索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

彭佩純，陳 然，文 彬，鄧 鑫

原發(fā)性肝癌是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤[1]，是世界十大最常見(jiàn)且惡性程度最高的腫瘤之一[2]，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第五位，死亡率位居第三位，其中90%為肝細(xì)胞癌，且年發(fā)病率以3%～9%的比例在上升[3-4]。大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，其醫(yī)療成本極高，給社會(huì)和患者造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要病因是病毒性肝炎和肝硬化，在亞洲和非洲，慢性乙型病毒性肝炎是主要的病因，而在歐美國(guó)家其主要病因則是丙型病毒性肝炎及非酒精性脂肪肝炎；此外，黃曲霉毒素對(duì)農(nóng)副產(chǎn)品的污染以及氣候、遺傳因素等也是原發(fā)性肝癌的發(fā)病原因[3，5-7]。

中晚期原發(fā)性肝癌的治療比較困難，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇多樣化組合治療方式，目前可分為4類：(1)外科治療，包括腫瘤切除和肝臟移植；(2)局部治療，如射頻消融和經(jīng)皮乙醇注射等；(3)經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)；(4)系統(tǒng)性療法。國(guó)內(nèi)學(xué)者多主張中西醫(yī)結(jié)合治療，以手術(shù)、化療、放療為主并配合中醫(yī)藥治療以提高患者生存質(zhì)量及生存率[8]。但大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者確診時(shí)已是晚期，治療棘手，病死率高，手術(shù)治療也易復(fù)發(fā)，且缺乏有效的治療藥物[9]。近年來(lái)研究證實(shí)，以索拉非尼為主的分子靶向治療對(duì)一些腫瘤有確切的療效，給腫瘤患者帶來(lái)了新的希望[10-11]。索拉非尼是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的能夠治療原發(fā)性肝癌的分子靶向治療藥物[12]，是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑；其通過(guò)阻斷酪氨酸激酶受體的激活而阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血小板相關(guān)生長(zhǎng)因子(PDGFR)的過(guò)度表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增生及腫瘤血管生成。臨床研究表明，索拉非尼能夠通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成、抑制磷化cIF4G和Mcl-1、激活mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路等抑制肝臟腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[10，13]。本研究采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，收集相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究對(duì)象：經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)證實(shí)或影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌，巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC分期)B～C期[14]，或TNM分期Ⅱ～Ⅳ期，Child-Pugh 分級(jí)A～B級(jí)，體能狀態(tài)評(píng)分(ECOG)0～4分，預(yù)期生存時(shí)間>12周，年齡>18歲，不限種族、病因；(3)干預(yù)措施：治療組接受索拉非尼治療或索拉非尼聯(lián)合其他治療方法，對(duì)照組接受其他藥物或方法治療，用量不限；(4)觀察指標(biāo)：至少包括主要結(jié)局指標(biāo)中的1項(xiàng)，主要結(jié)局指標(biāo)包括疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總生存期(OS)及安全性指標(biāo)；次要結(jié)局指標(biāo)包括病程進(jìn)展率、死亡率、無(wú)進(jìn)展生存率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患者腎功能、造血功能指標(biāo)嚴(yán)重異常；(2)原始數(shù)據(jù)記錄不完整而無(wú)法利用的文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966—2013年7月)、MEDLINE(1966—2013年7月)、EMBase(1974—2013年7月)、Ovid、CNKI(1994—2013年7月)、VIP(1989—2013年7月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)—2013年7月)。英文檢索詞為："hepatic carcinoma""liver cancer""liver tumor""cancer of liver""sorafenib""nexava""randomized controlled trial""random"；中文檢索詞為：“肝癌”“肝細(xì)胞癌”“索拉菲尼”“索拉非尼”“多吉美”“隨機(jī)”。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員通過(guò)瀏覽文題、摘要對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀所選文獻(xiàn)全文后進(jìn)行資料提取，交叉核對(duì)，有分歧時(shí)則進(jìn)行討論并請(qǐng)第三方協(xié)助解決。采用Cochrane Reviewer Handbook 5.2隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏方案、盲法、治療意向性分析及隨訪、發(fā)表偏倚等方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。采用I2檢驗(yàn)判斷各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P>0.10、I2≤50%表示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≤0.10，50%75%表明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，不能進(jìn)行Meta分析，改為描述性分析。為檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的可靠性，需根據(jù)資料特點(diǎn)進(jìn)行敏感性分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI合并效應(yīng)量；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得2 745篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)142篇后，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)題目、摘要排除病例報(bào)告、回顧性研究、體外研究等研究類型不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2 537篇，再通讀全文排除研究對(duì)象、干預(yù)措施等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)61篇，最終納入5篇文獻(xiàn)[15-19]，共包括1 286名患者，其中中文文獻(xiàn)1篇[17]，英文文獻(xiàn)4篇[15-16，18-19]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) (1)隨機(jī)分配方法：5篇文獻(xiàn)中均有“隨機(jī)”字樣，但只有3篇文獻(xiàn)[15-16，19]說(shuō)明了具體的隨機(jī)分配方法，其余2篇文獻(xiàn)[17-18]均未提及具體的隨機(jī)方法；(2)分配隱藏方案：只有3篇文獻(xiàn)[15-16，19]說(shuō)明是否進(jìn)行了分配隱藏，其余2篇文獻(xiàn)[17-18]未說(shuō)明是否進(jìn)行了分配隱藏，有選擇性偏倚的可能性；(3)盲法：1篇文獻(xiàn)[17]未說(shuō)明盲法，有實(shí)施及測(cè)量偏倚的可能性；(4)治療意向性分析及隨訪：1篇文獻(xiàn)[15]中有22.5%的患者退出研究，1篇文獻(xiàn)[18]中有23.3%的患者因?yàn)楦鞣N原因而提前停藥，1篇文獻(xiàn)[19]中有0.005%的患者未參加安全性指標(biāo)的分析；(5)發(fā)表偏倚：納入的5篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性均比較小(見(jiàn)圖2)。

