重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的血流動力學改變及臨床療效研究

付 龍,郭 亮,張月蘭

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是伴有心輸出量減少、組織低灌注、肺毛細血管壓(PCWP)增加和組織充血的臨床綜合征，是心力衰竭患者住院及死亡的主要原因。AHF發(fā)病機制復雜，可能與交感神經(jīng)及腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的過度激活有關。目前，傳統(tǒng)治療缺乏能對抗AHF發(fā)作時交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)過度興奮的靜脈藥物，無法迅速有效地控制或緩解病情， 從而使住院病死率高達2%～20%[1-3]。

腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一種主要由心室肌分泌的多肽，具有利尿、利鈉、擴張血管、抑制交感神經(jīng)興奮性、拮抗RAAS系統(tǒng)活性等多種作用[4]。AHF發(fā)作時，內(nèi)源性BNP水平明顯升高，但臨床上仍常見水鈉潴留和心室充盈壓的明顯升高，提示內(nèi)源性BNP相對不足和/或BNP抵抗[5]。因此，及時有效地補充外源性BNP，通過拮抗交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)來治療AHF受到眾多學者的重視。目前重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natfiuretic peptide,rh-BNP)在國際上廣泛應用并取得了比較滿意的療效[6]，但我國臨床應用還較少。Swan-Ganz漂浮導管是最準確的血流動力學檢測手段，但因其屬于有創(chuàng)操作，基層醫(yī)院無法開展，應用漂浮導管準確監(jiān)測患者的血流動力學變化并指導治療方案的實施在我國尚停留在三甲醫(yī)院或試驗階段。本研究通過觀察AHF患者補充rh-BNP后，其血流動力學變化及臨床癥狀的改善情況，為臨床AHF患者早期靜脈應用rh-BNP提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年1—12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的AHF患者31例，隨機交替將其分為治療組(16例)和對照組(15例)。入選標準按照2010年AHF診斷和治療指南[1]：(1)心功能分級為紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ級或Ⅳ級；(2)收縮壓(SBP)>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(3)血漿BNP水平>400 ng/L；(4)雙肺底可聞及干、濕性啰音；(5)左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%；(6)PCWP>18 mm Hg。排除標準：(1)嚴重肺部疾病者；(2)肥厚性梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、原發(fā)性肺動脈高壓及復雜先天性心臟病者；(3)嚴重肝腎功能不全者；(4)因病情而不能應用靜脈擴張血管藥物者。患者均住院2次以上，平均病程20年以上，均參考2009《ACC/AHA心力衰竭治療指南》[7]給予抗心力衰竭治療，且取得患者本人及其家屬知情同意。兩組患者的性別構成、年齡、LVEF、病因分類、服用藥物史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 用藥方案與終止標準 治療組給予rh-BNP(5 mg/支，蘇州蘭鼎生物制藥有限公司)1.5 μg/kg，給予負荷量后，再以0.01 μg·kg-1·min-124 h持續(xù)靜脈泵入，如出現(xiàn)SBP<90 mm Hg，則終止給藥；在SBP恢復并穩(wěn)定于90 mm Hg以上時，再以0.005 μg·kg-1·min-1持續(xù)給藥至首次給藥后24 h，若以0.005 μg·kg-1·min-1仍發(fā)生持續(xù)性低血壓則終止給藥；若給予rh-BNP 3 h后，受試者的PCWP>18 mm Hg且SBP≥100 mm Hg，可再給予1 μg/kg的負荷量，持續(xù)泵入需增加0.005 μg·kg-1·min-1的劑量，若必要，可每3 h增加一次，但持續(xù)泵入劑量不應超過0.03 μg·kg-1·min-1，否則停止給藥。對照組給予硝酸甘油(nitroglycerin，NTG；北京益民制藥公司)10 μg/min，持續(xù)泵入24 h，可每3～5 min增加5 μg/min，根據(jù)BP、HR和血流動力學指標調(diào)整用量直至效果滿意，最大劑量不應超過200 μg/min[8]。若靜脈給予NTG引起SBP<90 mm Hg，或患者不能耐受，則停止給藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學指標的測定 治療組6例，對照組5例患者進行了漂浮導管檢查(因為有創(chuàng)檢查，僅部分患者同意)，在Swan-Ganz三腔漂浮導管(愛德華生命科學公司生產(chǎn))透視下經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入，PCWP>18 mm Hg，留置24 h。檢測肺動脈壓(PAP)和PCWP。各數(shù)值由德爾格Vista120插件式多功能太空檢測儀記錄。給予rh-BNP和NTG前30 min暫停靜脈注射呋塞米及其他擴張血管藥并記PAP和PCWP，用藥后0.25、0.5、1、2、3、6、9、12、24 h經(jīng)漂浮導管分別測定PAP和PCWP。

