基質(zhì)金屬蛋白酶9對(duì)ST段抬高型心肌梗死的診斷價(jià)值研究

門 莉，楊毅寧，馬依彤，孫惠萍，李曉梅，劉 芬，趙 倩,郭俊林，李東澤

急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂或侵蝕，從而引發(fā)完全或不完全的閉塞性血栓形成，最終導(dǎo)致心肌缺血性損傷甚至壞死的一組臨床綜合征[1]。其臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后差異顯著。對(duì)可疑ACS進(jìn)行早期、快速、正確的診斷，并正確選擇治療方法，是改善預(yù)后的關(guān)鍵措施。肌酸激酶同工酶(CK-MB)對(duì)心肌損傷具有相對(duì)較高的特異度和敏感度，一般急性心肌梗死(AMI)患者在心肌損傷3～8 h后CK-MB升高，16～24 h達(dá)高峰，3 d后基本恢復(fù)正常，在心肌梗死的臨床診斷中起著重要的作用，被稱為AMI診斷的“黃金指標(biāo)”。其對(duì)判定梗死發(fā)生的時(shí)間、面積、部位、梗死的擴(kuò)展及有無心肌灌注均具有一定的價(jià)值。但CK-MB也存在局限性，首先胸痛超過36 h，其峰值已錯(cuò)過，甚至降至正常；其次在圍術(shù)期或骨骼肌損傷的情況下，CK-MB也可升高。綜合評(píng)價(jià)現(xiàn)有臨床指標(biāo)對(duì)ACS的早期(4 h內(nèi))診斷缺乏一定的敏感度和特異度[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在ACS的發(fā)病機(jī)制中起著決定性的作用[3-5]。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血漿MMP-9水平顯著升高，參與了STEMI的發(fā)生過程[6]。本研究旨在應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)MMP-9對(duì)STEMI的診斷價(jià)值，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年9月—2012年2月選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心重癥監(jiān)護(hù)室(CCU)年滿18周歲初次診斷為STEMI(典型胸痛持續(xù)>30 min,相鄰兩個(gè)或兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>0.1 mV)的漢族患者55例作為STEMI組，其中男45例，女10例；年齡(62.4±12.4)歲。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)及中華心血管病雜志編輯委員會(huì)專家組制定的2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[7](金標(biāo)準(zhǔn))。同期選取于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心普通病房住院診療年滿18周歲有非典型胸痛表現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈造影提示左右冠狀動(dòng)脈未見異常的漢族患者50例作為對(duì)照組，其中男27例，女23例；年齡(52.1±9.7)歲。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患急慢性感染性疾病者；(2)患結(jié)締組織病者；(3)惡性腫瘤者；(4)有長期服用免疫抑制劑史者(≥6個(gè)月)；(5)有下肢靜脈血栓病史者；(6)再發(fā)性心肌梗死者；(7)肝腎功能不全者；(8)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂者。本研究經(jīng)過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過并取得患者的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 分別于STEMI患者心肌梗死癥狀出現(xiàn)后t≤4 h(≤4 h組)、4 h

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 使用美國BIO-RAD酶標(biāo)儀及美國Ray Biotech試劑盒，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 測(cè)定血漿MMP-9表達(dá)水平，操作嚴(yán)格按儀器及試劑盒說明書進(jìn)行。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)使用Beckman Coulter LH750全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。CK-MB、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血肌酐(Cr)使用BECKMAN LX20全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。計(jì)算患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 STEMI組的性別構(gòu)成、年齡、吸煙率、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、Cr與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而TC、TG、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 不同時(shí)間段STEMI患者與對(duì)照組血漿MMP-9及CK-MB表達(dá)水平的比較 不同時(shí)間段STEMI患者與對(duì)照組血漿MMP-9及CK-MB表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?！? h組、4 h

Table2 Comparison of the plasma level of MMP-9 and CK - MB in different time periods STEMI patients and control group

組別例數(shù)MMP-9(mg/L)CK-MB(U/L)對(duì)照組500 20±0 0211 62± 4 09≤4h組551 53±0 90?48 69±58 374h

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與≤4 h組比較，△P<0.05；與4 h

2.3 血漿MMP-9及CK-MB表達(dá)水平對(duì)STEMI的診斷價(jià)值 應(yīng)用ROC曲線分析血漿MMP-9和CK-MB表達(dá)水平對(duì)STEMI的診斷價(jià)值，使用冠狀動(dòng)脈造影正常者作為陰性對(duì)照。(1)在患者癥狀發(fā)作后≤4 h MMP-9及CK-MB的ROC曲線下面積分別是0.987和0.852，MMP-9的分界值為0.21 mg/L，約登(Youden)指數(shù)為0.880，敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為96.4%(53/55)、92.0%(46/50)、93.0%(53/57)、95.8%(46/48)；CK-MB的分界值為14.93 U/L，Youden指數(shù)為0.642，敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為78.2%(43/55)、86.0%(43/50)、86.0%(43/50)、78.2%(43/55)(見圖1A、表3)。(2)在患者癥狀發(fā)作后4 h

圖1 不同時(shí)間段MMP-9及CK-MB的ROC曲線下面積

表1 STEMI組與對(duì)照組基線資料的比較Table 1 Comparison of baseline data between the STEMI group and control group

