脂肪酸逆轉(zhuǎn)局麻藥心肌毒性的藥理機制研究進展

高 晶 劉 超

局麻藥中毒是臨床的棘手問題，由于沒有特異性的局麻藥解毒劑，嚴(yán)重影響了臨床治療，因此尋找有效的局麻藥解毒劑日益緊迫。近年來有關(guān)輸注脂肪乳劑緩解局麻藥心肌毒性的報道屢現(xiàn)[1]。但脂肪乳劑是作為胃腸道外高營養(yǎng)之用研制，并非針對局麻藥的解毒而研究和生產(chǎn)，其成分非常復(fù)雜，很難確定其逆轉(zhuǎn)局麻藥毒性的藥理機制；且因其有效成分含量低、效果差，臨床所需劑量巨大，不但輸注困難，短時間內(nèi)大量輸注還會造成過高能量攝入及高脂血癥等不良反應(yīng)。目前，高純度納米脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)局麻藥心肌毒性反應(yīng)的效果和機制的研究成為焦點，對此本文綜述如下。

1 局麻藥中毒的現(xiàn)狀

局麻藥廣泛應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉和周圍神經(jīng)阻滯，其作用機制為阻滯細胞膜上Na+通道。但局麻藥具有直接或間接的心肌毒性作用。外周神經(jīng)阻滯時局麻藥毒性反應(yīng)的發(fā)生率約7.5/10 000～20/10 000，硬膜外麻醉時大約是4/10 000[2]。局麻藥中毒的原因常是藥液意外進入血管或局麻藥的實際用量超過機體的最大耐受量。局麻藥心肌毒性反應(yīng)的主要表現(xiàn)為各類型的心律失常，甚至心搏暫停。

2 局麻藥心肌毒性的藥理學(xué)機制

2.1 參與抑制肉毒堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine acylcarnitine translocase，CACT） 局麻藥的較強心肌毒性與其抑制心肌細胞內(nèi)線粒體膜上的CACT有關(guān)[3]。為了維持心肌的生理功能，CACT需要將長鏈脂肪酸上面的脂肪酰輔酶A轉(zhuǎn)移至心肌細胞的線粒體膜內(nèi)，再通過一系列氧化反應(yīng)生成三磷酸腺苷（ATP），為心肌提供能量。若CACT的生理作用被局麻藥抑制，會造成脂肪酸經(jīng)氧化反應(yīng)被利用的過程被遏制，使心肌細胞凋亡甚至死亡[4]。脂肪酸乳劑可解除局麻藥物對CACT的直接抑制，緩解心肌細胞能量供給，恢復(fù)心搏功能[5]。

2.2 干擾線粒體的能量代謝 局麻藥可干擾心肌線粒體的能量代謝，使氧化與磷酸化脫偶聯(lián)，抑制ATP的合成[6]。局麻藥為β2腎上腺素能受體的抑制性配體，過量的局麻藥與β2腎上腺素能受體結(jié)合可抑制內(nèi)環(huán)磷酸腺苷合成。局麻藥與β2腎上腺素能受體的抑制性配體的結(jié)合表現(xiàn)為等級關(guān)系，即局麻藥在低濃度下即可產(chǎn)生明顯的抑制效應(yīng)。

2.3 離子通道的改變 鈉通道是由2 000個氨基酸所組成的多亞基連貫結(jié)構(gòu)模式，分為4個結(jié)構(gòu)區(qū)域，同時各區(qū)域又互相貫連，其中間孔可選擇性地通過Na+離子，內(nèi)有局麻藥的結(jié)合受體[7]。局麻藥是無選擇性的Na+通道阻滯劑，隨著組織中局麻藥濃度的增高，其可阻滯組織細胞中的Na+通道。當(dāng)局麻藥阻滯作用比較弱時，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；而當(dāng)局麻藥阻滯作用比較強時，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。例如，局麻藥物布比卡因?qū)a+通道的阻滯表現(xiàn)為“快進－慢出”的模式，即布比卡因與Na+通道的結(jié)合既迅速又持久，所以布比卡因可以長時間阻止Na+通道的功能得到恢復(fù)[8]。

