枸杞多糖藥理學(xué)研究進(jìn)展*

南亞昀，雍學(xué)芳，王禮星，李 陽(yáng)，劉 瑛

（寧夏自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002）

·綜 述·

枸杞多糖藥理學(xué)研究進(jìn)展*

南亞昀，雍學(xué)芳，王禮星，李 陽(yáng)，劉 瑛

（寧夏自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002）

枸杞；枸杞多糖；藥理功效

枸杞（Lycuim barbarum L）為茄科植物，是一味傳統(tǒng)常用的中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。其主要功效為滋補(bǔ)肝腎、益精明目，故臨床主要用于肝陰虛所致之頭暈?zāi)垦?、雙目干澀及腎虛所致的衰老、生殖功能障礙以及機(jī)體免疫力低下等，故有中國(guó)西北“紅金子”之美譽(yù)?，F(xiàn)代研究證實(shí)，枸杞多糖（LBP）是枸杞的主要活性成分，主要具有抗輻射、抗腫瘤、降低糖尿病患者的血糖水平和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，以及改善骨質(zhì)疏松等作用。筆者現(xiàn)將近年來(lái)對(duì)LBP的藥理學(xué)研究作一綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

呂小迅等[1]等給予實(shí)驗(yàn)小鼠預(yù)先口服LBP后，發(fā)現(xiàn)用地塞米松（DEX）誘導(dǎo)的小鼠脾臟細(xì)胞凋亡率明顯降低。說(shuō)明LBP的免疫調(diào)節(jié)及其促進(jìn)作用機(jī)制可能與其對(duì)免疫細(xì)胞的保護(hù)作用及降低免疫細(xì)胞的凋亡相關(guān)。郝習(xí)等[2]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)LBP可延緩荷瘤小鼠的成瘤期，延長(zhǎng)其生存期，提高其胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，使骨髓樹(shù)突細(xì)胞（DC）CD86、CD11a和IL-12P40的表達(dá)升高，小鼠骨髓狀DC致敏的T淋巴細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)LBP能夠提高外周血和腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)C(jī)D4+、CD8+的細(xì)胞數(shù)，同時(shí)，腫瘤間質(zhì)中浸潤(rùn)的DCs數(shù)量和CD80的表達(dá)有所增加，且與T細(xì)胞亞群的增減呈現(xiàn)平行關(guān)系[3]。

2 降血糖作用

趙蕊等[4]將LBP灌胃2型糖尿病小鼠模型4周后，用免疫組化方法觀察了小鼠胰島的A、B細(xì)胞形態(tài)，發(fā)現(xiàn)治療組與模型組比較，B細(xì)胞數(shù)密度明顯增加、分泌顆粒豐富，A細(xì)胞數(shù)密度減小，小鼠空腹血糖水平下降，且胰島素的含量升高。證實(shí)了LBP的降糖作用，其機(jī)制可能是通過(guò)改善胰島細(xì)胞形態(tài)及促進(jìn)胰島素分泌的途徑實(shí)現(xiàn)的。王玲等[5]利用四氧嘧啶靜脈注射誘導(dǎo)制備糖尿病模型后給予LBP灌胃，結(jié)果顯示LBP能夠顯著降低糖尿病小鼠血糖水平。LBP組與對(duì)照組比較，LBP組小鼠飲水量明顯減少。李顯輝等[6]用含枸杞的組方胰活散給2型糖尿病患者服用1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，患者血糖及血脂水平顯著下降，同時(shí)能夠降低血清糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的。陳曉琴等[7]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)LBP的抗氧化功能顯著優(yōu)于二甲雙胍，但其降血糖作用卻弱于二甲雙胍，LBP治療組小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活力較二甲雙胍組明顯提高，且小鼠血清中丙二醛（MDA）較二甲雙胍組顯著降低。推測(cè)LBP降血糖功能機(jī)制之一可能是通過(guò)提高SOD的活力以改善機(jī)體抗氧化及增強(qiáng)清除氧化產(chǎn)物的能力、同時(shí)降低MDA的含量，而最終減輕甚至阻止自由基對(duì)胰島β-細(xì)胞的損傷。