注：*為χ2值，△為u值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油,Cr=肌酐

表3 癥狀發(fā)作≤4 h血漿MMP-9和CK-MB表達(dá)水平預(yù)測(cè)STEMI的價(jià)值(例)

Table3 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(t≤4 h)

金標(biāo)準(zhǔn)+ -合計(jì)MMP-9+53457-24648合計(jì)5550105CK-MB+43750-124355合計(jì)5550105

表4 癥狀發(fā)作4 h

Table4 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(4 h

金標(biāo)準(zhǔn)+ -合計(jì)MMP-9+50252-54853合計(jì)5550105CK-MB+47047-85058合計(jì)5550105

表5 癥狀發(fā)作8 h

Table5 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(8 h

金標(biāo)準(zhǔn)+ -合計(jì)MMP-9+54155-14950合計(jì)5550105CK-MB+51051-45054合計(jì)5550105

表6 癥狀發(fā)作12 h

Table6 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(12 h

金標(biāo)準(zhǔn)+ -合計(jì)MMP-9+53154-24951合計(jì)5550105CK-MB+48048-75057合計(jì)5550105

表7 癥狀發(fā)作24 h

Table7 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(24 h

金標(biāo)準(zhǔn)+ -合計(jì)MMP-9+53154-24951合計(jì)5550105CK-MB+40242-154863合計(jì)5550105

3 討論

血液生化標(biāo)志物檢測(cè)是對(duì)STEMI進(jìn)行診斷的主要指標(biāo),肌鈣蛋白I和T對(duì)STEMI診斷發(fā)揮了舉足輕重的作用，但在癥狀發(fā)作1～3 h，肌鈣蛋白診斷的敏感度卻不是很高，因?yàn)榧♀}蛋白的總量是直到胸痛癥狀發(fā)作3～4 h后才開始出現(xiàn)升高[8-9]。CK-MB是目前仍沿用的心肌壞死酶學(xué)指標(biāo)，并且在距離STEMI患者癥狀發(fā)作后4 h內(nèi)就已經(jīng)升高，但CK-MB并不是對(duì)心肌完全特異，在骨骼肌中也少量含有，因此在外科手術(shù)、骨骼肌疾病、骨骼肌損傷時(shí)也可升高。MMP-9不但參與了降解斑塊的細(xì)胞基質(zhì)進(jìn)而破壞斑塊穩(wěn)定性的過程，而且在斑塊破裂從而導(dǎo)致血栓形成的整個(gè)過程中同樣也發(fā)揮了十分重要的作用，參與了ACS的發(fā)生過程[10-12]。

本研究通過對(duì)STEMI患者在不同時(shí)間段所檢測(cè)的血漿MMP-9表達(dá)水平和對(duì)照組的血漿MMP-9表達(dá)水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，血漿MMP-9表達(dá)水平在STEMI組不同時(shí)間段中均高于對(duì)照組，說明MMP-9參與了STEMI的發(fā)生過程，這與Park等[6]的研究結(jié)果一致。在本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的年齡低于STEMI組，可能與MMP-9在患者外周血漿中的表達(dá)水平與年齡呈正相關(guān)有關(guān)[2]。

ROC曲線將某診斷試驗(yàn)的敏感度及特異度聯(lián)系起來，是一種全面的、科學(xué)的評(píng)價(jià)檢測(cè)項(xiàng)目的方法。診斷試驗(yàn)價(jià)值大小主要通過其曲線下面積表示，一般認(rèn)為當(dāng)曲線下面積接近0.500時(shí)，表示無診斷價(jià)值；當(dāng)曲線下面積為0.500～0.700時(shí)，表示診斷價(jià)值較低；當(dāng)曲線下面積為0.700～0.900時(shí)，表示診斷價(jià)值中等；當(dāng)曲線下面積大于0.900時(shí)，表示診斷價(jià)值較高[13]。在本研究應(yīng)用ROC曲線對(duì)MMP-9的評(píng)價(jià)中，對(duì)STEMI患者在癥狀發(fā)作后不同時(shí)間段血漿MMP-9表達(dá)水平與同期血漿CK-MB表達(dá)水平的敏感度及特異度進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明，在患者癥狀發(fā)作后≤4 h MMP-9及CK-MB的ROC曲線下面積分別是0.987和0.852，MMP-9的敏感度為96.4%，特異度為92.0%，Youden指數(shù)為0.880；CK-MB的敏感度為78.2%，特異度為86.0%，Youden指數(shù)為0.642。提示在STEMI患者癥狀發(fā)作后4 h內(nèi)MMP-9對(duì)STEMI具有較高的診斷價(jià)值。在患者癥狀發(fā)作后4 h

綜上所述，本研究進(jìn)一步證實(shí)MMP-9參與了STEMI的發(fā)生過程；CK-MB在STEMI發(fā)病早期和后期，對(duì)其診斷效能較弱，而MMP-9不但對(duì)STEMI發(fā)病早期具有較高的診斷價(jià)值，在對(duì)STEMI發(fā)病后期同樣具有較高的診斷價(jià)值，為臨床進(jìn)一步研究提供了參考價(jià)值。

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