2.3 Meta分析結(jié)果 根據(jù)干預(yù)措施可將5篇文獻(xiàn)分為兩個(gè)亞組，其中亞組A共4篇[15-18]：治療組采用TACE+索拉非尼治療，對(duì)照組采用TACE+安慰劑治療；亞組B共1篇[19]：治療組采用索拉非尼治療，對(duì)照組采用安慰劑治療。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：ECOG=體能狀態(tài)評(píng)分，TACE=經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，TTP=疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1.1 TTP 4篇文獻(xiàn)[15-16，18-19]提供了TTP的數(shù)據(jù)，共包括1 236例患者，其中治療組615例，對(duì)照組621例；納入亞組A的3篇文獻(xiàn)[15-16，18]統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=93%)，不能進(jìn)行Meta分析，改為描述性分析。4篇文獻(xiàn)結(jié)果均表明，治療組患者中位TTP長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.1.2 OS 3篇文獻(xiàn)[16，18-19]提供了OS的數(shù)據(jù)，共包括1 156例患者，其中治療組575例，對(duì)照組581例；納入亞組A的2篇文獻(xiàn)[16，18]統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.02，I2=81%)，不適合進(jìn)行Meta分析，改為描述性分析。3篇文獻(xiàn)結(jié)果均表明，治療組患者中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.1.3 安全性指標(biāo)

2.3.1.3.1 腹瀉 5篇文獻(xiàn)[15-19]均報(bào)道了腹瀉情況，共包括1 286例患者，其中治療組640例，對(duì)照組646例。5篇文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組〔亞組A：RR=2.76，95%CI(1.14，6.66)，P=0.002；亞組B：RR=2.22，95%CI(1.44，3.43)，P=0.0003，見(jiàn)圖3〕。去掉亞組A中權(quán)重最大的1篇文獻(xiàn)[18]后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，治療組腹瀉發(fā)生率仍高于對(duì)照組〔RR=2.11，95%CI(1.45，3.07)，P<0.00001 〕，Meta分析結(jié)果可靠。文獻(xiàn)[18]報(bào)道的腹瀉發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他文獻(xiàn)可能是各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源。

