制藥行業(yè)實(shí)驗(yàn)室GxP 電子數(shù)據(jù)規(guī)范化管理

王 劍 張 怡 丁藝釗

1 中山大學(xué)腫瘤防治中心；2 廣州法爾麥蘭藥物技術(shù)有限公司

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)日新月異的發(fā)展推動(dòng)了自動(dòng)化和電子化在制藥行業(yè)各個(gè)環(huán)節(jié)的實(shí)現(xiàn)，對(duì)制藥行業(yè)實(shí)驗(yàn)室的電子記錄進(jìn)行GxP 規(guī)范化管理，是保證藥品質(zhì)量可靠、安全的基礎(chǔ)。為保證數(shù)據(jù)收集的完整性和準(zhǔn)確性，制藥行業(yè)實(shí)驗(yàn)室需要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分級(jí)加工和分級(jí)管理，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的安全性、關(guān)聯(lián)性和可追溯性，在滿足藥品特殊性要求基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)電子數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，使其數(shù)據(jù)質(zhì)量和規(guī)范與國(guó)際接軌。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，科學(xué)技術(shù)的提高，藥品需求量逐年增加，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也隨之興起，整體經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)的崛起使醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨向于國(guó)際化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。我國(guó)加入WTO 后，跨國(guó)藥企來(lái)華轉(zhuǎn)移生產(chǎn)和委托加工、研發(fā)、合成的外包業(yè)務(wù)不斷擴(kuò)大，市場(chǎng)的開發(fā)也同時(shí)促進(jìn)了國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程。“Good Manufacturing Practice（GMP）”、“Good Laboratory Practice（GLP）”、“Good Clinical Practice（GCP）”等國(guó)際GxP 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)的制藥行業(yè)從新藥研究到產(chǎn)業(yè)化過(guò)程產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，在藥品質(zhì)量控制、安全評(píng)價(jià)、研發(fā)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的過(guò)程中，記錄是獲取藥品信息、保存知識(shí)及文檔質(zhì)量系統(tǒng)的重要組成部分，是不可缺少的環(huán)節(jié)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定推行的GLP、GMP、GCP 規(guī)范，都對(duì)記錄的生成、可讀性、修改、存儲(chǔ)、歸檔以及計(jì)算機(jī)設(shè)備等作出要求，確保了記錄的規(guī)范性和完整性。

電子記錄系統(tǒng)在現(xiàn)代制藥生產(chǎn)中的意義

計(jì)算機(jī)技術(shù)日益成熟的今天，推動(dòng)了藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理自動(dòng)化管理的實(shí)現(xiàn)，其中實(shí)驗(yàn)室作為藥品研發(fā)和生產(chǎn)的重要組成部分，其全程電子數(shù)據(jù)化管理的模式已經(jīng)在全球得以應(yīng)用和推廣，區(qū)別于其他行業(yè)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，制藥行業(yè)的實(shí)驗(yàn)室在滿足一般實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制要求的同時(shí)，還需符合GxP 標(biāo)準(zhǔn)要求。本文主要探討如何在計(jì)算機(jī)自動(dòng)化系統(tǒng)下實(shí)現(xiàn)有效、科學(xué)、合規(guī)的電子記錄管理，保證制藥行業(yè)GxP 實(shí)驗(yàn)室的電子記錄符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

根據(jù)美國(guó)《聯(lián)邦大法典》第21 卷第11 部分的界定，電子記錄（Electronic Records）是指依靠計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行創(chuàng)建、修改、維護(hù)、存檔、找回或發(fā)送的諸如文字、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像及其他以電子形式存在的信息的任何組合?，F(xiàn)代的制藥行業(yè)生產(chǎn)、研發(fā)自動(dòng)化水平大大提高，數(shù)據(jù)量也隨之大大增加，電子記錄代替紙張的使用，不僅可以降低過(guò)程費(fèi)用，同時(shí)可以加快文件化過(guò)程，簡(jiǎn)化流程，利于企業(yè)內(nèi)部管理和加快外界或政府對(duì)實(shí)驗(yàn)室的審核。電子記錄同書面記錄相比，具有明顯優(yōu)勢(shì)，如節(jié)省空間和容易恢復(fù)數(shù)據(jù)等。實(shí)驗(yàn)室需要對(duì)數(shù)據(jù)和信息的采集、維護(hù)和海量存儲(chǔ)建立規(guī)范化的體系，按照數(shù)據(jù)的處理深度，對(duì)電子數(shù)據(jù)進(jìn)行分級(jí)加工和分級(jí)管理，以達(dá)到提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和工作效率的目的。