3 脂肪酸可逆轉(zhuǎn)局麻藥的心肌毒性

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸預(yù)處理能明顯提高受試大鼠抵抗局麻藥對心肌毒性的能力[9]，而且脂肪乳劑能夠有效逆轉(zhuǎn)局麻藥中毒[10]。脂肪乳劑的成分和理化性質(zhì)與胃腸外營養(yǎng)所用的脂肪乳劑相似，成分包括卵磷脂、丙三醇和大豆油乳劑。其中，大豆油乳劑是各種天然多不飽和脂肪酸（亞油酸44%～62%、油酸19%～30%、棕櫚酸7%～14%、亞麻酸4%～11%和硬脂酸1.4%～5.5%）混合在一起的產(chǎn)物，其中尤以長鏈脂肪酸為主，中長鏈脂肪酸為輔，短鏈脂肪酸和超短鏈脂肪酸較少[11]。Harvey等[12]研究發(fā)現(xiàn)中長鏈脂肪酸乳劑治療局麻藥心肌毒性反應(yīng)的效果比長鏈脂肪酸顯著。鑒于脂肪乳劑可有效逆轉(zhuǎn)局麻藥毒性反應(yīng)，英美已將脂肪乳劑用于局麻藥中毒治療寫入《局麻藥全身中毒治療指南》[13]。20%脂肪乳劑作為局麻藥解毒劑的治療藥物已經(jīng)正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證[14]，并且作為手術(shù)室和產(chǎn)房中專門用于緩解局麻藥毒性的必備藥物[15]。

4 脂肪酸逆轉(zhuǎn)局麻藥心肌毒性的藥理學(xué)機制

脂肪酸（包括ω-3脂肪酸）可改善局麻藥中毒后的心電圖和心肌酶譜變化，且具有劑量依賴性[16]，其作用機制有多種代表性理論，即“脂肪池相關(guān)機制”、“能量代謝相關(guān)機制”、“NO相關(guān)機制”、“離子通道相關(guān)機制”以及“增溶相關(guān)機制”。

4.1 脂肪池相關(guān)機制 脂肪酸可改善布比卡因中毒時的血管極度舒張造成的休克[17]，迅速恢復(fù)心室收縮功指數(shù)和血管阻力[18]，恢復(fù)冠狀動脈血流供給[19]，其藥理機制為脂肪乳劑改變布比卡因的分布[20]。局麻藥的脂溶性較強，利用脂肪酸乳劑解救布比卡因中毒，就是利用布比卡因的脂溶性較強的特性，使血液、體液、組織和細胞中的局麻藥與脂肪酸相結(jié)合[21]，增加布比卡因的分布容積[22]，將其代謝出機體，減低游離局麻藥的濃度[23]，緩解其毒性，恢復(fù)心室收縮指數(shù)和血管阻力[24]。此外，脂肪酸吸附能力強[25]，可將局麻藥從其與心肌細胞緊密結(jié)合的狀態(tài)下解離，使局麻藥回到循環(huán)池代謝出機體，恢復(fù)心肌細胞的生理功能[26]。有研究用布比卡因使大鼠心臟停搏后，將脂肪酸乳劑加入心肌灌注液對大鼠冠狀動脈進行灌注，發(fā)現(xiàn)離體心肌細胞所含的布比卡因比脂肪酸輸注前明顯減少[27]，這種機制稱為“脂肪池”機制。

4.2 能量代謝相關(guān)機制 脂肪酸乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥心肌毒性與其緩解局麻藥造成的心肌能量利用障礙有關(guān)[28]。（1）CACT途徑：脂肪酸乳劑可提高心肌細胞內(nèi)游離脂肪酸的含量，減輕CACT的受抑制程度，使其更好地為心肌細胞提供能量，完全或者部分恢復(fù)心肌細胞的能量供應(yīng)鏈，即心肌細胞氧化脂肪酸產(chǎn)生ATP的功能。（2）線粒體途徑：局麻藥可影響心肌線粒體跨膜電位的穩(wěn)定性[29]，干擾心肌細胞的能量代謝。脂肪酸可解除局麻藥對心肌線粒體氧化磷酸化的抑制，恢復(fù)線粒體的跨膜電位[30]。脂質(zhì)乳劑可復(fù)蘇布比卡因誘發(fā)的心臟驟停，通過比較線粒體的功能和鈣的閾值，發(fā)現(xiàn)其藥理學(xué)機制與脂肪酸乳劑解除抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放有關(guān)[31]。