2.3.1.3.2 手足綜合征 4篇文獻(xiàn)[15-18]報(bào)道了患者手足綜合征情況，共包括684例患者，其中治療組341例，對(duì)照組343例。4篇文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.007，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組〔RR=5.28，95%CI(1.27，22.03)，P=0.002，見(jiàn)圖3〕。去掉其中RR值最低的1篇文獻(xiàn)[15]后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，治療組患者手足綜合征發(fā)生率仍高于對(duì)照組〔RR=11.52，95%CI(7.29，18.20)，P<0.00001〕，Meta分析結(jié)果可靠。文獻(xiàn)[15]報(bào)道的RR值過(guò)低可能是各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源。

表2 兩組患者中位TTP和中位OS比較

注：RR=相對(duì)危險(xiǎn)度

2.3.1.3.3 高血壓 3篇文獻(xiàn)[15，17-18]報(bào)道了高血壓情況，共包括588例患者，其中治療組294例，對(duì)照組294例。3篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=28%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組患者高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組〔RR=3.90，95%CI(2.49，6.13)，P<0.00001，見(jiàn)圖3〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示治療組患者高血壓發(fā)生率仍高于對(duì)照組〔RR=3.40，95%CI(1.69，6.85)，P=0.0006〕，Meta分析結(jié)果可靠。

注：A為腹瀉發(fā)生率，B為手足綜合征發(fā)生率，C為高血壓發(fā)生率

圖3 兩組患者腹瀉、手足綜合征、高血壓發(fā)生率比較的森林圖

Figure3 Forest plots of incidence of diarrhea，hand-foot-skin reactions and hypertension between the two groups

2.3.1.3.4 皮疹 5篇文獻(xiàn)[15-19]均報(bào)道了皮疹情況，共包括1 286例患者，其中治療組640例，對(duì)照組646例。5篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組患者皮疹發(fā)生率高于對(duì)照組〔RR=3.08，95%CI(2.24，4.24)，P<0.00001〕，亞組A分析結(jié)果一致〔RR=3.95，95%CI(2.71，5.77)，P<0.00001〕，而亞組B分析結(jié)果不一致〔RR=1.42，95%CI(0.75，2.70)，P=0.29，見(jiàn)圖4〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示治療組患者皮疹發(fā)生率仍高于對(duì)照組〔RR=3.01，95%CI(1.58，5.72)，P=0.0008〕，Meta分析結(jié)果可靠。

2.3.1.3.5 乏力 4篇文獻(xiàn)[15-17，19]報(bào)道了乏力情況，共包括828例患者，其中治療組411例，對(duì)照組417例。4篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者乏力發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.21，95%CI(0.89，1.65)，P=0.22〕，亞組B分析結(jié)果一致〔RR=1.06，95%CI(0.73，1.53)，P=0.77〕，而亞組A分析結(jié)果不一致〔RR=1.73，95%CI(0.97，3.06)，P=0.006，見(jiàn)圖4〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示兩組患者乏力發(fā)生率比較，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.21，95%CI(0.89，1.65)，P=0.23〕，Meta分析結(jié)果可靠。

2.3.1.3.6 惡心嘔吐 4篇文獻(xiàn)[15-17，19]報(bào)道了惡心嘔吐情況，共包括828例患者，其中治療組411例，對(duì)照組417例。4篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28，I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組患者惡心嘔吐發(fā)生率高于對(duì)照組〔RR=1.46，95%CI(1.05，2.03)，P=0.03〕，亞組A分析結(jié)果一致〔RR=1.78，95%CI(1.08，2.95)，P=0.002〕，而亞組B分析結(jié)果不一致〔RR=1.30，95%CI(0.84，2.00)，P=0.24，見(jiàn)圖5〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.38，95%CI(0.92，2.09)，P=0.12〕，Meta分析結(jié)果不可靠。

2.3.1.3.7 血液異常 3篇文獻(xiàn)[15-17]報(bào)道了血液異常情況，共包括226例患者，其中治療組112例，對(duì)照組114例。3篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.20，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者血液異常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.24，95%CI(0.78，1.97)，P=0.36，見(jiàn)圖5〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示兩組患者血液異常發(fā)生率比較，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.19，95%CI(0.60，2.37)，P=0.62〕，Meta分析結(jié)果可靠。

注：A為皮疹發(fā)生率，B為乏力發(fā)生率

圖4 兩組患者皮疹、乏力發(fā)生率比較的森林圖

Figure4 Forest plots of incidence of skin rash and fatigue between the two groups

