益氣養(yǎng)陰方改善2型糖尿病氣陰兩虛證臨床證候及胰島素抵抗的機制探討

葉 翔，張?zhí)?/p>

(南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南昌 330003)

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇。中醫(yī)藥治療消渴病有著悠久的歷史，近幾年來隨著對糖尿病及胰島素抵抗的深入研究，如何應(yīng)用中醫(yī)理論及藥物改善胰島素抵抗、治療2型糖尿病已日益得到重視。2型糖尿病以氣陰兩虛型發(fā)生率最高，我科常用益氣養(yǎng)陰方診療氣陰兩虛型2型糖尿病，經(jīng)長期臨床實踐檢驗證明對氣陰兩虛型2型糖尿病具有較為明顯的緩解癥狀及改善胰島素抵抗的作用。基于此，本研究的目的在于通過較規(guī)范的方法進一步深入研究本方，驗證其有效性，為臨床應(yīng)用中藥小復(fù)方治療以胰島素抵抗為主的2型糖尿病做出有益的探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例氣陰兩虛型2型糖尿病患者均來自南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科2012年6月至2013年4月收治的住院及門診病人。按隨機數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和益氣養(yǎng)陰方組各30例，2組患者在年齡、病程、男女比例等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會建議在我國人群中采用WHO(1999)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1997年ADA建議的糖尿病病因?qū)W分型標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合臨床同時參照2002年5月國家藥物監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》制定消渴病氣陰兩虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咽干口燥、倦怠乏力。次癥：多食易饑，口渴喜飲，五心煩熱，氣短懶言，心悸失眠，溲赤便秘。舌脈：舌紅少津，苔剝或花剝，脈細而弦或細數(shù)無力。具備主癥2項或主癥1項加次癥2項即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述2型糖尿病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合上述中醫(yī)辨證氣陰兩虛證；患者年齡在18～75歲(含18歲、75歲)之間，化驗前未服用引起血糖升高的藥物，未患有可引起繼發(fā)性糖調(diào)節(jié)受損的疾病，維持原治療方案不變的情況下，空腹血糖控制在7～10 mmol/L之間。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 參照2002年5月國家藥物監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[3]并結(jié)合臨床實際，選擇咽干口燥、倦怠乏力、多食易饑、口渴喜飲、五心煩熱、氣短懶言、心悸失眠，采用半定量等級計分評價方法，按無、輕、中、重分層標(biāo)準(zhǔn)，分別計0、1、2、3分，以總評分評價療效結(jié)果。并分別于治療前、治療后進行計分登記，觀察治療前后積分變化。

1.4.2 血糖檢測 檢測治療前及治療2周、4周、6周、8周空腹血糖(FPG)、餐后 2 h血糖(2HPG)，采用葡萄糖氧化酶法，試紙由拜耳醫(yī)藥公司提供。

1.4.3 生化指標(biāo)檢測 治療前及治療 8 周后測定HbA1c(采用免疫金標(biāo)法，試劑盒由 NYCO card 公司提供)、C-P、FINS(均采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國 DPC公司提供)、血脂(氧化酶法，采用日立7170自動化分析儀測定)、CRP(采用染色比濁法測定，采用BECKMAN COULTER公司IMMAGE800自動分析儀測定)，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI，計算方法詳見前入選標(biāo)準(zhǔn))，胰島素抵抗采用最小穩(wěn)態(tài)模型，用FINS×FPG/22.5[4]計算簡易胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)療效評定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。計算公式(尼莫地平法)為[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

1.5.2 胰島素抵抗的療效評定標(biāo)準(zhǔn) 由于國內(nèi)外尚無具體的評定標(biāo)準(zhǔn)，本研究制定以最小穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[4]作為改善外周IR的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后HOMA-IR降低50%以上；有效：治療后降低10%～50%；無效:治療后降低不足10%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)臨床癥狀療效評估

表1 2組治療前后臨床具體癥狀積分及改善率比較

注：與治療前比較：*P<0.05；與常規(guī)治療組比較：△P<0.05

益氣養(yǎng)陰方治療組治療前后臨床癥狀總積分均有明顯改善(P<0.05)，而常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組改善外周胰島素抵抗的療效比較

益氣養(yǎng)陰方組顯效4例(13.3%)，有效13例(43.3%)，無效13例(43.3%)，總有效率56.7%；常規(guī)治療組顯效0例(0%)，有效11例(36.6%)，無效19例(63.4%)，總有效率36.6%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 臨床檢驗結(jié)果比較