1.3.2 生命體征的測定 記錄兩組患者用藥前和用藥后24 h的心率(HR)、血壓〔SBP、舒張壓(DBP)〕和用藥前后的24 h尿量。

1.3.3 臨床癥狀改變情況 記錄用藥前與用藥后各時間點呼吸困難情況。采用呼吸困難評分[8]：平臥位呼吸困難4分，夜間陣發(fā)性呼吸困難3分，半坐位呼吸困難2分，端坐位呼吸困難1分。計算用藥前后呼吸困難分值之差：明顯好轉(zhuǎn)3分，中度好轉(zhuǎn)2分，輕度好轉(zhuǎn)1分，沒有變化0分，輕度惡化-1分，中度惡化-2分，重度惡化-3分。

1.3.4 血生化指標的測定 采用日本日立7600-110型、747型全自動生化分析儀測定用藥前與用藥后24 h血清鉀離子(K+)及血肌酐(Scr)水平；采用德國德靈公司BNⅡ特種蛋白儀測定用藥前與用藥后24 h血漿BNP水平。

1.3.5 不良反應 (1)藥物不良反應：觀察兩組患者用藥過程中藥物依賴性低血壓，離子紊亂，心律失常，心力衰竭加重的發(fā)生情況；(2)記錄住院期間主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生情況，MACE定義為心源性死亡。

2 結果

2.1 兩組用藥前后血流動力學指標的比較 兩組患者PCWP和PAP在不同時間點比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較顯示，兩組患者用藥前的PCWP和PAP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組用藥后0.25 、0.5、1、2、3 h的PCWP和PAP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，治療組用藥后各時間點的PCWP、PAP均低于用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組用藥后2、3、6、9、12、24 h的 PCWP低于用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組用藥后6、9、12、24 h的PAP低于用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料的比較

注：*為t值；LVEF=左心室射血分數(shù)

表2 兩組用藥前后血流動力學指標的比較

注：PCWP =肺毛細血管壓，PAP=肺動脈壓；與對照組比較，*P<0.05；與用藥前比較，△P<0.05

表3 兩組用藥后生命體征的比較

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，HR=心率；與用藥前比較，*P<0.05

表4 兩組用藥前后血生化指標的比較

注：Scr=血肌酐，BNP=腦利鈉肽；與用藥前比較，*P<0.05

2.2 兩組用藥后生命體征的比較 用藥前和用藥后兩組24 h SBP、DBP、HR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。用藥前兩組24 h尿量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；用藥后兩組24 h尿量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組用藥后臨床癥狀改變情況的比較 用藥后0.25 h和用藥后0.5 h治療組的呼吸困難評分差值為(1.42±0.47)分和(2.08±0.52)分，分別高于對照組的(0.29±0.47)分和(1.43±0.85)分，差異均有統(tǒng)計學意義(t=4.915、2.409，P<0.05)。從用藥后1 h起，兩組呼吸困難癥狀即完全緩解，治療組的呼吸困難評分差值為(2.36±0.63)分，對照組的呼吸困難評分差值為(2.33±0.49)分，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.108，P>0.05)。

2.4 兩組用藥前后血生化指標的比較 用藥前和用藥后24 h兩組血清K+、Scr及血漿BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組用藥后24 h血漿BNP水平均低于用藥前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.5 劑量調(diào)整與最佳劑量 研究過程中按1.5 μg/kg的劑量給予rh-BNP負荷量后，以0.01 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入0.5、1、2 h后較0.25 h時PAP下降后又上升。按照試驗方案3 h后，受試者PCWP>18 mm Hg,SBP≥100 mm Hg，再給予1 μg/kg的負荷量，對持續(xù)靜脈注射增加0.005 μg·kg-1·min-1的劑量，3 h后獲得了最大的PAP、PCWP下降，且在試驗過程中保持穩(wěn)定(見圖1)。

注：給予負荷量藥物后，PAP、PCWP迅速下降，0.25 h后有上升趨勢，繼續(xù)靜脈注射藥物，3 h后PCWP降至18 mm Hg以下

圖1 治療組用藥后各時間點PAP與PCWP的變化

Figure1 Changes of PAP and PCWP at different time point after medication in treatment group

