遠志的化學成分及治療阿爾茨海默病的藥理作用研究進展Δ

易東陽，閆 磊，張 慧，倪 健#，林龍飛（1.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W校藥學系，重慶 40410；.北京市豐臺區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京 100141；.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 10010）

遠志的化學成分及治療阿爾茨海默病的藥理作用研究進展Δ

易東陽1＊，閆 磊2，張 慧3，倪 健3#，林龍飛3（1.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W校藥學系，重慶 404120；2.北京市豐臺區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京 100141；3.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100102）

目的：為遠志的進一步開發(fā)、利用提供參考。方法：查閱1991－2013年有關遠志化學成分及治療阿爾茨海默病的相關文獻，并進行歸納、總結。結果與結論：遠志中含有皂苷類、山酮類、寡糖酯類、生物堿類、多糖類、黃酮類等化學成分，這些成分可通過改善膽堿能系統(tǒng)功能、抗氧化、清除自由基、保護神經(jīng)元等途徑對阿爾茨海默病起到治療作用。

遠志；化學成分；阿爾茨海默病；研究進展

＊副教授，碩士。研究方向：中藥制劑。電話：023-58556899。E-mail：yidongyang@126.com

#通信作者：教授，博士研究生導師。研究方向：中藥制劑新劑型與新技術。電話：010-84738607。E-mail：njtcm@263.net

遠志（Polygalae Radix）是常用于治療情志類疾病的中藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，2010年版《中國藥典》收載的遠志來源于遠志科植物遠志Polygala tenuifoliaWilld或卵葉遠志（P.sibiricaL.）的干燥根，春、秋二季采挖，除去須根和泥沙，曬干。其性溫，味苦、辛，具有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫的功效。用于治療心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚、咳痰不爽、瘡瘍腫毒、乳房腫痛等癥[1]?，F(xiàn)代研究表明，遠志中的化學成分具有多種藥理學作用，尤其在治療阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）方面有顯著的療效。故本文對遠志中的化學成分及對AD的治療機制進行歸納、總結，為遠志的開發(fā)和利用提供參考。

1 遠志的化學成分

1.1 皂苷類

皂苷類成分是遠志中的主要藥效成分，其有祛痰止咳、鎮(zhèn)靜的作用，大多為齊墩果烷型三萜皂苷。目前，已研究報道有近百種遠志皂苷，大多數(shù)遠志皂苷的性質(zhì)不穩(wěn)定，遇酸易水解，水解后可生成遠志酸、遠志皂苷元和羥基遠志皂苷元。遠志皂苷在遠志中的含量隨生長周期的變化而變化。萬德光等[2]用薄層掃描法測定了不同時期遠志根中遠志皂苷的含量，得出遠志皂苷的含量變化規(guī)律為蕾期＞盛花期＞果期＞果后營養(yǎng)期。并且，遠志不同部位中的皂苷含量也是不同的，地下部分的含量高于莖葉部分[3]。遠志中的皂苷元種類見表1[4]。

1.2 山酮類

山酮是從遠志中提取的一類脂溶性并且具有熒光性的黃色或類白色酚性化合物，又稱苯并色原酮，其結構類型主要分為5類：簡單氧代山酮、山酮糖苷、異戊烯基取代山酮、山酮木脂素及其他山酮類化合物。目前報道遠志含有簡單氧代山酮約30余種，山酮糖苷1種[5]，取代基有甲氧基、羥基、亞甲二氧基3種。遠志中山酮類化合物主要包括：7-羥基-1，2，3-三甲氧基山酮、1，3，6-三羥基-2，7-二甲氧基山酮、3-羥基-2，8-二甲氧基山酮、3-羥基-1，2，7-三甲氧基山酮、1，7-二甲氧基-2，3亞甲二氧基山酮、6，8-二羥基-1，2，4-三甲氧基山酮、6，8-二羥基-1，2，3-三甲氧基山酮、6-羥基-1，2，3，7-四甲氧基山酮、1，2，3，7-四甲氧基山酮、1，2，3，6，7-五甲氧基山酮、1，7-二羥基山酮、1，7-二甲氧基山酮等。孫紅祥[6]詳細地例舉了這30余種山酮類化合物的名稱、取代基的種類及其取代位置、分子式、相對分子質(zhì)量及植物來源。除此之外，吳志軍等[7]從黃花遠志中分離出黃花遠志素D、黃花遠志素E，為2個新山酮類化合物。

表1 遠志中的皂苷元種類

1.3 寡糖酯類

寡糖酯類成分是遠志中重要的活性成分，研究表明，其具有腦保護、抗衰老等多種藥理活性。寡糖酯類成分在結構上可以看作是以蔗糖為母核與葡萄糖或鼠李糖以糖苷鍵連接而成寡糖，再與有機酸類成分形成酯類，并且分子中不超過5分子糖的一類化合物。20世紀80年代，Hamburger[8]首次對遠志屬寡糖酯類成分進行研究，從革葉遠志中分離到3個寡糖酯類化合物。到目前為止，共從遠志屬類植物中鑒別出100余種寡糖酯類化合物，遠志中約有40余種。劉大偉等[9]對遠志中寡糖酯類成分的母核、取代基、分子質(zhì)量等結構信息進行了詳細的分析，發(fā)現(xiàn)遠志糖酯（Tenuifoliside）A～E的取代基多為苯丙烯酸，遠志寡精（Tenuifoliose）A～Q的結構則是以蔗糖上連接3個葡萄糖為母核，取代基多為甲酸、苯甲酸、苯丙烯酸或鼠李糖等。