3 抗輻射作用

長(zhǎng)波紫外線（UVA）及中波紫外線（UVB）均可造成體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細(xì)胞氧化損傷,經(jīng)加入LBP后再經(jīng)UVA或UVB照射細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)SOD活力較未加入LBP組的SOD活力顯著提高，而MDA含量及乳酸脫氫酶（LDH）的漏出量下降。證實(shí)LBP對(duì)UVA及UVB致人皮膚成纖維細(xì)胞的損傷具有一定保護(hù)作用[8]。李德遠(yuǎn)等[9]發(fā)現(xiàn)LBP可降低因輻射導(dǎo)致的骨髓微核率、及與生殖密切相關(guān)的睪丸精母細(xì)胞染色體的畸變和精子畸形率，能夠顯著提高骨髓細(xì)胞增殖活性并降低其凋亡率。李紅光等[10]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，UVB輻射對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）造成明顯損傷，LBP可提高UVB輻射后HaCaT細(xì)胞增殖活性（MTT），SOD及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性，同時(shí)能夠降低MDA的產(chǎn)生。

4 抗氧化延緩衰老作用

李晶等[11]證實(shí)LBP可以通過(guò)降低氧化及DNA損傷，繼而使修復(fù)酶8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶的表達(dá)下降而實(shí)現(xiàn)抗衰老的作用。封利等[12]證實(shí)LBP能夠延緩腎臟的衰老,且保護(hù)作用與劑量呈正相關(guān)。推測(cè)其作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞的活力、提高SOD的活性等實(shí)現(xiàn)的。陳智松等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年小鼠和D-半乳糖致衰老小鼠腦一氧化氮（NO）含量、一氧化氮合酶（NOS）活性明顯低于青年小鼠和正常對(duì)照小鼠，LBP治療組小鼠腦NO含量則明顯升高，NOS活性顯著增強(qiáng)。用D-半乳糖致衰老小鼠,給予LBP連續(xù)灌胃8周,結(jié)果顯示LBP能使衰老模型小鼠血清及肝、腎組織中SOD和肝、腎組織中谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性明顯上升,而脂褐素明顯下降[14]。

5 生殖保護(hù)作用

研究人員證實(shí)LBP能夠降低高溫所致的生精細(xì)胞損傷，并且LBP能提高半去勢(shì)大鼠的性功能，其作用機(jī)制不僅是提高抗氧化作用，而且是通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的[15]。王純癢等[16]通過(guò)給不同月齡大鼠灌胃不同濃度的LBP后發(fā)現(xiàn)，LBP不僅對(duì)雌性成年大鼠而且對(duì)幼年大鼠的子宮和卵巢有增重趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)LBP能抑制細(xì)胞色素C（Cyt C）自線粒體的釋放，從而使Caspase-3活化減少，導(dǎo)致生精細(xì)胞的凋亡減少，推斷其通過(guò)線粒體途徑抑制生精細(xì)胞的凋亡而起到保護(hù)睪丸組織的作用[17]。在體外培養(yǎng)的精原干細(xì)胞培養(yǎng)液中單獨(dú)加入LBP后其增殖能力明顯增強(qiáng)[18]。

6 保肝作用

研究證實(shí)LBP能有效地降低四氯化碳（CCl4）引起的小鼠血清中總膽紅素、NO的含量，并能降低血清中白介素-6（IL-6）及白介素-8（IL-8）的水平，明顯減輕CCl4對(duì)肝組織的損傷[19]。宋育林等[20]通過(guò)制作酒精性脂肪肝大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠均出現(xiàn)了肝脂肪變性或酒精性肝炎。電鏡下可觀察到部分肝細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹或空泡變性,且肝血竇內(nèi)出現(xiàn)了異常增生的膠原纖維。而LBP組肝臟組織形態(tài)學(xué)得到了明顯改善。古賽等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，LBP能抑制CYP2EI基因及蛋白表達(dá)，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶（Y－GT）含量，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH－PX）、SOD活性，減少M(fèi)DA產(chǎn)生，明顯改善和預(yù)防乙醇所致大鼠肝臟脂肪病變。

