硫化氫在心搏驟停后的腦保護(hù)作用

殷勤 李春盛

心搏驟停是最危急的臨床疾病，發(fā)生率和病死率很高。隨著院前急救水平和生命支持技術(shù)的進(jìn)步，心搏驟?；颊叩淖灾餮h(huán)恢復(fù)率有了明顯的提高，但是出院存活率并未得到明顯的改善。其主要原因在于心搏驟停后機(jī)體經(jīng)歷了完全的缺血，導(dǎo)致全身多個(gè)臟器功能?chē)?yán)重受損，自主循環(huán)恢復(fù)后機(jī)體又發(fā)生了嚴(yán)重的再灌注損傷，進(jìn)一步加重了臟器功能損害，這一病理生理過(guò)程被命名為心搏驟停后綜合征[1]。大腦是體內(nèi)對(duì)缺血缺氧最敏感的臟器，相當(dāng)一部分心搏驟停患者在自主循環(huán)恢復(fù)后會(huì)遺留永久性的神經(jīng)功能障礙。因此，減輕心搏驟停后的腦損傷，最大程度地恢復(fù)腦功能一直是復(fù)蘇領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。盡管關(guān)于改善心搏驟停后腦功能的研究很多，但目前公認(rèn)的有效方法只有亞低溫治療[2]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為硫化氫（hydRogen sulfide，H2S）是一種劇毒氣體，隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在H2S及其合成酶的表達(dá)，并發(fā)揮著重要的生理作用。目前認(rèn)為H2S是繼一氧化氮和一氧化碳之后機(jī)體內(nèi)存在的第三種氣體信號(hào)分子[3]。已有的研究證實(shí)了H2S對(duì)多個(gè)臟器的缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用[4]。由于大腦是心搏驟停后受損最嚴(yán)重的臟器，因此，研究人員對(duì)于H2S能否減輕心搏驟停后大腦的缺血性損傷，改善腦功能產(chǎn)生了濃厚的興趣。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于H2S在心搏驟停后腦保護(hù)作用的研究逐漸增多，并取得了一些進(jìn)展。

1 H2S的理化性質(zhì)，合成和代謝途徑

H2S是一種無(wú)色、有臭雞蛋味的氣體，分子質(zhì)量為34，076，相對(duì)空氣密度1，19，易溶于水和乙醇。H2S的脂溶性比水溶性高5倍，能夠自由透過(guò)細(xì)胞膜[5]。

內(nèi)源性H2S的合成底物主要為含硫氨基酸，如半胱氨酸和甲硫氨酸。有多種酶參與了內(nèi)源性H2S的合成，其中最重要的兩種酶是胱硫醚-β-合酶（cystathionine β-synthase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）。這兩種酶在體內(nèi)的分布有組織差異性，CBS在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)，主要分布于海馬、小腦、皮質(zhì)和腦干等部位，而CSE主要表達(dá)于心臟、主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、尾動(dòng)脈和門(mén)靜脈 [6]。

正常情況下內(nèi)源性H2S以氣體分子和硫氫化鈉（sodium hydRosulfide，NaHS） 兩種形式存在，NaHS可分解為鈉離子和硫氫根離子，硫氫根離子和氫離子可結(jié)合為H2S，NaHS和H2S形成動(dòng)態(tài)平衡。H2S在體內(nèi)有三種轉(zhuǎn)化途徑：第一，體內(nèi)大部分H2S在線粒體中被氧化，最終形成硫酸鹽；第二，一部分H2S可被硫醇-S甲基轉(zhuǎn)移酶裂解生成甲硫醇和二甲硫醚；第三，少數(shù)H2S可與高鐵血紅蛋白結(jié)合形成硫血紅蛋白。H2S的體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要從腎臟排出，部分從腸道排出，少部分以原形從肺臟代謝[7]。

2 H2S在心搏驟停后的變化

關(guān)于心搏驟停后H2S變化的報(bào)道不多。藺際等[8]的研究證實(shí)了大鼠心搏驟停后血清H2S的濃度存在動(dòng)態(tài)變化，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組大鼠相比，心搏驟停組大鼠血清H2S含量迅速升高，于自主循環(huán)恢復(fù)后6 h達(dá)到高峰，隨后回落到與對(duì)照組相似的水平，并且與體溫和平均動(dòng)脈壓的變化呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)這些結(jié)果他們推測(cè)H2S在心搏驟停后出現(xiàn)的先升高后回落的動(dòng)態(tài)變化是機(jī)體對(duì)嚴(yán)重缺血的一種代償反應(yīng)，并參與體溫和血壓的調(diào)節(jié)。