1.4 生物堿類

金寶淵[10]利用理化鑒定及紫外光譜、紅外光譜等光譜分析手段及核磁共振、質(zhì)譜手段首次從遠志根中分離出7個生物堿，分別為N9-甲?；枬M、1-丁氧羰基-β-咔啉、1-乙氧羰基-β-咔啉、1-甲氧羰基-β-咔啉、perlolyrine、降哈爾滿和哈爾滿，其中1-丁氧羰基-β-咔啉為首次報道的新化合物。

1.5 多糖類

遠志中的糖類成分具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗老化和腦保護等作用。趙云生等[11]應用苯酚-硫酸顯色法對16份晉產(chǎn)不同遠志品種中的糖類進行了分析，發(fā)現(xiàn)大部分遠志藥材的總糖量達20%以上，其中可溶性多糖量占總糖量的一半以上。

1.6 黃酮類

遠志中的黃酮類成分具有抗氧化活性。Tianxing Shi等[12]通過硅膠、SepHadex LH-20、ODS柱氣相色譜法和半制備型HPLC法從遠志中分離、鑒別出10種黃酮類成分，包括異鼠李素-3-O-β-d-吡喃半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-d-吡喃葡糖基（1→2）-β-d-吡喃半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-d-吡喃葡糖基（1→2）-β-d-吡喃葡糖苷、蒙花苷、槲皮素-3-O-β-d-吡喃葡糖苷、異鼠李素、山奈酚和槲皮素。這些化合物均是第一次從該植物中分離出，并且顯示出有效的抗氧化劑活性。

1.7 其他有機成分

毛士龍等[13]首次從黃花遠志根中分離出豆甾醇、豆甾醇-β-d-吡喃葡糖苷。遠志中脂肪油含量約為4%，遠志脂肪油中含有多種脂肪酸。有研究表明，遠志脂肪油中含有十五烷酸甲酯、十六碳烯（9）酸甲酯、十六烷酸甲酯（軟脂酸甲酯）、異十七烷酸甲酯、十七碳烯（17）酸甲酯、十七烷酸甲酯、油酸乙酯、十九烷酸甲酯、二十烷酸甲酯等17種化合物[14]。李萍等[15]從遠志揮發(fā)性成分中分離出55種化合物，通過質(zhì)譜分析出其中18種化學成分，包括醇類、酮類、酸類、酯類、胺類、有機酸及烷烴類化合物，其中己酸、苯乙酸、n-十六烷酸、硬脂酸、甲氧基-4-乙烯基苯酚和十六烷酸-1，1-二甲羥基甲酯含量較高。李文魁等[16]在對黃花遠志的研究中分離鑒定出遠志醇、丁二酸、豆甾醇、豆甾醇-3-O-葡萄糖苷、對羥基苯甲酸等化合物。沈行良[17]從遠志中分離、鑒別出四氫非洲防己胺，它是一種多巴胺受體的活性化合物。

1.8 無機成分

喬俊纏等[18]利用空氣-乙炔火焰原子吸收光譜法對遠志中金屬元素進行鑒別，并且測定出Zn、Cu、Fe、Mn、K、Ca、Mg等7種金屬元素的含量。

2 遠志治療阿爾茨海默病（AD）概況

目前，對AD的治療主要通過以下幾個途徑：改善膽堿能系統(tǒng)功能；抗氧化、清除自由基；保護神經(jīng)元；抗焦慮及抑制中樞神經(jīng)等。遠志自古以來即為治療癡呆的常用藥物，如《東醫(yī)壽世保元》里的太陰人方劑：石菖蒲遠志散，從肺論治太陰人AD[19]。現(xiàn)代研究證明，遠志中的活性成分，如皂苷類、寡糖酯類、山酮類化合物等可以通過不同途徑對AD產(chǎn)生治療作用。目前，對遠志治療AD的研究已逐漸成為眾多研究者關注的焦點。