7 抗骨質(zhì)疏松作用

馬進(jìn)峰等[22]發(fā)現(xiàn)LBP及已烯雌酚能夠使I型前膠原羥基端前肽（PICP）及I型膠原吡啶交聯(lián)終肽（ICTP）水平下降，且LBP組血清鈣及鎂的含量下降明顯。王彥明等[23]證實(shí)LBP能顯著提高去勢(shì)雌性大鼠骨密度值，組織學(xué)顯示LBP治療組骨小梁纖細(xì)，著色深，結(jié)構(gòu)完整，骨小梁間連續(xù)性較好，骨髓腔相對(duì)較小，骨板層結(jié)構(gòu)較致密，吸收陷窩少。研究人員通過(guò)觀察含LBP大鼠血清對(duì)成骨細(xì)胞株MC3T3-E1細(xì)胞內(nèi)Ca2+及Ⅰ型膠原蛋白合成的影響，發(fā)現(xiàn)含LBP血清顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平及Ⅰ型膠原蛋白合成明顯升高，說(shuō)明含LBP血清可能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平及Ⅰ型膠原蛋白合成防治骨質(zhì)疏松癥[24]。

8 抗腫瘤作用

梁淑軒等[25]將LBP硒化后發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤能力較未硒化LBP的抗腫瘤效應(yīng)更加顯著，并且具有一定的劑量相關(guān)性。甘璐等[26]研究發(fā)現(xiàn)，LBP-X不僅能顯著抑制移植性腫瘤S180的生長(zhǎng)，而且能夠提高荷瘤鼠的體液免疫及細(xì)胞免疫功能，提示LBP對(duì)體內(nèi)抗移植性腫瘤的作用可能是通過(guò)提高機(jī)體的免疫功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Rb蛋白在控制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期及脫粒細(xì)胞周期分化狀態(tài)中其作用關(guān)鍵[27-28]，目前認(rèn)為其抑癌機(jī)制主要是通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子EIF的結(jié)合或解離，控制細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，高表達(dá)去磷酸化的Rb蛋白能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[29]。

9 腦保護(hù)作用

陳維維等[30]證實(shí)氯化甲基汞對(duì)海馬神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的分化生長(zhǎng)具有損傷作用，LBP可以減輕氯化甲基汞對(duì)海馬NSCs的損傷作用，并能促進(jìn)海馬NSCs向神經(jīng)元的分化及神經(jīng)元的生長(zhǎng)。龔海英等[31]證實(shí)LBP能明顯改善損傷神經(jīng)元的形態(tài)改變，提高細(xì)胞存活率，減少細(xì)胞的LDH漏出，并可顯著提高細(xì)胞內(nèi)SOD活性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生。劉霞等[32]通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LBP誘導(dǎo)后骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞胞漿內(nèi)巢蛋白、神經(jīng)絲蛋白（NF）均呈陽(yáng)性表達(dá)，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）呈陰性，證實(shí)以LBP為誘導(dǎo)劑能夠成功誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞的分化。

10 其他作用

趙瑛等[33]證實(shí)LBP對(duì)體外高壓下視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）具有保護(hù)作用。李楠[34]記載了LBP對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的影響，能夠間接促進(jìn)骨髓的造血功能。王東強(qiáng)等[35]等記載了LBP能夠促進(jìn)損傷的坐骨神經(jīng)的修復(fù)。

11 展望

枸杞子作為傳統(tǒng)常用中藥，臨床使用歷史已相當(dāng)久遠(yuǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已充分證實(shí)，LBP較強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)作用及免疫活性是其他各方面藥理作用的基礎(chǔ)。因此，LBP無(wú)論是在臨床應(yīng)用還是保健食品的開(kāi)發(fā)等方面都具有廣闊的前景。

[1]呂小迅，黃 瑤．枸杞多糖對(duì)地塞米松誘導(dǎo)的小鼠脾臟細(xì)胞凋亡的影響[J]．廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2007,23（2）：178-180.