注：A為惡心嘔吐發(fā)生率，B為血液異常發(fā)生率

圖5 兩組患者惡心嘔吐、血液異常發(fā)生率比較的森林圖

Figure5 Forest plots of incidence of nausea and hematological events between the two groups

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.1 病程進(jìn)展率 5篇文獻(xiàn)[15-19]均報(bào)道了病程進(jìn)展情況，共包括1 286例患者，其中治療組640例，對(duì)照組646例。5篇間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療組患者病程進(jìn)展率低于對(duì)照組〔RR=0.71，95%CI(0.64，0.78)，P<0.00001〕，亞組分析結(jié)果一致〔亞組A：RR=0.72，95%CI(0.64，0.80)，P<0.00001；亞組B：RR=0.70，95%CI(0.58，0.85)，P=0.0002，見(jiàn)圖6〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示治療組患者病程進(jìn)展率仍低于對(duì)照組〔RR=0.72，95%CI(0.63，0.84)，P<0.0001〕，Meta分析結(jié)果可靠。

2.3.2.2 死亡率 3篇文獻(xiàn)[16，18-19]報(bào)道了死亡情況，共包括1 156例患者，其中治療組575例，對(duì)照組581例。3篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療組患者死亡率低于對(duì)照組〔RR=0.83，95%CI(0.73，0.95)，P=0.007〕，亞組B分析結(jié)果一致〔RR=0.81，95%CI(0.70，0.95)，P=0.008〕，而亞組A 分析結(jié)果不一致〔RR=0.88，95%CI(0.68，1.13)，P=0.31，見(jiàn)圖6〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示治療組患者死亡率仍低于對(duì)照組〔RR=0.82，95%CI(0.68，0.98)，P=0.03〕，Meta分析結(jié)果可靠。

2.3.2.3 無(wú)進(jìn)展生存率 2篇文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道了無(wú)進(jìn)展生存情況，共包括146例患者，其中治療組72例，對(duì)照組74例。2篇文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.91，95%CI(0.71，1.18)，P=0.48，見(jiàn)圖6〕。采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示兩組患者無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.89，95%CI(0.70，1.13)，P=0.34〕，Meta分析結(jié)果可靠。

注：A為病程進(jìn)展率，B為死亡率，C為無(wú)進(jìn)展生存率

圖6 兩組患者病程進(jìn)展率、死亡率、無(wú)進(jìn)展生存率比較的森林圖

Figure6 Forest plots of incidence of disease progression，death and progress free survival between the two groups

3 討論

3.1 Meta分析結(jié)果 原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，是多種信號(hào)傳導(dǎo)通路、多種生長(zhǎng)因子參與的。原發(fā)性肝癌一般起病隱匿，患者確診時(shí)已多屬中晚期，常不具備手術(shù)指征，需要進(jìn)行非手術(shù)治療。目前，化療、內(nèi)分泌治療及射頻消融術(shù)等已被廣泛應(yīng)用于臨床，但療效并不理想[10]。完整的信號(hào)傳導(dǎo)通路是維護(hù)細(xì)胞、組織及器官功能正常的保證，主要包括調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、入侵和血管生成等，完整的信號(hào)通路受到中斷則可能導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[20]，因此，阻斷異常信號(hào)的傳導(dǎo)使原發(fā)性肝癌的治療迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。索拉非尼作為一種酪氨酸多激酶抑制劑，被證實(shí)能夠抑制腫瘤新生血管形成，可改善晚期原發(fā)性肝癌患者的生存質(zhì)量，其主要作用機(jī)制包括兩個(gè)方面：(1)抑制多種受體酪氨酸激酶的活性，包括KIT、FLT-3及Raf/MEK/ERK途徑中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞增生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；(2)通過(guò)上游抑制受體酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體，下游抑制Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，同時(shí)發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[21-22]。

