蒲地藍(lán)佐治復(fù)發(fā)性口腔潰瘍及糜爛型口腔扁平苔蘚的短期療效研究

劉迪昕，方 絮，高科北，巴志強(qiáng)，林曉萍

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)及糜爛型口腔扁平苔蘚(erosive oral lichen planus，eOLP)是臨床上常見的口腔黏膜疾病，雖非重癥疾病，但疼痛明顯，常影響患者進(jìn)食，且容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。西醫(yī)病因并不十分明確，認(rèn)為其與免疫失衡、遺傳及心理等多因素相關(guān)，目前主要采用局部對(duì)癥治療。中醫(yī)認(rèn)為其外因以熱毒為主；內(nèi)因是情志不遂損及心脾，或陰虛火旺，熱毒燔灼，或內(nèi)挾濕熱上攻于口所致，應(yīng)以“清熱祛火，活血化瘀”為主，注重局部治療與全身治療相結(jié)合的方法，且在抗復(fù)發(fā)方面有一定的優(yōu)越性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為口腔器官是整個(gè)機(jī)體的組成部分,是消化道的門戶,其同各臟腑聯(lián)系密切,各經(jīng)絡(luò)也在口腔循行交會(huì),因此其發(fā)病與各經(jīng)絡(luò)臟腑密切相關(guān)。本研究利用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療ROU及eOLP患者，以觀察其臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年5—10月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院口腔科就診的口腔黏膜疾病患者150例，其中ROU患者96例，男51例、女45例，平均病程12.3 d，年齡為21～55歲，平均45.4歲；eOLP患者54例，男14例、女40例，平均病程16.1 d，年齡為32～49歲，平均40.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿合作參加本研究者；(2)明確診斷為ROU或eOLP者[1]；(3)身體健康，無惡性腫瘤及全身系統(tǒng)性疾病者；(4)至少3個(gè)月內(nèi)未使用過免疫制劑者。排除口腔內(nèi)局部刺激因素，合并其他口腔黏膜疾病及蒲地藍(lán)過敏者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將兩類患者分別分為試驗(yàn)組、對(duì)照組1和對(duì)照組2。治療周期為2周，患者首次就診時(shí)進(jìn)行基線檢查，記錄病變范圍及程度。試驗(yàn)組采用局部外用噴劑聯(lián)合中成藥蒲地藍(lán)消炎口服液含服，口服液含漱5 min后咽下，30 min內(nèi)不進(jìn)食及漱口，3次/d；對(duì)照組1單純進(jìn)行西藥局部用藥；對(duì)照組2單純使用蒲地藍(lán)消炎口腔液含服。用藥后各組患者均維持日常飲食習(xí)慣及正?？谇蛔o(hù)理，分別于用藥后第1周和用藥后第2周復(fù)診，同時(shí)記錄臨床指標(biāo)(疼痛程度，病變范圍等)。

1.2.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)口腔病損愈合情況判斷療效。ROU患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)顯效：口腔潰瘍或糜爛面愈合，局部無不適感；(2)有效：口腔潰瘍或糜爛面明顯減少2/3以上，局部仍有輕微不適感；(3)無效：口腔潰瘍或糜爛狀況無明顯變化。eOLP患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)顯效：充血、糜爛完全消失,白色條紋無或輕微，疼痛完全消失；(2)有效：充血、糜爛面積縮小,白色條紋減少，疼痛減輕；(3)無效：充血、糜爛面積無變化或增加,白色條紋無變化或增加，疼痛無減輕或加重?？傆行?〔(顯效+有效)/總例數(shù)〕×100%。

1.3 觀察指標(biāo) 按視覺模擬評(píng)分( visual analog scale,VAS)將疼痛指數(shù)分為1～10分(1～3分：有輕微疼痛，可以忍受，不影響休息；4～6分：疼痛影響休息，應(yīng)給于一定處理；7～10分：疼痛難以忍受，影響食欲，影響睡眠)，通過患者自述疼痛等級(jí)評(píng)價(jià)其疼痛程度；并觀察患者病變范圍(糜爛或潰瘍直徑)、黏膜充血程度(0表示無充血；“+”表示充血范圍< 100 mm2；“++”表示充血范圍100～ 300 mm2；“+++”表示充血范圍>300 mm2)[1]等確定病情進(jìn)展情況。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 ROU 患者中試驗(yàn)組50例、對(duì)照組1和對(duì)照組2各23例；eOLP 患者中試驗(yàn)組30例、對(duì)照組1和對(duì)照組2各12例。不同口腔疾病類型下3組患者的民族、性別、年齡、病程、VAS、充血程度分布情況、最大直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組有效率比較 用藥后第1周，ROU、eOLP患者3組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且ROU、eOLP患者試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組1和對(duì)照組2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。用藥后第2周，ROU患者3組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；eOLP患者3組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見表2)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 試驗(yàn)中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而停藥及不良黏膜著色現(xiàn)象。