2.3.1 2組治療前后空腹、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血脂(血脂譜包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG))、體質(zhì)量指數(shù)、C反應(yīng)蛋白比較。

表2 2組治療前后胰島素抵抗改善療效比較(%)

2.3.2 2組患者治療前后血糖變化比較，2組患者治療后FPG、P2 hBG、HbA1C、TC、TG、BMI、CRP與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組間治療后FPG、TC、TG、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，PPG、CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 治療前后TC、TG、BMI、HbA1c、CRP比較

注：與治療后比較:*P<0.05；與常規(guī)治療組比較：△P<0.05

2.3.3 2組治療前后FINS，F(xiàn)C-P，HOMA-IR比較

表4 空腹胰島素、C肽及胰島素抵抗指數(shù)治療前后比較

注：與治療前比較：**P<0.05；與常規(guī)治療組比較：△P<0.05

治療組患者HOMA-IR改善值和其他參數(shù)改善值的相關(guān)性分析，以HOMA-IR改善值為因變量，F(xiàn)BG、2 hBG、FINS、TG、TC、BMI和CRP改善值為自變量，采用多元逐步回歸法建立方程，自變量FPG、FINS及BMI改善值進入方程，方程復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.982，決定系數(shù)為0.964，校正決定系數(shù)為0.960。經(jīng)方差分析，F(xiàn)=370.829，P<0.05，回歸方程有效，回歸方程為y=0.063+0.386×2+0.376×1-0.458×3。

表5 HOMA-IR改善值和其他參數(shù)改善值的相關(guān)性分析

應(yīng)變量：胰島素抵抗指數(shù)Y

3 討論

自1988年美國糖尿病學(xué)家Reaven[5]提出胰島素抵抗綜合征(Insulin-Resistance Syndrome，IRS)概念后，目前IRS的內(nèi)涵已擴展到多種疾病狀態(tài)，包括2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)或糖耐量異常(Impaired Glucose Tolerance，IGT)、血脂異常、中心性肥胖、胰島素抵抗(Insulin-Resistance，IR)、高血壓、微量白蛋白尿、脂肪肝、早期動脈粥樣硬化等。IRS的提出，不僅刷新了對T2DM發(fā)病機理的認(rèn)識，還為DM防治新思想打下基礎(chǔ)。T2DM普遍存在IR，是T2DM發(fā)病機制的一個重要因素[6]。大約85%的2型糖尿病患者存在IR[7]，IR的發(fā)生可能是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。而肥胖、高血脂和胰島素抵抗又可導(dǎo)致機體代償性胰島素分泌增多，繼而發(fā)生高胰島素血癥，高胰島素血癥加重IR，日久則可使胰島β細胞分泌胰島素功能失代償，從而導(dǎo)致高血糖，并進一步加重高脂血癥，并發(fā)高血壓、動脈硬化等，高血糖毒性、高血脂毒性可進一步損傷胰島β細胞功能，加重IR，從而進入惡性循環(huán)。

近年來提出，T2DM是一種自身免疫和低度炎癥性疾病，且存在與細胞因子介導(dǎo)的急性相反應(yīng)的假說[8]。炎癥是胰島素抵抗的觸發(fā)因素，而胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病機制至關(guān)重要的一環(huán)[9～12]。現(xiàn)已證實，Hs-CRP是糖尿病、心血管疾病和胰島素抵抗的獨立危險因子[13]。

2型糖尿病中以氣陰兩虛型發(fā)生率最高。余學(xué)慶等對516例2型糖尿病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，各種證型中氣陰兩虛發(fā)生率最高約占51．9%[14]。在長期的臨床實踐中我們也發(fā)現(xiàn)，消渴病患者中氣陰兩虛型最為常見。