3 H2S在心搏驟停后的腦保護(hù)作用及其機(jī)制

已有的研究證實(shí)H2S對(duì)大腦的缺血性損傷具有保護(hù)效應(yīng) [9-11]。而大腦是心搏驟停后受損最嚴(yán)重的臟器，因此近年來(lái)關(guān)于H2S在心搏驟停中的研究主要集中于探討H2S的腦保護(hù)作用。研究結(jié)果初步證實(shí)，H2S可以通過(guò)降低基礎(chǔ)代謝率，改善腦代謝等機(jī)制減輕腦損害，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3，1 降低基礎(chǔ)代謝率

在2005年的一項(xiàng)重要研究中，Blackstone等[12]將小鼠放置在百萬(wàn)分之八十濃度的H2S中，在最初的5 min內(nèi)小鼠的氧消耗量減少了50%，二氧化碳排出量減少了60%，6 h后基礎(chǔ)代謝率下降90%，隨著代謝的降低核心體溫降低至15℃，而脫離H2S 之后小鼠的基礎(chǔ)代謝率會(huì)逐漸恢復(fù)正常，這些結(jié)果表明H2S具有降低基礎(chǔ)代謝率的作用。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將小鼠預(yù)先放置于百萬(wàn)分之一百五十濃度的H2S中20 min，再轉(zhuǎn)入5%的低氧環(huán)境中，小鼠的存活時(shí)間比沒(méi)有經(jīng)過(guò)H2S預(yù)處理的小鼠明顯延長(zhǎng)，提示H2S預(yù)處理可以降低小鼠對(duì)氧供的需要，在隨后的缺氧性損害中能起到保護(hù)作用[13]。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，Knapp等[14]對(duì)于H2S能否降低心搏驟停大鼠的基礎(chǔ)代謝率進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在復(fù)蘇前1分鐘給予外源性H2S供體硫化鈉（sodium sulfide）可以產(chǎn)生亞低溫效應(yīng)，但與安慰劑相比Na2S并沒(méi)有額外的降溫作用，同時(shí)大鼠自主循環(huán)恢復(fù)后第3天的神經(jīng)功能明顯改善，但第7天的神經(jīng)功能并沒(méi)有明顯改善。

值得注意的是，關(guān)于H2S降低基礎(chǔ)代謝率的研究大多是以小鼠或大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，而在關(guān)于大型哺乳動(dòng)物的研究中并沒(méi)有得到同樣的結(jié)果。在一項(xiàng)以豬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)吸入H2S并不能降低豬的基礎(chǔ)代謝率，相反還會(huì)促進(jìn)代謝[15]。另一項(xiàng)以綿羊?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象的研究也發(fā)現(xiàn)吸入H2S對(duì)于基礎(chǔ)代謝率 沒(méi)有影響[16]。研究人員推測(cè)這可能與嚙齒類(lèi)動(dòng)物體表面積/質(zhì)量比值更大有關(guān)，因此給予外源性H2S后小鼠和大鼠的基礎(chǔ)代謝率能明顯降低。

3，2 改善腦代謝

心搏驟停后大腦的血供急劇減少，無(wú)氧代謝顯著增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸等有害物質(zhì)，嚴(yán)重影響了腦功能。有研究表明心搏驟?；颊叩娜樗崴缴呤穷A(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而加快乳酸的清除可以明顯改善預(yù)后[17]。Wei等[18]的研究發(fā)現(xiàn)在兔心搏驟停模型中，復(fù)蘇時(shí)吸入含0，008%H2S的氧氣后血清H2S濃度明顯升高，并且大腦的氧代謝和葡萄糖代謝明顯改善，表現(xiàn)為大腦的氧攝取和葡萄糖攝取增加，同時(shí)乳酸生成明顯減少，神經(jīng)功能損傷明顯減輕[18]。

3，3 減輕腦水腫

腦水腫是心搏驟停后神經(jīng)功能缺損的重要原因，病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括細(xì)胞源性腦水腫和血管源性腦水腫。細(xì)胞源性腦水腫與腦缺血后的細(xì)胞能量代謝障礙有關(guān)，血管源性腦水腫與血腦屏障通透性的改變有關(guān)[19]。郭濤等[20]的研究表明，外源性H2S供體NaHS可以降低復(fù)蘇后腦組織的含水量，減輕腦水腫程度，并上調(diào)巢蛋白的表達(dá)，增加神經(jīng)元對(duì)缺血的抵抗力。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)Na2S可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的合成，減輕基質(zhì)金屬蛋白酶9對(duì)血腦屏障的破壞，維持血腦屏障的完整性，從而減輕血管源性腦水腫[21]。