2.6 不良反應 兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀性低血壓以及過敏、腎功能惡化等與rh-BNP相關的嚴重不良反應，住院治療1周內(nèi)未發(fā)生MACE。

3 討論

AHF時由于心臟泵功能障礙引起一系列神經(jīng)體液細胞因子的激活，其中RAAS系統(tǒng)的激活在心力衰竭和致死過程中是一個至關重要的因素，可引起血管平滑肌收縮，阻力增加，使心室前后負荷增加，增強心血管系統(tǒng)對腎上腺素能激素的敏感性，促進腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和醛固酮分泌，從而促進心力衰竭惡化。AHF預后較差，住院病死率為3%，5年病死率高達60%[1-3]。長期應用傳統(tǒng)心力衰竭的治療藥物雖可改善患者血流動力學障礙，緩解呼吸困難等臨床癥狀，但在心力衰竭急性發(fā)作時缺乏有效的能迅速緩解臨床癥狀且改善血流動力學的靜脈藥物。傳統(tǒng)靜脈藥物沒有抑制過度激活交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)的作用，對心室重構亦沒有逆轉(zhuǎn)作用，結果導致再住院率和遠期病死率居高不下[9]。當前治療心力衰竭的重點已從以往單純改善患者的血流動力學轉(zhuǎn)變到以阻斷患者過度激活的神經(jīng)體液及細胞因子上來。

rh-BNP為新一代血管擴張藥，其作用機制為[10]:(1)通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的受體結合，促進細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平升高和平滑肌細胞的舒張，cGMP作為第二信使也使動脈和靜脈擴張。(2)rh-BNP可以拮抗心肌細胞、心臟纖維原細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，其通過擴張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增強了鈉的排泄，產(chǎn)生了明顯的利尿作用。(3)rh-BNP可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減低了心室前負荷，改善了血管和腎臟的血流動力學平衡。rh-BNP通過上述作用綜合性改善心臟功能，擴張外周血管阻力，消除水鈉潴留，從而降低了心臟前后負荷，在無直接正性肌力作用的情況下增加了心輸出量，改善了心力衰竭癥狀。故該藥并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重治療作用的藥物，可以促進鈉的排泄，有一定的利尿作用，還可抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，拮抗甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構、改善內(nèi)在性心室功能，阻止AHF在演變過程中的惡性循環(huán)。

本研究借助床旁右心漂浮導管持續(xù)監(jiān)測血流動力學指標，評價靜脈注射rh-BNP治療AHF的效果。結果顯示，治療組用藥后0.25 h、用藥后0.5 h、用藥后1 h、用藥后2 h、用藥后3 h的PCWP和PAP均低于對照組，用藥3 h后兩組間則無明顯差異；用藥后0.25 h和用藥后0.5 h治療組的呼吸困難評分差值均高于對照組。提示rh-BNP治療AHF的效果優(yōu)于NTG，對患者呼吸困難程度的改善較明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組用藥后各時間點的PCWP、PAP均低于用藥前，對照組從用藥2 h開始PCWP才低于用藥前。這可能與rh-BNP治療的患者心功能改善，排血量增加有關。同時本研究結果顯示，用藥24 h后治療組患者尿量明顯增多，心率明顯下降；用藥前和用藥后24 h兩組血清K+、Scr及血漿BNP比較無明顯差異，但兩組用藥后24 h血漿BNP均低于用藥前。說明rh-BNP和NTG均安全有效地緩解了AHF患者水鈉潴留的癥狀。上述結果與有關研究結果相同[11-12]。

本研究治療組6例患者經(jīng)漂浮導管持續(xù)監(jiān)測PCPW降至18 mm Hg以下為目標，對照組和治療組在試驗結束時患者PCWP均小于18 mm Hg，且在短期用藥過程中未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、腎功能異常及反應性心動過速等與rh-BNP相關的嚴重不良反應。在研究過程中發(fā)現(xiàn)給予rh-BNP 0.25 h后PAP有上升趨勢，經(jīng)加大劑量后，PAP逐漸下降。但本研究由于樣本量有限，是否存在rh-BNP補充不足或BNP抵抗尚不清楚，因此還需國內(nèi)學者擴大樣本量深入研究，探討rh-BNP在AHF早期應用的理論依據(jù)。

綜上所述，rh-BNP能迅速改善AHF患者的臨床癥狀，安全有效地降低PCWP和PAP，改善血流動力學障礙和呼吸困難程度，值得臨床廣泛推廣應用。

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