4.3 NO相關(guān)機制 脂肪酸可提高心肌所含NO濃度，促進心肌細胞內(nèi)的多種代謝酶的功能改善，進而緩解心肌細胞內(nèi)的供氧和供能的緊張狀況，維護心肌細胞的正常生理功能，解除局麻藥心肌毒性。

4.4 離子通道相關(guān)機制 局麻藥對Na+通道和Ca2+通道的活性有明顯影響[32]。脂肪乳解除局部藥中毒后的血流動力學(xué)危象，可能是由于脂肪酸對心肌的Na+通道和Ca2+通道的直接作用。通過建立離體實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，脂肪酸可增加細胞內(nèi)Ca2+，恢復(fù)Ca2+穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮正性肌力作用。此外，脂肪酸還可通過穩(wěn)定Na+通道，進而穩(wěn)定Na+通道電流，拮抗多種心律失常，尤其是心室纖顫[33]。

4.5 增溶相關(guān)機制 局麻藥的疏水和靜電相互作用的兩親性與脂質(zhì)雙層的理化性質(zhì)，可直接抑制心肌細胞膜的生理功能，繼而破壞細胞膜周圍的跨膜蛋白的合成和隨后的蛋白構(gòu)象，導(dǎo)致心肌細胞凋亡或死亡。脂肪酸可與心肌細胞膜及細胞器膜可直接融合，增加膜的表面積和穩(wěn)定性，稱增溶作用。該作用可使心肌細胞避免因細胞膜、線粒體膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜崩解而凋亡或死亡。

5 納米脂質(zhì)體與普通脂肪乳劑結(jié)構(gòu)和功能上的不同特點

納米脂質(zhì)體是脂肪酸乳劑的一種，但其理化性質(zhì)較普通脂肪酸乳劑更均一，其解除局麻藥心肌毒性的功能更迅速、可靠。脂質(zhì)體是脂質(zhì)微囊結(jié)構(gòu)，其主要成分是磷脂雙分子層，具有水相內(nèi)核[34]。普通脂質(zhì)體是微米級類脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，厚度1～100 μm。若在普通脂質(zhì)體的類脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)中加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，則可形成納米脂質(zhì)體。納米脂質(zhì)體除粒徑遠遠小于普通脂質(zhì)體外，還具高度的形變性。納米脂質(zhì)體在血漿或者組織間液等體液中的分散性、穩(wěn)定性以及滲透和吸附能力都優(yōu)于普通脂肪乳劑。納米脂質(zhì)體的吸附能力非常強，較普通脂肪乳劑強數(shù)倍乃至數(shù)十倍。納米脂質(zhì)體的形變性顯著[35]，其通過細胞膜或者細胞器膜的能力和解毒的效果比普通脂肪酸乳劑強數(shù)倍。納米脂質(zhì)體分子結(jié)構(gòu)使其便于吸附體液或組織細胞中的局麻藥分子，無論局麻藥處于結(jié)合狀態(tài)抑或游離狀態(tài)。納米脂質(zhì)體可大量且迅速地進入心肌細胞內(nèi)，其進解毒速度較普通脂肪乳劑快得多。納米脂質(zhì)體質(zhì)地均一，無免疫原性和生物毒性[36]。納米脂質(zhì)體的降解速度較普通脂肪乳劑快，輸注納米脂質(zhì)體解救局麻藥物心肌毒性后，可近乎完全地迅速代謝，而不會滯留體內(nèi)，造成高脂血癥或過高能量攝入等不良反應(yīng)。

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