GxP 電子記錄的特殊性

藥品生產(chǎn)的特殊性使制藥行業(yè)的電子記錄區(qū)別于其他行業(yè)，具有以下特性。

（1）產(chǎn)生、維護(hù)和對(duì)電子記錄歸檔的計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)都必須進(jìn)行驗(yàn)證，以確保其準(zhǔn)確、可靠和獨(dú)立一致的操作性，并且有能力識(shí)別操作行為，辨別非法行為。（2）電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的封閉性和安全性，實(shí)驗(yàn)室對(duì)進(jìn)入系統(tǒng)實(shí)行完全控制，在線實(shí)現(xiàn)授權(quán)進(jìn)入和權(quán)限分配，只有獲得授權(quán)的人才能進(jìn)入系統(tǒng)，進(jìn)行相應(yīng)的讀取、創(chuàng)建、修改、備份等操作。（3）所有過(guò)程應(yīng)產(chǎn)生準(zhǔn)確和完整的電子記錄備份，且清晰可讀，便于回顧。在GXP 的電子記錄要求中，不僅最后的結(jié)果得以保存，生成過(guò)程的數(shù)據(jù)（元數(shù)據(jù)）也必需歸檔，在回顧數(shù)據(jù)的時(shí)候，能夠從最后的結(jié)果追溯到原始過(guò)程數(shù)據(jù)，中間過(guò)程的電子數(shù)據(jù)應(yīng)以一種合適的方法如版本升級(jí)等形式加以保存，不得覆蓋改動(dòng)的電子記錄。（4）任何操作，包括登陸、創(chuàng)建、修改和刪除電子記錄的行為，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)自動(dòng)生成帶時(shí)間標(biāo)記的審計(jì)過(guò)程，此過(guò)程應(yīng)是獨(dú)立于用戶的。修改記錄時(shí)先前的記錄應(yīng)該存在，修改原因和簽名同樣保存在數(shù)據(jù)系統(tǒng)中。（5）能生成準(zhǔn)確、完整的備份，確保保存期間記錄的有效性，包括存儲(chǔ)介質(zhì)的持續(xù)性，重建分析時(shí)的可操作性。（6）建立規(guī)程，保證電子記錄的完整性，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)正確評(píng)估，如斷電或其他突發(fā)事件發(fā)生后的記錄恢復(fù)功能。

GxP 實(shí)驗(yàn)室電子記錄管理的實(shí)施重點(diǎn)

我國(guó)制藥企業(yè)電子記錄存在多種問(wèn)題，主要體現(xiàn)在管理不完善，缺乏維護(hù)電子記錄真實(shí)、完整、準(zhǔn)確的相關(guān)規(guī)程，過(guò)度信賴計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，未對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證和適當(dāng)?shù)木S護(hù)，操作人員的權(quán)限不明確，缺乏有效的審計(jì)追溯過(guò)程，電子記錄保存期間缺乏有效控制，導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失或難以再次讀取。實(shí)驗(yàn)室儀器升級(jí)換代后，缺乏有效的系統(tǒng)評(píng)估和數(shù)據(jù)遷移控制，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室同時(shí)出現(xiàn)多種版本多個(gè)廠家的數(shù)據(jù)處理軟件，文件格式不能統(tǒng)一，管理混亂。

針對(duì)電子記錄的規(guī)范化管理，制藥行業(yè)分析實(shí)驗(yàn)室在實(shí)施的過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注以下的重點(diǎn)：（1）記錄的保存方式。很多實(shí)驗(yàn)室在實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)采集和處理自動(dòng)化的同時(shí)，還保存打印記錄，并且替代電子記錄，忽略了對(duì)電子記錄的管理，而紙質(zhì)記錄的信息量有限，不能完全反映電子記錄的過(guò)程信息，如元數(shù)據(jù)的采集信息、修改和轉(zhuǎn)移過(guò)程等。（2）記錄的完整性和準(zhǔn)確性。完整的記錄應(yīng)包括元數(shù)據(jù)，如處理過(guò)程中的參數(shù)、校準(zhǔn)表、積分表和審計(jì)追蹤日志。（3）記錄的可讀性和一致性。數(shù)字信息是用0 或1 來(lái)記錄的，因此只有通過(guò)相關(guān)的軟件，將0 和1 轉(zhuǎn)換成有意義的字符才能讓人理解。實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)處理軟件通過(guò)計(jì)算計(jì)算出最終結(jié)果。在很多年后，如何獲得同樣的結(jié)果，特別是儀器設(shè)備更新?lián)Q代，或者操作平臺(tái)更換，或者儀器設(shè)備供貨商更換后，應(yīng)保證在新的環(huán)境下處理舊數(shù)據(jù)并獲得一致的結(jié)果。（4）記錄的保存。由于制藥行業(yè)的特殊性，某個(gè)產(chǎn)品的開發(fā)周期往往超過(guò)5年，甚至10年以上，在整個(gè)產(chǎn)品周期中要保證記錄的可靠性，能夠使用同樣的方法處理舊數(shù)據(jù)，獲得一致結(jié)果。