3，4 抑制神經(jīng)元凋亡

腦缺血缺氧會(huì)顯著激活凋亡通路，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)元凋亡，這是缺血缺氧后腦功能障礙的重要機(jī)制[22]。張自立等[23]的研究發(fā)現(xiàn)給予NaHS可以上調(diào)腦組織抗凋亡基因bax的表達(dá)，并降低促凋亡基因bcl-1的表達(dá)，減輕神經(jīng)元凋亡，而應(yīng)用CBS抑制劑羥胺會(huì)明顯減少大腦內(nèi)H2S的含量，同時(shí)大鼠腦組織凋亡程度明顯加重。在另一項(xiàng)研究中，吸入含0，008%H2S的氧氣可以顯著減少家兔海馬區(qū)活化型半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)量，抑制神經(jīng)元凋亡，從而改善復(fù)蘇后的神經(jīng)功能[24]。Minamishima等[25]在小鼠心搏驟停模型中發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇前一分鐘給予Na2S具有顯著的抗神經(jīng)元凋亡效應(yīng)，進(jìn)一步的研究顯示這種保護(hù)效應(yīng)與外源性H2S促進(jìn)大腦皮質(zhì)糖原合成酶激酶-3β信號(hào)通路的磷酸化以及抑制一氧化氮合酶3的去磷酸化密切相關(guān)。

4 否定H2S腦保護(hù)作用的研究

盡管目前大多數(shù)研究證明了H2S在心搏驟停中的腦保護(hù)作用，但是也有研究對(duì)H2S的效果持否定態(tài)度。 DeRwall等[26]在一項(xiàng)關(guān)于豬心肺復(fù)蘇的研究中發(fā)現(xiàn)盡管給予大劑量的Na2S可以抑制大腦紋狀體區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，但這并不能改善復(fù)蘇后的神經(jīng)功能，同時(shí)Na2S也沒(méi)有提高復(fù)蘇成功率。這些結(jié)果提示H2S的腦保護(hù)作用還沒(méi)有得到研究人員的一致認(rèn)可，還需要更加深入的研究加以探討。

5 展望

作為公認(rèn)的第三種氣體信號(hào)分子，H2S對(duì)缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用已經(jīng)得到了證實(shí)，但目前關(guān)于心搏驟停后腦保護(hù)作用的研究還處于初步階段。進(jìn)一步研究H2S的種屬特異性、作用機(jī)制、給藥方式和時(shí)間，有可能為減輕心搏驟停后腦損傷提供新的思路，具有可觀的臨床前景。

參考文獻(xiàn)

[1]NeumaR RW， Nolan JP， AdRie C， et al. Post-caRdiac aRRest syndRome： epidemiology， pathophysiology， tReatment， and pRognostication. A consensus statement fRom the InteRnational Liaison Committee on Resuscitation （AmeRican HeaRt Association， AustRalian and New Zealand Council on Resuscitation， EuRopean Resuscitation Council， HeaRt and StRoke Foundation of Canada， InteR AmeRican HeaRt Foundation， Resuscitation Council of Asia， and the Resuscitation Council of SoutheRn AfRica）； the AmeRican HeaRt Association EmeRgency CaRdiovasculaR CaRe Committee； the Council on CaRdiovasculaR SuRgeRy and Anesthesia； the Council on CaRdiopulmonaRy， PeRiopeRative， and CRitical CaRe； the Council on Clinical CaRdiology； and the StRoke Council[J]. CiRculation， 2008， 118 （23）： 2452-2483.

[2] 花嶸，李春盛. 亞低溫用于心搏驟停后腦保護(hù)的研究進(jìn)展 [J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（10）：1109-1111.

[3] Lowicka E， Beltowski J. HydRogen sulfide （H2S） - the thiRd gas of inteRest foR phaRmacologists [J]. PhaRmacol Rep， 2007， 59 （1）： 4-24.

[4] Nicholson CK， CalveRt JW. HydRogen sulfide and ischemia-RepeRfusion injuRy [J]. PhaRmacological ReseaRch， 2010， 62 （4）： 289-297.

[5] Li L， MooRe PK. Putative biological Roles of hydRogen sulfide in health and disease： a bReath of not so fResh aiR？ [J]. TRends PhaRmacol Sci， 2007， 29 （2）： 84-90.

[6] Kamoun P. Endogenous pRoduction of hydRogen sulfide in mammals [J]. Amino Acids， 2004， 26 （3）： 243-254.

