慢性每日頭痛的研究進展

烏欣蔚，楊曉蘇

慢性每日頭痛(chronic daily headache，CDH)是以頭痛發(fā)作頻率≥15 d/月，持續(xù)存在超過3個月為特點的一組原發(fā)或繼發(fā)性頭痛[1]。原發(fā)性CDH的病因和發(fā)病機制至今仍不十分明確，而繼發(fā)性CDH常存在引起頭痛的原發(fā)病因，如頭部創(chuàng)傷、顱內(nèi)感染、動脈炎以及顳下頜關(guān)節(jié)綜合征等。由于國際頭痛協(xié)會(IHS)1988年第1版國際頭痛疾病分類(ICHD-1)中不包括混合性頭痛，故CDH未能列入。1994年，Silberstein等[2]提出IHS應(yīng)在頭痛分類中補充此類型頭痛，并提出了具體內(nèi)容和建議。2004年IHS第2版國際頭痛疾病分類(ICHD-2)[3]中對CDH進行了明確的定義和分類。2013年第3版試行版國際頭痛疾病分類(ICHD-3 beta)[4]現(xiàn)已完成，正在進行實地測試。ICHD-3 beta與ICHD-2相比，其最大的變化是CDH的定義，新版本定義CDH每月至少發(fā)生15 d并持續(xù)發(fā)生3個月以上，而老版本規(guī)定為持續(xù)1個月。但是，無論是ICHD-2還是ICHD-3 beta，其對于慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)、藥物過量使用性頭痛等的診斷均較苛刻，臨床應(yīng)用難度較大。故目前大多數(shù)學(xué)者仍采用Silberstein等關(guān)于CDH的分類，將原發(fā)性CDH分為CM、慢性緊張性頭痛(chronic tension-type headache，CTTH)、新發(fā)每日持續(xù)頭痛(new daily persistent headache，NDPH)、持續(xù)性偏側(cè)頭痛(hemicrania continua，HC)。CDH給患者造成反復(fù)持久的痛苦，降低了生活質(zhì)量，并給社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)，已成為一個公共衛(wèi)生問題[4]。本文將從CDH的流行病學(xué)及危險因素、病因與發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)與診斷、治療等方面對CDH進行闡述。

1 流行病學(xué)及危險因素

流行病調(diào)查結(jié)果顯示，CDH在一般成人人群中的總患病率為4.0%～5.0%[5]，女性患病率更高[6]，青少年男性CDH的患病率為0.8%～2.0%，青少年女性CDH的患病率為2.0%～4.0%[7]。CDH的患病率在不同地區(qū)研究結(jié)果存在差異，其在中南美洲的患病率最高，約5.0%；而在非洲的患病率最低，為1.7%。1998年美國一項基于2 252名研究對象的調(diào)查結(jié)果顯示，符合CDH診斷標(biāo)準(zhǔn)的占4.7%，其中CM占50.6%，CTTH占47.2%[8]。在法國一項涵蓋10 585例觀察者的研究中，CDH患病率為2.98%[9]。CDH在亞洲人群中患病率的調(diào)查數(shù)據(jù)有限，據(jù)Stark等[10]的基于亞洲人群的CDH患病情況的Meta分析顯示，CDH在亞洲人群中患病率為1.0%～3.9%，可見其低于CDH在全球人群的患病率。據(jù)報道，CDH在中國的患病率為3.9%[11]，稍低于全球人群水平，但在亞洲屬于高發(fā)區(qū)。在CDH患者中，超過一半為CTTH，約1/3的患者為CM，剩余的為無法分類者[12]。雖然CTTH較CM更常見，但CM的致殘率及危害卻較CTTH更大。