如何在有效實(shí)現(xiàn)GxP 實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)管理

由于我國(guó)地域廣闊，各地的經(jīng)濟(jì)情況相差加大，導(dǎo)致制藥企業(yè)實(shí)驗(yàn)室的GMP 電子記錄管理實(shí)施水平存在較大差異，結(jié)合我實(shí)驗(yàn)室國(guó)內(nèi)外數(shù)十家制藥企業(yè)合作的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)實(shí)際情況進(jìn)行分析和探討，認(rèn)為在當(dāng)前的技術(shù)進(jìn)步下，只要企業(yè)管理層引起足夠重視，是能夠采取有效措施，縮短差距，實(shí)現(xiàn)有效規(guī)范管理。

首先進(jìn)行現(xiàn)有數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的評(píng)估，根據(jù)原系統(tǒng)開發(fā)依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)以及與系統(tǒng)開發(fā)商與制藥企業(yè)的依賴關(guān)系，確認(rèn)當(dāng)期的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，評(píng)估現(xiàn)行系統(tǒng)的安全性以及升級(jí)符合GxP 標(biāo)準(zhǔn)的可能性，企業(yè)應(yīng)充分了解系統(tǒng)原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)的生成、保存和關(guān)聯(lián)模式，如電子記錄是否能人為地被其他文件覆蓋，是否任何人都能隨意啟動(dòng)和進(jìn)入軟件，審計(jì)追蹤的完整性，數(shù)據(jù)修改的權(quán)限等。在充分了解當(dāng)前系統(tǒng)的缺陷的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析改進(jìn)的需求，根據(jù)GxP 標(biāo)準(zhǔn)的要求，將新系統(tǒng)的需求具體化和文件化?？蓞⒖己妥稍兡壳笆袌?chǎng)的商業(yè)軟件，如Windows NT 文件系統(tǒng)（NTFS）、關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)（RDBMS），對(duì)象型數(shù)據(jù)庫(kù)（ODBMS）等，目前使用的對(duì)象-關(guān)系型混合系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)參考完整性的內(nèi)在設(shè)計(jì)，保存了查詢能力并具有關(guān)系型系統(tǒng)存儲(chǔ)引擎的可靠性，同時(shí)還擴(kuò)展了對(duì)象模型使之可以包括關(guān)系型對(duì)象，更好地滿足了GxP 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)電子記錄的要求。

接下來(lái)是對(duì)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證，包括軟件和硬件的驗(yàn)證，要求整個(gè)生命周期內(nèi)對(duì)數(shù)據(jù)系統(tǒng)的所有組成部分，從數(shù)據(jù)的生成、修改到歸檔、保存及銷毀，通過(guò)建立文檔化的證據(jù)保證數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)能夠始終按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求運(yùn)行。驗(yàn)證的內(nèi)容包括系統(tǒng)的安全性和保密性，數(shù)據(jù)的完整性和關(guān)聯(lián)性，審計(jì)追蹤的獨(dú)立性和可追溯性，封閉和開發(fā)系統(tǒng)電子簽名的安全性等。驗(yàn)證工作首先應(yīng)制定一個(gè)內(nèi)容完整、可操作性強(qiáng)并經(jīng)審核的實(shí)施方案，詳細(xì)闡述系統(tǒng)的功能和使用范圍，確定設(shè)計(jì)確認(rèn)（IQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）的具體步驟和相關(guān)資料文件，需要與系統(tǒng)的設(shè)計(jì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，根據(jù)實(shí)際需要和標(biāo)準(zhǔn)要求，設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，制定系統(tǒng)配套的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，確認(rèn)相關(guān)系統(tǒng)能正常運(yùn)行并能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的技術(shù)指標(biāo)和使用要求，驗(yàn)證各模塊之間的關(guān)聯(lián)性和性能，確保所有的功能設(shè)置能滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，確認(rèn)系統(tǒng)的備份和恢復(fù)的功能。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)有詳細(xì)和完整的記錄，在驗(yàn)證完成后形成正式的驗(yàn)證報(bào)告，顯示軟硬件的設(shè)計(jì)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，已正確安裝，測(cè)試結(jié)果和預(yù)期的一致性并具重復(fù)性。最后制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序以控制系統(tǒng)的變更和使用，對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)和制定周期性驗(yàn)證計(jì)劃。