2.1 改善膽堿能系統(tǒng)功能

現(xiàn)代研究表明，遠志能夠通過改善膽堿能系統(tǒng)功能，從而提高AD模型大鼠學習記憶能力，起到治療AD的作用。研究證實，遠志可降低AD模型大鼠腦組織中升高的腦膽堿酯酶（AchE）活性，表明遠志對AD模型大鼠膽堿能系統(tǒng)功能減退有一定的治療作用[20]。遠志能改善腹腔注射d-半乳糖并聯(lián)合使用ApoE4雙側注射海馬AD模型大鼠的大腦皮質(zhì)及海馬乙酰膽堿脂酶活力，提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平[21]。陳勤等[22]也發(fā)現(xiàn)遠志皂苷可以升高腦內(nèi)降低的M受體密度和膽堿乙酰轉移酶（ChAT）活性，降低AchE活性，從而提高學習記憶功能；趙大鵬等[23]發(fā)現(xiàn)遠志總皂苷可以改善AD模型海馬AChE、ChA等中樞膽堿能系統(tǒng)標志酶的活性及上調(diào)海馬區(qū)煙堿型乙酰膽堿受體α7的表達水平，進而提高大鼠學習記憶能力，并且有劑量依賴性。李富仁等[24]人對遠志、茯苓醇提物進行研究，發(fā)現(xiàn)其能抑制乙酰膽堿酯酶合成，減少乙酰膽堿水解，提高血清和腦內(nèi)乙酰膽堿水平。曹杜娟等[25]、李新毅等[26]發(fā)現(xiàn)遠志可通過提高AD大鼠海馬突觸傳遞的長時程增強效應而改善癡呆大鼠的學習記憶能力，且此作用具有劑量依賴性。遠志還有可能通過提高間腦等古老的腦結構的區(qū)域性代謝率而對動物體力和智力有促進作用[27]。莫微等[28]對遠志改善記憶障礙研究進行了綜述，指出遠志提取物通過抗Aβ引起的神經(jīng)毒性、神經(jīng)營養(yǎng)與再生、抗氧化、膽堿能效應和單胺能效應來改善學習記憶能力。

2.2 抗氧化、清除自由基作用

石成男等[29]對遠志改善癡呆大鼠的學習記憶能力的作用機制進行探討，發(fā)現(xiàn)遠志水提物可以明顯增加血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，減輕和逆轉氧自由基的產(chǎn)生，加速其清除，減少機體內(nèi)的過氧化脂質(zhì)，減少氧自由基對腦組織的氧化損傷。閆明等[30]研究發(fā)現(xiàn)，遠志水提物可明顯提高AD模型小鼠血清中SOD和肝細胞中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的活力，降低MDA含量，達到清除機體過多的自由基、改善機體的抗氧化能力。陳騏等[31]通過對遠志、石菖蒲藥對配伍的研究發(fā)現(xiàn)，遠志能顯著提高AD模型大鼠腦組織中SOD活力，降低MDA和NO含量，減輕氧自由基的產(chǎn)生，加速清除過氧化脂質(zhì)，從而減輕氧自由基對腦組織的損傷，進而改善AD。

2.3 神經(jīng)元保護作用

姚允怡等[32]研究表明，遠志醇提取物可以促進正常及AD老年小鼠齒狀回顆粒細胞下層新生神經(jīng)元的再生，促進小鼠大腦皮層神經(jīng)元生長，減少海馬區(qū)大腦皮層的神經(jīng)元纖維纏結和淀粉樣纖維彌散性老年斑，降低大腦氧化應激和β淀粉樣蛋白40、β淀粉樣蛋白42的水平，改善AD老年模型小鼠的病理學特征。遠志皂苷對Aβ1-40引起的神經(jīng)細胞毒性也有明顯的保護作用[33]。黃曉舞等[34]對遠志醇提物進行研究，發(fā)現(xiàn)蔗糖酯類、寡糖酯類成分可以阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重攝取功能[35]，其中以寡糖酯類作用最好，并且能夠提高抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)Bcl-2蛋白及抑制Bax蛋白的表達，從而減少神經(jīng)細胞凋亡。

2.4 其他作用

遠志總皂苷可以使海馬CA1區(qū)長時程增強效應升高和NR2A表達增加，從而改善AD模型大鼠突觸可塑性[36]；也有報道稱Tenuifoliside A、C是遠志安神作用的有效成分，其在腸道細菌的作用下，轉化成具有鎮(zhèn)靜活性的3，4，5-三甲氧基桂皮酸，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[37]；遠志乙酸乙酯部位提取物可以與戊巴比妥鈉產(chǎn)生協(xié)同作用，對小鼠產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮及中樞神經(jīng)的抑制作用[38]。

3 結語

綜上所述，學者們對遠志的化學成分及藥理活性已有較全面的研究。遠志對AD的治療是多靶點的作用，其藥理作用涉及機體的多個系統(tǒng)。尤其是近年來，關于遠志對AD治療作用的研究日益增多，這些成果為其在臨床上的應用提供了依據(jù)。但是，遠志治療AD的作用機制尚未完全闡明，此方面研究已成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的熱點。雖然人們對于AD的病理特征和臨床表現(xiàn)已有一定了解，但醫(yī)學上仍沒有療效確切的藥物以及方法來根治AD。遠志在我國有豐富的自然資源，對AD的治療具有較好的臨床應用價值，進一步研究其作用機制，不僅有著深遠的現(xiàn)實意義和廣闊的市場前景，而且也能為更合理、有效地開發(fā)利用我國的藥用植物資源打下基礎。

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