CDH中有77%的患者在30歲前即表現(xiàn)為發(fā)作性頭痛[13]，其中CM多由偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化而來。引起偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化的原因還不十分清楚，通常將偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化的危險因素分為可干預(yù)性和不可干預(yù)性兩類。前者主要包括肥胖、病程、基線頭痛發(fā)作頻率、精神共患疾病、睡眠障礙及藥物過度使用等；后者主要包括性別、年齡、受教育程度和經(jīng)濟狀態(tài)等。偏頭痛雖多發(fā)于女性，但多項研究提示男性與女性偏頭痛患者頭痛慢性化的風(fēng)險并無明顯差別。受教育程度較低和經(jīng)濟狀態(tài)較差可能導(dǎo)致患者延誤尋求治療，不能配合治療，從而在一定程度上促進了頭痛的慢性化。研究顯示，肥胖的偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率高于體質(zhì)量正常者。Bigal等[14]研究發(fā)現(xiàn)，偏胖患者(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)每月偏頭痛發(fā)作10～15 d的風(fēng)險是正常人群的1.3倍，肥胖患者(30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2)約為3倍，重度肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)則達到5.7倍。Scher等[15]研究發(fā)現(xiàn)，偏胖患者偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險是正常體質(zhì)量患者的3倍，肥胖及重度肥胖的患者慢性轉(zhuǎn)化風(fēng)險則是正常體質(zhì)量患者的5倍，說明肥胖與偏頭痛的慢性轉(zhuǎn)化有關(guān)聯(lián)。偏頭痛患者病程越長，其慢性轉(zhuǎn)化的可能性越大，故CM就診患者的年齡較發(fā)作性偏頭痛者偏大。王奎云等[16]研究證實，基線頭痛發(fā)作頻率越高的患者，其慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險越大。另據(jù)Katsarava等[17]的研究，每月頭痛發(fā)作為5～9 d的患者頭痛慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險是頭痛發(fā)作<5 d患者的6.3倍，頭痛發(fā)作>10 d/月的患者慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險則較頭痛≤10 d/月的患者高出20.1倍。偏頭痛患者易合并精神共患疾病如焦慮、抑郁、人格障礙等，而焦慮、抑郁等也可增加偏頭痛的患病風(fēng)險，同時抑郁、焦慮等精神共患疾病也促進了偏頭痛的慢性轉(zhuǎn)化。有研究表明，精神共患疾病及心身因素亦參與了CTTH的慢性轉(zhuǎn)化[18]。藥物的過度使用可促使頭痛慢性化，這點已在國內(nèi)外均得到證實。臨床研究證實，存在藥物濫用的患者發(fā)生慢性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險是非藥物過度使用患者的7倍。還有文獻指出，打鼾、高血壓、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等因素可能也影響了CDH的發(fā)生、發(fā)展[19-21]。

2 病因與發(fā)病機制

實驗室研究認為腦干調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂是偏頭痛向慢性轉(zhuǎn)化的可能原因[19]。這個系統(tǒng)中的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫背核以及藍斑都是感知覺信息調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。因此，該調(diào)節(jié)系統(tǒng)的紊亂可引起感知覺變化，如引起偏頭痛中的搏動性頭痛、畏光、畏聲等。Welch等[22]研究顯示，CDH患者與非頭痛患者相比，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)鐵沉積增加。CDH患者與發(fā)作性偏頭痛患者比較中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)血流增快，紅核、黑質(zhì)氧增多。這些慢性改變可以增加頭痛的頻率。另外，動物實驗已證實，腦干調(diào)節(jié)系統(tǒng)的失調(diào)可促進中樞感覺神經(jīng)元的敏感化，從而導(dǎo)致三叉神經(jīng)次級神經(jīng)元的閾值降低。發(fā)作性頭痛轉(zhuǎn)化為CDH后頭痛頻率增加、范圍擴大以及皮膚觸痛，均提示與三叉神經(jīng)的中樞感覺神經(jīng)元敏感化有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在CTTH及藥物過度使用性頭痛患者中，5-羥色胺(5-HT)再攝取率增高，血漿和血小板5-HT濃度降低。5-HT濃度降低，亦可促進中樞感覺神經(jīng)元的敏感化，從而導(dǎo)致了CDH的發(fā)生。而5-HT的濃度降低，也可在一定程度上解釋CDH為何多伴隨不同程度的精神障礙，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等。另外，神經(jīng)肽類的釋放不足或釋放失衡亦參與了CDH發(fā)生、發(fā)展的過程[23]，例如降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)是廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)肽，其在外周及脊髓參與傷害性信息的傳遞及痛敏化形成，參與痛覺調(diào)節(jié)機制。相關(guān)研究已證實CGRP參與了偏頭痛與緊張性頭痛的發(fā)病機制。在Ashina等[24]的一項研究中，試驗組30例CTTH患者與對照組34例正常人比較，有8例伴有搏動性頭痛的CTTH患者血漿CGRP水平上升；另有研究也證實，在伴有搏動性頭痛的CTTH患者中，血漿CGRP水平亦升高[25-26]，提示CGRP可能在CDH的發(fā)生、發(fā)展中有一定的作用。