[7] MancaRdi D， Penna C， MeRlino A， et al. Physiological and phaRmacological featuRes of the novel gasotRansmitteR： HydRogen sulfide [J]. Biochim Biophys Acta， 2009， 1787 （7）： 864-872.

[8] 藺際，魏紅艷，李慧，等.大鼠心肺復(fù)蘇后血清硫化氫濃度變化[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010，26（4）：363-365.

[9] Zhang LM， Jiang CX， Liu DW， et al. HydRogen sulfide attenuates neuRonal injuRy induced by vasculaR dementia via inhibiting apoptosis in Rats [J]. NeuRochem Res， 2009， 34（11）： 1984-1992.

[10]Ren C， Du A， Li D， et al. Dynamic change of hydRogen sul de duRing global ceRebRal ischemia-RepeRfusion and its effect in Rats [J]. BRain Res， 2010， 1235（8）： 197-205.

[11] Li Z， Wang Y， Xie Y， et al. PRotective effects of exogenous hydRogen sulfide on neuRons of hippocampus in a Rat model of bRain ischemia [J]. NeuRochem Res， 2011， 36（10）： 1840-1849.

[12] Blackstone E， MoRRison M， Roth MB， et al. H2S induces a suspended animation-like state in mice [J]. Science， 2005， 308（5721）： 518.

[13] Blackstone E， Roth MB. Suspended animation-like state pRotects mice fRom lethal hypoxia [J]. Shock， 2007， 27 （4）： 370-372.

[14] Knapp J， Heinzmann A， SchneideR A， et al. HypotheRmia and neuRopRotection by sulfide afteR caRdiac aRRest and caRdiopulmonaRy Resuscitation [J]. Resuscitation， 2011， 82 （8）： 1076-1080.

[15] Li J， Zhang GC， Cai S， et al. Effect of inhaled hydRogen sulfide on metabolic Responses in anesthetized， paRalyzed， and mechanically ventilated piglets [J]. PediatR CRit CaRe Med， 2008， 9 （1）：110 -112.

[16] Haouzi P， Notet V， Chenuel B， et al. H2S induced hypometabolism in mice is missing in sedated sheep [J]. RespiR Physiol NeuRobiol， 2008， 160 （1）： 109-115.

[17] Donnino MW， MilleR J， Goyal N， et a1. Effective lactate cleaRance is associated with impRoved outcome in post-caRdiac aRRest patients [J]. Resuscitation， 2007， 75 （2）： 229-234.

[18] Wei X， Duan L， Bai L， et al. Effects of exogenous hydRogen sulfide on bRain metabolism and eaRly neuRological function in Rabbits afteR caRdiac aRRest [J]. Intensive CaRe Med， 2012， 38（11）： 1877-1885.

[19] Xiao F. Bench to bedside： bRain edema and ceRebRal Resuscitation： the pResent and futuRe [J]. Acad EmeRg Med， 2002， 9 （9）： 933-946.

[20] 郭濤，黃亮，曹春水，等. 硫化氫對(duì)大鼠心肺復(fù)蘇后腦水腫及海馬區(qū)Nestin表達(dá)的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（1）：18-23.

[21] Kida K ， Minamishima S ， Wang HF， et al. Sodium sulfide pRevents wateR diffusion abnoRmality in the bRain and impRoves long teRm outcome afteR caRdiac aRRest in mice [J]. Resuscitation， 2012， 83（10）： 1292-1297.

[22] 黃子通，符岳.心搏驟停后腦缺血缺氧損害與腦復(fù)蘇 [J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2006，15（1）：93-94.

[23] 張自立，藺際，廖曉星，等. 硫化氫對(duì)大鼠心搏驟停后海馬組織bax和bcl-2表達(dá)的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2011，31（1）：36-39.

[24] 田苗苗，張兵，白利群，等. 硫化氫對(duì)兔心搏驟停兔后神經(jīng)功能的影響[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（9）：987-991.

[25] Minamishima S， Bougaki M， Sips PY， et al. HydRogen sulfide impRoves suRvival afteR caRdiac aRRest and caRdiopulmonaRy Resuscitation via a nitRic oxide synthase 3-dependent mechanism in mice [J].CiRculation， 2009， 120 （10）： 888-896.

[26] DeRwall M， WesteRkamp M， LoweR C， et al. HydRogen sulfide does not incRease Resuscitability in a poRcine model of pRolonged caRdiac aRRest [J]. Shock， 2010， 34 （2）： 190-195.

（收稿日期：2013-04-25）

（本文編輯：鄭辛甜）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，027

作者單位：100043 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診科

通信作者：李春盛，Email：lcscyyy@sohu，com

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