[2]郝 習(xí)，趙明耀，楊紅艷，等．枸杞多糖對(duì)荷H22肝腹水瘤小鼠免疫功能的影響[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,46（2）：242-245．

[3]何彥麗，應(yīng) 逸，羅榮敬，等．枸杞多糖對(duì)荷瘤小鼠淋巴細(xì)胞亞群及樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的影響[J]．廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005,22（4）：289-291．

[4]趙 蕊，李青旺，高大威，等.枸杞多糖對(duì)2型糖尿病小鼠胰島細(xì)胞形態(tài)與功能的影響[J].燕山大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，31(4)：19.

[5]王 玲，張才軍，李維波，等.枸杞多糖-D對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠高血糖的防治作用[J].河北中醫(yī)，2000，22(2)：159-160.

[6]李顯輝，林書(shū)珩，張桂芬．胰活散臨床治療2型糖尿病的量效關(guān)系評(píng)價(jià)[J]．天津中醫(yī)藥，2010,27（6）:454-455．

[7]陳曉琴，汪建紅.黑果枸杞果實(shí)多糖的制備與抗疲勞、降血糖生物功效的研究[D].烏魯木齊：新疆師范大學(xué)，2007：119.

[8]王發(fā)選，宋琦如，楊正貴．枸杞多糖對(duì)中波紫外線致人皮膚成纖維細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J]．寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006,28（6）：501-503.

[9]李德遠(yuǎn)，湯 堅(jiān)，徐現(xiàn)波，等．枸杞多糖對(duì)慢性輻射小鼠細(xì)胞凋亡及bcl-2基因表達(dá)的影響[J]．營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2005,27（3）：235-237.

[10]李紅光，高銀娟，韓喜莉，等．枸杞多糖在UVB輻射人角質(zhì)形成細(xì)胞氧化損傷中的保護(hù)作用[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2011,19（12）：60-61.

[11]李 晶，毆 琴，張 濤，等．枸杞多糖對(duì)D-半乳糖致衰老模型大鼠肝臟DNA修復(fù)酶8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶表達(dá)的影響[J]．中國(guó)臨床康復(fù)，2006,10（7）：102-104.

[12]封 利，莊曉燕，楊學(xué)東，等．枸杞多糖對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠腎臟的保護(hù)作用的研究[J]．?dāng)?shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2006,19（3）:234-236.

[13]陳智松，吳志奎，陳玉英，等．枸杞多糖對(duì)衰老小鼠腦NO、NOS的影響[J]．中藥藥理與臨床，2000,16（6）：16-18．

[14]王紅麗,楊孝來(lái),王彩琴.枸杞多糖的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用研究[J].衛(wèi)生職業(yè)教育,2005,23(17):112-113.

[15]羅 瓊，黃曉蘭，李卓能，等．枸杞多糖對(duì)雄性大鼠性功能及生殖功能的影響[J]．營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2006,28（1）：62-65,70.

[16]王純癢，江國(guó)榮，梁國(guó)強(qiáng)，等．枸杞多糖對(duì)大鼠性器官及血清性激素水平的影響[J]．江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,17（2）：118-120.