3 臨床表現(xiàn)與診斷

3.1 CM CM又曾稱為變異型偏頭痛或轉(zhuǎn)換型偏頭痛，多發(fā)于女性，之前多有發(fā)作性偏頭痛病史，多在12～20歲起病，多為無先兆性偏頭痛。當(dāng)其演變?yōu)槁灶愋秃?，頭痛程度減輕，發(fā)作頻率增加，持續(xù)時間延長，可表現(xiàn)為每日或幾乎每日頭痛，但先兆消失，偏頭痛伴隨癥狀如畏光、流淚、畏聲等減輕，表現(xiàn)類似偏頭痛與緊張性頭痛合并，但是偏頭痛的誘發(fā)加重因素如月經(jīng)、天氣變化、勞累及其單側(cè)疼痛特征等常保留。80%的CM與藥物過度使用有關(guān)。如果患者存在止痛藥物過度使用，則停藥2個月后頭痛無緩解者方可診斷為CM。新的國際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)將CM定義為至少持續(xù)3個月(見表1)，這與CDH的定義一致。

表1 ICHD-3 beta CM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，27]

Table1 ICHD-3 beta criteria for chronic migraine

1偏頭痛或緊張性頭痛型頭痛發(fā)作頻率>15d/月，持續(xù)至少3個月，并符合2～3項2至少有5次以上發(fā)作符合IHS提出的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)3頭痛至少3個月，每月最少發(fā)作8d，并符合以下兩點特征 (1)符合無先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)中的C、D項 (2)符合有先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)中的B、C項 (3)患者開始即認為自己為偏頭痛，且曲坦類藥物或麥角胺類藥物有效4不符合NDPH或HC的診斷5不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

注：IHS=國際頭痛協(xié)會，CM=慢性偏頭痛，NDPH=新發(fā)每日持續(xù)頭痛，HC=持續(xù)性偏側(cè)頭痛，ICHD-3 beta=第3版試行版國際頭痛疾病分類

3.2 CTTH 頭痛時間超過15 d/月，至少3個月，但臨床上很多患者表現(xiàn)為每日或幾乎每日頭痛。頭痛多位于雙側(cè)后枕頸部，少數(shù)發(fā)于單側(cè)，多有壓迫感或緊縮感，頭痛程度多為輕到中度，偶有重度。頭痛程度不因月經(jīng)、體力活動加劇，可伴有惡心，一般無畏光、畏聲、流淚、嘔吐，亦有患者伴有肌痛、關(guān)節(jié)痛、記憶力下降[26]等。有時CTTH與CM癥狀相似，難以區(qū)別，此時可憑借偏頭痛的病史判斷。CTTH亦需排除藥物過量性頭痛后才可診斷，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

3.3 NDPH 患者突發(fā)頭痛，頭痛持續(xù)無緩解，達頂峰期<3 d，頭痛每天或幾乎每天發(fā)作至少3個月，病情可有波動。多為年輕患者，無偏頭痛或緊張性頭痛病史，部分患者之前可有病毒感染或其他感染、創(chuàng)傷史。有文獻指出，NDPH的發(fā)生與EB病毒有關(guān)，但相關(guān)機制尚不明確[28]。故NDPH需與繼發(fā)于顱內(nèi)感染及顱腦創(chuàng)傷的頭痛相鑒別。頭痛多為雙側(cè)的壓迫感與緊縮感，程度多為輕到中度，與體力勞動無關(guān)，這些均與CTTH相似。但NDPH患病較CTTH患者年輕[29]，且多數(shù)NDPH患者可明確開始頭痛的確切日期及癥狀。NDPH可分為自限性和頑固性兩種形式，前者可在無藥物干預(yù)下數(shù)月內(nèi)自行緩解，后者則對藥物治療無效。NDPH具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表2 ICHD-3 beta CTTH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，27]

Table2 ICHD-3 beta criteria for chronic tension-type headache

1頭痛存在時間≥15d/月，至少3個月，并符合2～4項2頭痛持續(xù)數(shù)小時或為持續(xù)性3頭痛特點至少符合以下中的2項 (1)部位多為雙側(cè) (2)疼痛性質(zhì)多為壓迫或緊縮樣疼痛 (3)疼痛程度為輕到中度 (4)頭痛不會因日?；顒?走路或爬樓梯)加重4符合以下2項： (1)不超過2項：畏光、畏聲、輕度惡心 (2)沒有中度或重度惡心、嘔吐5排除器質(zhì)性病變引起的頭痛