3 討論

ROU、eOLP表現(xiàn)為口腔黏膜充血水腫，糜爛潰瘍，上皮細(xì)胞壞死剝脫，屬于中醫(yī)學(xué)中“口瘡”“口糜”的范疇，始見于《內(nèi)經(jīng)》?！妒?jì)總錄》指出:“口舌生瘡者,心脾經(jīng)郁熱所致也”。《丹溪心法》說:“凡口舌生瘡,皆上焦熱壅所致”?！兜は姆?口齒》篇曰:“口瘡,服涼藥不愈者,因中焦土虛,且不能食,相火沖上無制”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病因多與肝、脾、腎有關(guān),屬于心脾積熱、外感邪熱、陰虛火旺等所致，常采用清熱解毒、祛腐生肌、芳香化濕等方法治療。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為該病主要是由于免疫力低下、微循環(huán)障礙、營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、精神緊張等因素造成，治療原則是增強(qiáng)體質(zhì)、以對(duì)癥治療為主、減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù),延長(zhǎng)間隔期,減輕疼痛,促進(jìn)愈合。基于這個(gè)理論，國(guó)內(nèi)外大多采用激素類藥物局部治療，如他克莫司、地塞米松、糖皮質(zhì)激素、曲安奈德等[2]。但是這類藥物對(duì)于患者的肝腎功能損害明顯，且停藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，最終導(dǎo)致患者的依從性變差。 另外，由于糜爛潰瘍面被覆黃白或灰白色假膜，由炎性滲出的纖維素、脫落壞死的上皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞組成，為細(xì)菌生長(zhǎng)提供了大量豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為細(xì)菌的存留、定植及生長(zhǎng)繁殖提供了極為有利的條件。因此，目前臨床上主張通過全身和局部、中醫(yī)和西醫(yī)、生理和心理相結(jié)合的方式治療此類疾病。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，局部用藥控制病情，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，輔以蒲地藍(lán)調(diào)理全身，標(biāo)本結(jié)合，以期達(dá)到內(nèi)外兼治的目標(biāo)。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the three groups

注：*為χ2值；ROU=復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，eOLP=糜爛型口腔扁平苔蘚，VAS=視覺模擬評(píng)分

表2 3組總有效率比較Table 2 Comparison of the overall response rate among the three groups

注：與試驗(yàn)組比較，△P<0.01

ROU或eOLP早期黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間水腫,可形成上皮內(nèi)皰。上皮內(nèi)及血管周圍有密集的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn),隨后有多形核白細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),上皮溶解破潰脫落,形成糜爛潰瘍。其表面有纖維素性滲出物形成假膜或壞死組織覆蓋。固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維水腫變性、均質(zhì)化或彎曲斷裂,甚至破壞消失。炎性細(xì)胞大量浸潤(rùn)。毛細(xì)血管充血擴(kuò)張,血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,管腔狹窄甚至閉塞,有小的局部性壞死區(qū),或見血管內(nèi)玻璃樣血栓。

蒲地藍(lán)消炎口服液的主要成分為蒲公英、苦地丁、板藍(lán)根和黃芩。蒲公英甘苦性寒,功能清熱解毒,對(duì)耳鼻喉、口腔科癰腫癤毒,均有良好功效；地丁具有清熱解毒、涼血消腫作用，能促進(jìn)局部血液循環(huán)，減緩炎性反應(yīng)。《中藥大辭典》上記載苦丁能散風(fēng)熱,清頭目,除煩渴,可治頭痛、齒痛、目赤、熱病煩渴,聹耳,痢疾；板藍(lán)根性寒，味苦，含有靛苷、β-谷固醇等，具有清熱解毒，涼血化斑利咽之功效；黃芩味苦能燥濕,寒能清熱,適用于諸臟腑火熱所致之癰腫疔瘡?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，蒲公英、苦地丁、板藍(lán)根和黃芩具有抗病毒、抗菌、解熱鎮(zhèn)痛、抗感染等作用，對(duì)多種致病菌具有抑制作用。蒲公英主要是通過阻斷MAP激酶信號(hào)介導(dǎo)的通路降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá)，達(dá)到消炎的效果并且能夠下調(diào)NO、前列腺素E2(PGE2)等促炎因子的作用。陳玉杰[3]發(fā)現(xiàn)蒲公英能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平使腸黏膜免疫調(diào)節(jié)紊亂得以恢復(fù)，促使?jié)冇?，同時(shí)在大體標(biāo)本上觀察到較對(duì)照組，蒲公英治療組潰瘍數(shù)量減少，充血水腫減輕。Liu等[4]研究發(fā)現(xiàn)蒲公英的甲醇提取物影響某些炎性遞質(zhì)如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，白介素6(Interleukin-6，IL-6)的表達(dá),進(jìn)而減輕機(jī)體的炎性損傷。Jeon等[5]通過建立不同的炎癥動(dòng)物模型，同樣發(fā)現(xiàn)蒲公英的乙醇提取液具有很好的抗感染作用。黃芩提取物能顯著改善和促進(jìn)牙齦成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白的合成，能夠有效清除氧自由基，促進(jìn)組織愈合。有體外研究顯示，黃芩湯可阻斷炎性細(xì)胞的遷移而減輕炎性反應(yīng)[6]。Ma等[7]發(fā)現(xiàn)黃芩可以通過減少多形核白細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制炎性反應(yīng)的進(jìn)程。同時(shí)，黃芩在抑菌抗感染方面亦有卓越效果，對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血鏈球菌等均有顯著的抑制作用。地丁具有涼血消腫，促進(jìn)局部血液循環(huán)的作用，能夠促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)及創(chuàng)面愈合；同時(shí)還具有調(diào)節(jié)免疫功能，抑制炎性反應(yīng)的作用。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)地丁可以抑制促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的表達(dá)，另外，還可以通過調(diào)控小鼠巨噬細(xì)胞活性，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)減輕炎癥損傷，進(jìn)而改善機(jī)體抗感染修復(fù)能力。有學(xué)者通過對(duì)5～7周小鼠口服板藍(lán)根與注射5氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)的小鼠比較，8周后發(fā)現(xiàn)口服板藍(lán)根組血漿細(xì)胞因子及趨化因子所占的比例顯著增加，具備免疫調(diào)節(jié)能力，并且無肝、腎毒性[9]。此外，板藍(lán)根可以拮抗氧自由基，以抑制炎性遞質(zhì)如TNF-α、NO、IL-6、IL-8等的合成及釋放，阻止其級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而抑制過度的炎性反應(yīng)[10]。因此,諸藥合用,共奏清熱解毒、收斂化濕、消腫止痛、芳香辟濁之效,衛(wèi)氣同治，表里雙解，具有疏肝理氣,滋陰清熱,活血化瘀的功效,有助于口腔黏膜損害的修復(fù)和伴隨癥狀的消失。