[17]TAN Qiu-hui，AN Chang-xin，XIAO Yun，et al.Protective effect of lycium barbarum polysaccharides against heat stress-induced germ cell apoptosis in rats and its mechanism[J]．National Journal of Andrology Zhonghua Nan Ke Xue Za Zhi,2012,18（1）：88-92．

[18]MA Liang-hong，QIU Zhi-jun，YAN Sheng-nan，et al．Influence of lycium barbarum polysaccharides on proliferation of spermatogonial stem cells in vitro[J]．Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research，2011，15（23）：4277-4281．

[19]邢雁霞，劉 宏，劉斌鈺，等．枸杞多糖對(duì)肝損傷小鼠總膽紅素和NO影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]．社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2011,9（14）：22-23.

[20]宋育林，曾民德，陸倫根，等．枸杞多糖防治大鼠酒精性肝病的形態(tài)學(xué)觀察[J]．醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2002,15（1）：13-18．

[21]古 賽，姜 蓉．枸杞多糖防治大鼠酒精性脂肪肝的作用及機(jī)制研究[J]．中國(guó)藥房，2007，18（21）：1606-1610．

[22]馬進(jìn)峰，王一農(nóng)，金 銳．枸杞多糖對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠血清PICP、ICTP及鈣、磷、鎂和堿性磷酸酶水平的影響[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,47（2）:247-249.

[23]王彥明，周萬(wàn)山．枸杞多糖對(duì)去勢(shì)雌性大鼠骨質(zhì)疏松影響的研究[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2011,9（32）:255-256.

[24]MA Feng,GAO Jun,WANG Yi-nong,et al．Effects of serum containing Lycium barbarum polysaccharides on the intracellular Ca2+concentration and the expression of collagen typeⅠin MC3T3-E1 cells in vitro[J]．Chinese Journal of Tissue Engineering Research，2012，16(20)：3733-3736．

[25]梁淑軒，馬二紅，趙燕燕，等．醋酸催化下枸杞多糖的硒化修飾及抗腫瘤活性[J]．食品研究與開(kāi)發(fā)，2011,32（3），160-163．

[26]甘 璐，張聲華．枸杞多糖的抗腫瘤活性和對(duì)免疫功能影響[J]．營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2003,25（2）200-204．

[27]Kim KM,Kim MJ,Cho BK,et al.Genetic evidence for the multi-step progression of missed glandularneuroendocrine gastric carcinomas [J].Virchows Arch,2002,440:85-93．

[28]Bowen C,Birrer M,Gelmann EP.Retinoblastoma protein-mediated apoptosis after gamma-Irradiation[J].Biol Chem,2002,277(47): 44－69．

[29]Naderi S,Hunton I,Wang J.Radiation dose-dependent maintenance of G2 srrest requires retinoblastoma protein[J].CellCycle, 2002,1(3):193．

[30]陳維維，金國(guó)華，張新華，等．枸杞多糖對(duì)氯化甲基汞誘導(dǎo)海馬神經(jīng)干細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J]．解剖學(xué)報(bào)，2012,43（4）：445-450.

[31]龔海英，李建宇，梁 林，等．枸杞多糖對(duì)神經(jīng)元缺氧損傷的保護(hù)作用[J]．武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009,18（12）：1002-1005.

[32]劉 霞，單 偉，曾瑞霞，等．枸杞多糖誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞的分化[J]．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2009,13（14）：2667-2672.

[33]趙 瑛，劉立夏，李瑞梅，等.枸杞多糖對(duì)體外高壓視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的影響[J].中醫(yī)眼耳鼻喉雜志，2012，2（1）：16-17.

[34]李 楠．補(bǔ)腎方藥對(duì)骨髓造血影響的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展[J]．天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1994,11(4):44-46.

[35]王東強(qiáng)，郭 義，管興東．單味中藥及提取單體促進(jìn)周?chē)窠?jīng)損傷恢復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].天津中醫(yī)藥，2008,25（1）：86-88.

R285.5

A

1672-1519（2014）12-0763-03

2014-07-21）

（本文編輯：滕曉東，馬 英）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.12.18

寧夏自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（NZ13187）。

南亞昀（1983-），女，博士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥治療腎陽(yáng)虛致男性不育。

劉 瑛，E-mail:liuyingl_2013@163.com。