道，部分改善喘息癥狀，這可能與部分 BO患兒本身存在氣道高反應(yīng)相關(guān)。不同學(xué)者研究BO對(duì)擴(kuò)張劑的反應(yīng)，由于評(píng)估方法及基礎(chǔ)病情輕重不一，所以療效從 10%～80%不等。長(zhǎng)效 β2受體激動(dòng)劑，如噻托嗅胺可以減輕氣道阻塞及氣流受阻，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。[16]④抗生素。BO患兒由于不同程度存在氣道狹窄及阻塞，氣道排痰及自?xún)裟芰ο陆?，極易發(fā)生下氣道感染性疾患，從而加重喘息及缺氧情況。及時(shí)有效的抗生素治療在BO并發(fā)感染時(shí)必不可少。⑤其他。值得注意的是近些年來(lái)許多學(xué)者認(rèn)為診斷初期靜點(diǎn)人血丙種球蛋白可以改善 BO急性期的阻塞情況，特別是對(duì)急性期 FEV1的改善有一定效果，但對(duì)遠(yuǎn)期肺功能，特別是FVC的改善影響不大。

7 BO影響因素

7.1 年齡

嬰幼兒為BO的高發(fā)年齡，這與兒童時(shí)期高發(fā)呼吸道疾病，特別是病毒性肺炎相關(guān)，腺病毒最多，尤以 7型為著。多數(shù)患兒在 2歲之前有急性下呼吸道感染，隨著醫(yī)療界對(duì) BO認(rèn)識(shí)的逐漸清晰，確診年齡也逐漸減小。有外國(guó)文獻(xiàn)研究報(bào)道最初發(fā)病平均年齡為7.5月，完全確診年齡平均為21.8月。兒童時(shí)期PBO預(yù)后相對(duì)較好，但這并不是細(xì)支氣管病變消退的表現(xiàn)。而是隨著年齡的增長(zhǎng)，氣道增粗，管腔阻塞有所緩解。

7.2 性別

雖然男性患兒尚未證實(shí)比女性患兒發(fā)病率高，但多數(shù)研究統(tǒng)計(jì)樣本中男性比例均高于女性。平均男女比例為3∶1。

7.3 病因

引起 BO的諸多因素之中排在前 5位的均為感染因素?？梢?jiàn)兒童時(shí)期感染為誘發(fā) BO的主要原因，特別是病毒性肺炎。其中又以腺病毒、支原體、麻疹居多。

7.4 治療

目前世界尚無(wú)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方案也有個(gè)體化差異。但早診斷、早治療仍是減輕 BO嚴(yán)重程度及影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。BO早期給予正規(guī)的氣道及全身治療可以減少炎癥因子對(duì)氣道的持續(xù)損傷，減輕氣道的不可逆損傷，延緩急性期氣道的纖維化進(jìn)程，部分病例氣道甚至可停止進(jìn)展，恢復(fù)功能。

7.5 配合程度

BO為兒童時(shí)期慢性氣道炎癥性疾病，治療的關(guān)鍵在于長(zhǎng)期及規(guī)律。因此家長(zhǎng)的配合程度直接影響患兒的預(yù)后。多數(shù)死亡病例均為患兒家長(zhǎng)未遵醫(yī)囑用藥，僅在病情加重后就醫(yī)，錯(cuò)過(guò)治療期，氣道形成不可逆損傷，使病情逐漸惡化而導(dǎo)致死亡。

7.6 纖維支氣管鏡灌洗

雖然目前灌洗治療對(duì) BO治療的有效性有待觀(guān)察，但早期進(jìn)行纖維支氣管鏡灌洗治療，可減少炎癥因子在氣道的持續(xù)存在，進(jìn)而減輕炎癥因子對(duì)氣道的持續(xù)損傷，對(duì) BO的早期治療有積極作用。如浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院12例BO隨訪(fǎng)病人中通過(guò)藥物治療后僅2例臨床癥狀有明顯改善，效果不佳的患者中有9例進(jìn)行纖維支氣管鏡灌洗治療后，其中8例癥狀有不同程度的改善。為BO治療提供了新的治療方向。

7.7 種族差異

BO為各地區(qū)散發(fā)病例，目前尚無(wú)全球流行病調(diào)查資料，但已有文獻(xiàn)顯示南半球患病率較高，亞裔易感性高。這可能與種族存在易感性基因相關(guān)。

早期診斷并對(duì) BO及高危發(fā)展成 BO的患兒進(jìn)行早期干預(yù)治療是療效顯著與否的關(guān)鍵因素。[17]對(duì)于重癥肺炎，病程時(shí)間長(zhǎng)，肺 CT提示透過(guò)度不均患兒應(yīng)警惕此病。需進(jìn)行隨訪(fǎng)，監(jiān)測(cè)咳喘、缺氧及影像學(xué)情況，可盡早診斷，盡早治療。[18]天津兒童醫(yī)院對(duì)2例 BO患兒隨訪(fǎng) 3個(gè)月，治療不成功，可能與診斷較晚及不可逆的纖維化改變和氣道阻塞形成有關(guān)。[19]BO的預(yù)后不確定，但并非完全預(yù)后不良。文獻(xiàn)報(bào)道3～5年的隨訪(fǎng)過(guò)程中，22.6%臨床緩解，67.7%呼吸道癥狀體征持續(xù)，9.7%死亡。建議對(duì) BO患兒長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察，根據(jù)病情輕重每數(shù)月至半年進(jìn)行肺 CT、肺功能、血氧飽和度等檢測(cè)，評(píng)估病情，指導(dǎo)治療。由于BO的研究缺乏流行病調(diào)查資料，所以應(yīng)開(kāi)展多中心對(duì)照研究，采用多學(xué)科、多領(lǐng)域綜合治療。[20]

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議[J].中華兒科雜志，2012，50(10)：743-745.

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Diagnosis and Prognosis for Children with Bronchiolitis Obliterans

FU Zhuo1,2，ZHENG Yuejie1,3
(1.Graduate School of Zunyi Medical College(Zhuhai Campus)，Zhuhai 519041，Guangdong Province，China；2.Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300074，China；3.Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen 518026，Guangdong Province，China)

Bronchiolitis Obliterans(BO)is a disease of bronchiole occlusion caused by improper rehabilitation of the air way suffering from inflammatory injuries.The paper discussed causes，pathogenesis and clinical featuresof the disease and presented therapeutic methods from the perspectives of anti-inflammation and symptomatic and supportive treatment.Besides，influence factors for children with BO，including age，sex，causes，degree of coordination and racial difference were analyzed.

children；Bronchiolitis Obliterans(BO)；diagnosis；prognosis

R725.6

A

1006-8945(2014)12-0045-04

2014-11-01