本研究結(jié)果表明，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，索拉非尼能夠延長(zhǎng)晚期原發(fā)性肝癌患者的OS，延緩TTP，降低疾病進(jìn)展率及死亡率，但不能提高無(wú)進(jìn)展生存率，且腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓發(fā)生率增高，而采用索拉非尼治療是否會(huì)增加乏力、惡心嘔吐及血液異常發(fā)生率尚不確定。本研究納入的文獻(xiàn)中，4篇[15-18]治療組采用TACE+索拉非尼治療，且均提到了“禿頭癥”這一毒副作用，可能是TACE造成的；此外，TACE也可能加重乏力、胃腸道反應(yīng)及血液異常發(fā)生率，聯(lián)合采用索拉非尼進(jìn)行治療的毒副作用發(fā)生率大于單用索拉非尼，因此上述結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.2 報(bào)告偏倚與缺陷 (1)本研究納入的5篇文獻(xiàn)共包括1 286例患者，單篇文獻(xiàn)中最大樣本量為602例，最小樣本量為80例；只有2篇文獻(xiàn)[16，18]進(jìn)行了樣本含量的估算，其余3篇文獻(xiàn)[15，17，19]未進(jìn)行樣本含量的估算，這可能影響試驗(yàn)結(jié)果的精確性。(2)5篇文獻(xiàn)中均有“隨機(jī)”字樣，但只有3篇文獻(xiàn)[15-16，19]說(shuō)明了具體的隨機(jī)分配方法，只有3篇文獻(xiàn)[15-16，19]說(shuō)明是否進(jìn)行了分配隱藏，因此，實(shí)施偏倚及選擇偏倚的可能均比較大，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響極大。(3)4篇文獻(xiàn)[15-18]治療組采用TACE+索拉非尼治療，但索拉非尼用量不一；1篇文獻(xiàn)[19]治療組單獨(dú)采用索拉非尼治療，對(duì)照組采用安慰劑治療，用藥方案的不同導(dǎo)致了臨床異質(zhì)性；同時(shí)由于TACE的干擾，亦無(wú)法精確評(píng)價(jià)索拉非尼的安全性。(4)3篇文獻(xiàn)[15-16，18]報(bào)道了失訪情況，且失訪率較高，只有2篇文獻(xiàn)[18，，19]進(jìn)行了治療意向性分析，因此可能會(huì)夸大索拉非尼的有效性。

3.3 本研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn) (1)本研究未檢索到灰色文獻(xiàn)和結(jié)果為陰性的文獻(xiàn)，也未手工檢索文獻(xiàn)，所以存在文獻(xiàn)檢索不完整的可能。(2)納入的5篇文獻(xiàn)中有4篇治療組采用TACE聯(lián)合治療，有可能影響索拉非尼有效性和安全性的評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)本研究所得結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。(3)由于文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，對(duì)于本研究中的兩個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)TTP和OS未能進(jìn)行Meta分析，而改用描述性分析，可能影響結(jié)果的可靠性。(4)各文獻(xiàn)所納入研究對(duì)象存在年齡、種族差異，有可能影響索拉非尼的有效性和安全性。

3.4 臨床實(shí)踐意義 本研究結(jié)果表明，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，索拉非尼能夠延長(zhǎng)晚期原發(fā)性肝癌患者的TTP及OS，降低其疾病進(jìn)展率和死亡率，但會(huì)增加腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓等毒副作用發(fā)生率。雖然有研究表明索拉非尼藥性比較溫和，但臨床醫(yī)生在使用該藥時(shí)仍應(yīng)注意患者個(gè)體差異，謹(jǐn)慎對(duì)待上述毒副作用，必要時(shí)減藥或停藥。同時(shí)，由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，以目前的證據(jù)水平仍不能支持索拉非尼廣泛應(yīng)用于臨床，有待開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)繼續(xù)驗(yàn)證索拉非尼的有效性和安全性。

3.5 對(duì)當(dāng)前臨床試驗(yàn)的建議 本研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量有待于進(jìn)一步提高，建議從以下幾個(gè)方面進(jìn)行完善：(1)采用隨機(jī)分配方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，并描述具體的隨機(jī)方法；(2)采用分配隱藏和盲法，并具體報(bào)告；(3)詳細(xì)記錄隨訪情況并登記失訪信息。總之，為更加明確索拉非尼對(duì)晚期原發(fā)性肝癌的有效性和安全性，尚需進(jìn)行更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)格、多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以提供較高等級(jí)的臨床證據(jù)。

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