在系統(tǒng)驗(yàn)證完成，新的應(yīng)用程序和數(shù)據(jù)系統(tǒng)代替舊系統(tǒng)后，應(yīng)對(duì)原始數(shù)據(jù)和過(guò)程參數(shù)進(jìn)行保存和轉(zhuǎn)移，其中的關(guān)鍵在于對(duì)數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的所有信息都要生產(chǎn)完整和準(zhǔn)確的備份，例如審計(jì)追蹤信息、計(jì)算方法和處理過(guò)程。所有用于操作、查詢和摘錄數(shù)據(jù)所用的軟件或查詢的邏輯方法都應(yīng)形式報(bào)告并被有效保存，整個(gè)數(shù)據(jù)遷移的過(guò)程和實(shí)施結(jié)果必須經(jīng)過(guò)再驗(yàn)證和回歸測(cè)試，可以在模塊化的界面中輸入數(shù)據(jù)，對(duì)比輸出結(jié)果和預(yù)先設(shè)定的測(cè)試結(jié)果。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的步驟包括：（1）制定數(shù)據(jù)遷移的政策，為系統(tǒng)定義數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)；（2）制定詳細(xì)的可操作的實(shí)施計(jì)劃；（3）定義規(guī)定的數(shù)據(jù)量和要保留的數(shù)據(jù)類型，如是否保留整個(gè)處理過(guò)程的數(shù)據(jù)，還是保留數(shù)據(jù)系統(tǒng)中使用的計(jì)算和報(bào)告模式；（4）定義數(shù)據(jù)的保存路徑和方式，盡量將過(guò)程參數(shù)和原始數(shù)據(jù)保存在同一目錄下；（5）通過(guò)恢復(fù)數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)和再現(xiàn)分析，驗(yàn)證新系統(tǒng)是否能正確處理數(shù)據(jù)，驗(yàn)證每一個(gè)步驟的正確性；（6）建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，定期檢查數(shù)據(jù)的完整性。

GxP 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)據(jù)保存的要求主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性上，為滿足要求，首先是要選擇合適的存儲(chǔ)媒介，電子記錄能夠被保存在多種媒介中，如計(jì)算機(jī)硬盤、縮微膠卷、磁帶、CDROM 和DVD 等，挑選存儲(chǔ)媒介時(shí)需要考慮當(dāng)前的技術(shù)環(huán)境、存儲(chǔ)能力、預(yù)期的物理壽命以及被淘汰期。藥品的研發(fā)和生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，數(shù)據(jù)保存的周期至少是5年以上，隨著信息化技術(shù)的飛速更新?lián)Q代，一種存儲(chǔ)介質(zhì)通常在5年之內(nèi)被淘汰，像軟盤和七軌磁帶，目前不僅從市場(chǎng)上消失了，而且讀取該介質(zhì)的配套設(shè)備也被市場(chǎng)淘汰。數(shù)據(jù)在保存的同時(shí)或存儲(chǔ)期間，應(yīng)有程序和手段判斷數(shù)據(jù)的完整性，通過(guò)數(shù)據(jù)的再現(xiàn)性和一致性，判斷數(shù)據(jù)是否被損壞。在存儲(chǔ)和恢復(fù)數(shù)字信息時(shí)，應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)程序，定期檢查確保信息處于持續(xù)的可讀狀態(tài)。

電子數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理是制藥行業(yè)質(zhì)量保證的重要組成部分，我國(guó)應(yīng)從國(guó)家層面開始推動(dòng)，克服各地域之間的差別，統(tǒng)一制定相關(guān)的規(guī)范和指導(dǎo)原則，消除國(guó)際社會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的質(zhì)疑，提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力，推動(dòng)我國(guó)制藥業(yè)國(guó)際化進(jìn)程。