申花順等[11]將86例ROU患者隨機(jī)分為中西藥治療組和西藥治療組，結(jié)果用中西藥治療組的治療有效率為97.7%，西藥治療組的治療有效率為79.1%，結(jié)論表明中西醫(yī)結(jié)合治療組的效果優(yōu)于單純西藥組。金奕等[12]通過養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合口腔潰瘍糊治療ROU發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組。曾憲濤[13]利用他克莫司乳膏配合清熱解毒中藥治療eOLP，總有效率達(dá)92.5%，停藥半年后復(fù)發(fā)率僅16.21%,遠(yuǎn)低于對(duì)照組的38.46%。蔣金財(cái)?shù)萚14]研究表明，蒲地藍(lán)消炎口服液可加速口腔皰疹消失，促進(jìn)糜爛潰瘍面愈合?？姈|幸等[15]亦得到相同結(jié)論，使用蒲地藍(lán)消炎口服液后口腔潰瘍好轉(zhuǎn)時(shí)間明顯縮短。

單純中醫(yī)或西醫(yī)治療ROU 都能取得一定療效，而中西醫(yī)結(jié)合治療ROU，使病因治療與對(duì)癥治療相結(jié)合，療效更確切，已在臨床上推廣應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者口腔病損癥狀改善快速明顯，3～5 d糜爛面顯著縮小、干燥。提示蒲地藍(lán)消炎口服液對(duì)口腔黏膜的充血水腫、糜爛潰瘍的局部炎癥起到抑制作用，并可使機(jī)體局部抵抗力增強(qiáng)，促進(jìn)破潰的黏膜愈合。本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組較單純使用中藥或西藥者療效顯著提高，能夠有效改善臨床癥狀及體征，平均病程有所縮短，總有效率可達(dá)94.0%和83.3%，且未見用藥后不良反應(yīng)及不良著色現(xiàn)象發(fā)生。本研究中，蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合局部外用藥治療ROU及eOLP，治療中囑患者先將藥物在口腔內(nèi)含5 min后咽下,既增加了藥物對(duì)局部病損的作用時(shí)間,又可在藥物咽下后被機(jī)體吸收而達(dá)到全身治療的目的,雙管齊下,治療效果較好。

總之，利用蒲地藍(lán)消炎口服液具有消炎抗菌，解熱降噪的特性，能有效地抑制口腔微生物生長(zhǎng)，達(dá)到消炎、抑菌作用，顯著提高臨床療效、縮短病程、減輕疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。由此可見，蒲地藍(lán)消炎口服液可以作為治療ROU及eOLP的藥物進(jìn)行推廣。該口服液可以通過抑制蛋白質(zhì)及RNA的合成,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，達(dá)到抑菌抗感染的目的,使局部炎性反應(yīng)減輕,滲出減少,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。另外，對(duì)于ROU和eOLP患者還應(yīng)注意生活起居和飲食護(hù)理,保持樂觀的心情、規(guī)律的生活,避免過度緊張與勞累,避免或少食某些刺激性食物如咖啡和辣椒,勿飲酒、吸煙等。但由于本研究觀察時(shí)間較短，且樣本量較小，不能進(jìn)一步確定其遠(yuǎn)期療效，故今后還應(yīng)增加樣本量延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

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