中藥益氣養(yǎng)陰方為我科常用中藥方劑，經(jīng)長期臨床實踐檢驗證明對氣陰兩虛型2型糖尿病具有較為明顯的降糖作用及改善胰島素抵抗作用。本方組成為黃芪30 g、靈芝20 g、女貞子20 g、葛根20 g?！杜R證指南醫(yī)案·三消》指出：“三消一證，雖有上、中、下之分，其實不越陰虛陽亢、津涸熱淫而已?！苯t(yī)家認(rèn)為，氣陰兩虛是貫穿消渴病全過程的基本病理變化[15]。大凡消渴病氣陰兩虛者，易口燥咽干、煩渴多飲，本方重用黃芪為君，取其補益元氣且生津止渴；以靈芝為臣，其歸肝腎二經(jīng)，能養(yǎng)肝陰而滋腎陰。《沈氏尊生》有云：“陰虛者，腎中真陰虛也”，且靈芝有益氣生津之效，補氣養(yǎng)陰，溯本求源，助君藥益氣生津之效，二藥相配使氣生而陰復(fù)，相得益彰。女貞子為佐，補養(yǎng)肝腎之陰，藥力平和，助靈芝養(yǎng)陰之效，且善滋陰退熱生津；葛根退熱生津止渴，且黃芪得葛根能升元氣[16]，使陽升而陰應(yīng)，直達病所，以為使藥，四藥合用使氣生陰復(fù)津回、水升火降、五臟安寧，共奏益氣養(yǎng)陰之效。

從實驗結(jié)果來看，益氣養(yǎng)陰方可以改善氣陰兩虛型糖尿病患者諸癥，對血糖、血脂、胰島素抵抗以及2型糖尿病的炎癥狀態(tài)均有一定的改善作用。其改善胰島素抵抗作用主要通過降低空腹血糖、空腹胰島素以及減輕體質(zhì)量實現(xiàn)。其改善胰島素抵抗的途徑有：①調(diào)節(jié)糖代謝，減輕糖毒性；②降低血脂，降低脂毒性；③減輕炎癥，改善炎癥狀態(tài)。由此提示，本方可通過多個環(huán)節(jié)和途徑，達到調(diào)節(jié)糖尿病患者糖脂代謝、改善胰島素抵抗的作用。

本研究證實，具有益氣養(yǎng)陰作用的本科常用中藥小復(fù)方能有效降低空腹、餐后血糖、糖化血紅蛋白，有效降低血脂及減輕炎癥狀態(tài)，并能在一定程度上減輕體質(zhì)量，改善胰島功能及胰島素抵抗，對2型糖尿病患者的胰島素抵抗具有較好的改善作用。通過本次研究，進一步為臨床應(yīng)用中藥小復(fù)方治療氣陰兩虛型2型糖尿病做出了有益的探索。同時為更加深入地進行中醫(yī)藥的研究，更嚴(yán)謹(jǐn)、更科學(xué)地闡釋中醫(yī)藥在糖尿病治療中的作用機制，全面地發(fā)揮中醫(yī)藥在治療糖尿病中的優(yōu)勢提供了思路。

[1] 王吉耀．內(nèi)科學(xué)[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:972.

[2] American Diabetes Association.Report of the expert committee on the diagnosis classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,1997, 20: 1183.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:233-237.

[4] Tseng ST，Sheu WH，lee WJ，etal.Relationship between several surrogate estimates of insulin sensitivity in nondiabete patients with coronary artery disease[J]. Formos Med Assoe，2005，104(2)：94-100．

[5] Reaven GM.Role of insulin in human disease[J].Diabetes，1988，37(12)：1595-1607.

[6] Defmnzo RA.The tfiumvirate：beta-cell，muscle，liver.A collusion responsible for N1DDM[J].Diabetes，1988，37：667-687．

[7] 陳蕾， 賈偉平， 陸俊茜，等．上海市成人代謝綜合癥流行調(diào)查[J]．中華心血管病雜志，2003，31(12)：909.

[8] 尤巧英，李成江，朱麒錢，等．超敏C-反應(yīng)蛋白與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J]．醫(yī)師進修雜志，2005，28 (5)：24-26.

[9] 寧光，顧衛(wèi)瓊，徐敏，等．脂聯(lián)素：從胰島素抵抗到胰島B細胞功能[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，20：附錄4a.5-4a.6.

[10] Pickup JC，Crook MA．Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? [J]．Diabetologia，1998，41：1241-1248.

[11] Dandona Aljada A.Bandyopadhyay A.Inflammation：The link between insulin resistance，obesity and diabetes[J].Trends Immunol，2004，25：4-7.

[12] 李秀鈞，鄔元紅．糖尿病是一種炎癥性疾病[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19(4)：251-253．

[13] 詹美蓉，許榕仙．C反應(yīng)蛋白與代謝綜合征[J]．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2006，33(12)：2334-233．

[14] 余學(xué)慶，李建生．2型糖尿病患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[J]．上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，3(18)：9-13.

[15] 王永炎，栗德林．今日中醫(yī)內(nèi)科(下卷)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：679．

[16] 朱步先，何紹奇，朱勝華，等．朱良春用藥經(jīng)驗集[M]．長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2005：157-160.