表3 ICHD-3 beta NDPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，27]

Table3 ICHD-3 beta criteria for new daily persistent headache

1持續(xù)性頭痛，頭痛特點符合2～3項2頭痛突然發(fā)生，并在24h內(nèi)發(fā)展為持續(xù)性3頭痛存在至少3個月4不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

3.4 HC 較少見，女性多發(fā)，表現(xiàn)為單側(cè)固定部位持續(xù)無間歇的針刺樣疼痛，疼痛程度多為中度，有時急性加重或緩解，但不消失。加重時可伴有自主神經(jīng)癥狀如眼瞼下垂、瞳孔縮小、流淚、結(jié)膜充血、眼瞼水腫、出汗等，也可出現(xiàn)畏光、畏聲、惡心等伴隨癥狀。HC另外一個主要特點是吲哚美辛(消炎痛)治療效果明顯。HC具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表4。

表4 ICHD-3 beta HC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，27]

Table4 ICHD-3 beta criteria for hemicrania continua

1偏側(cè)頭痛，并符合2～4項2頭痛存在至少3個月，可為中度，亦可急性加重3符合以下1項或2項特征 (1)同側(cè)至少存在以下1項臨床癥狀：①結(jié)膜充血和(或)流淚；②鼻黏膜充血和(或)流涕；③眼瞼腫脹；④前額及面部多汗；⑤前額及面部發(fā)紅；⑥耳部發(fā)脹；⑦眼瞼下垂和(或)瞳孔縮小 (2)活動后感不安、激動或頭痛加重4吲哚美辛治療有效5不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

4 治療

以往CDH的治療以藥物治療為主，現(xiàn)在CDH的治療主張使用綜合性及個體化的治療方案。全面評估患者原發(fā)性頭痛的類型，尋找頭痛的誘發(fā)緩解因素，治療共存疾病及藥物治療，以期達到以下目的：(1)減少發(fā)作的嚴重性、發(fā)作頻率和持續(xù)時間；(2)提高急性發(fā)作對治療的反應(yīng)性；(3)改善功能和減少致殘率[30]。目前CDH的治療主要包括非藥物治療和藥物治療。

非藥物治療目的在于預(yù)防CDH的發(fā)生。避免誘發(fā)頭痛加重的因素，規(guī)律作息，保證睡眠質(zhì)量，適量體育鍛煉，鼓勵患者記頭痛日記。改變飲食，避免食用可誘發(fā)頭痛加重的食物，如已得到實驗證實的有咖啡因、巧克力、味精(主要成分是谷氨酸鈉)、酪胺、(亞)硝酸鹽、乙醇等[31]。同時，相應(yīng)治療CDH的共存疾病，如高血壓、肥胖、抑郁、焦慮、睡眠障礙等。一些研究報道，物理療法、針刺療法[32]、松弛訓(xùn)練[33]、生物反饋法[34]及行為-認知治療[35]亦對CDH治療有效。

在停用責(zé)任藥物成功后，應(yīng)早期予以預(yù)防性藥物治療，防止頭痛再次發(fā)作。其應(yīng)按照轉(zhuǎn)化為CDH的最初頭痛類型進行預(yù)防性治療。預(yù)防性藥物主要包括：(1)抗抑郁藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)及選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)。有雙盲對照研究已證實第三代TCAs阿米替林對CDH有效[36]。(2)β-受體阻滯劑，如普萘洛爾、阿替洛爾等。(3)抗癲癇藥，如托吡酯、丙戊酸鈉、加巴噴丁。有實驗證實丙戊酸可增加腦γ-氨基丁酸(GABA)的水平，通過減少血清素神經(jīng)元的放電頻率而抑制頭痛發(fā)作[37]。(4)鈣離子通道阻滯劑，如維拉帕米、氟桂利嗪等。(5)肌松劑，如肉毒桿菌毒素A。除了藥物治療外，還應(yīng)輔以心理治療，使患者學(xué)會自我放松，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣等非藥物治療。

5 小結(jié)

CDH是神經(jīng)內(nèi)科門診的常見疾病，其反復(fù)發(fā)作，給患者帶來身體和心理上的痛苦，嚴重影響了患者的日常工作和生活。應(yīng)正確識別頭痛發(fā)生的危險因素，及早診斷和識別CDH，積極進行綜合干預(yù)，并杜絕濫用鎮(zhèn)痛藥物。

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