冠心病新危險因素研究進展

陳學(xué)明褚娜

1.山東省棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)：,山東棗莊277100；2.山東省棗莊市市中區(qū)疾控中心,山東棗莊277100

冠心病新危險因素研究進展

陳學(xué)明1褚娜2

1.山東省棗莊市市中區(qū)人民醫(yī)：,山東棗莊277100；2.山東省棗莊市市中區(qū)疾控中心,山東棗莊277100

冠心病是多因素共同作用的疾病,除傳統(tǒng)的危險因素外,近年的研究發(fā)現(xiàn)還與一些新的危險因素相關(guān),如內(nèi)脂素堯脂聯(lián)素堯抵抗素堯同型半胱氨酸堯胱抑素C堯脂蛋白葬等,在此將這些新的危險因素對冠心病的發(fā)病機制進行簡要的論述。

冠心??；新危險因素；研究進展

冠心病(CHD)是最常見心血管疾病之一,它嚴(yán)重危害了人類的健康,影響了人們的生活質(zhì)量。眾所周知,冠心病是多機制堯多因素參與的復(fù)雜過程,目前公認(rèn)的兩大發(fā)病機制為：脂質(zhì)代謝紊亂和免疫炎癥學(xué)說[1]。且提出的冠心病危險因素多達200多種,包括已知的傳統(tǒng)危險因素,如年齡堯性別堯吸煙堯高血壓堯糖尿病堯血脂異常等,其中年齡堯性別為無法改變的危險因素,隨著年齡的增長,其發(fā)病率也在升高,但目前冠心病的發(fā)病有年輕化趨勢；在我國,男女患病比例約為2頤1,但是隨著女性雌激素水平的下降,其發(fā)病率明顯升高,絕經(jīng)后發(fā)病率超過男性,也有研究表明,冠心病在女性單病種死亡原因中排第一,許多國家每年死于冠心病的女性數(shù)量超過男性。而且67%的女性猝死患者生前未曾發(fā)現(xiàn)冠心病[2]。隨著冠心病研究的逐步深入,研究發(fā)現(xiàn)其中有15%~20%的冠心病患者和25%的早發(fā)冠心病患者不具有傳統(tǒng)危險因素[3]。在無傳統(tǒng)危險因素的冠心病患者中,研究發(fā)現(xiàn)一些新的危險因素與之相關(guān),如脂肪組織分泌的內(nèi)脂素堯脂聯(lián)素和抵抗素堯同型半胱氨酸堯胱抑素C堯脂蛋白葬等,現(xiàn)將上述危險因子的研究進展綜述如下。

1 內(nèi)脂素(Visfatin)

內(nèi)脂素(Visfatin)又稱尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt)堯前B細(xì)胞克隆增強因子(PBEF),是由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子。從冠脈粥樣斑塊的形成與進展,到易損斑塊的破裂均有炎癥介質(zhì)的參與[4],而且許多炎癥因子與心血管事件密切相關(guān)。有研究表明,內(nèi)脂素可通過抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶8和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3的活性抑制中性粒細(xì)胞的凋亡,從而起到延長中性粒細(xì)胞生存時間的作用；內(nèi)脂素可在白脂肪組織中的巨噬細(xì)胞中高度表達,而后者作為主要成分參與了炎癥反應(yīng)過程；內(nèi)脂素表達不足可影響T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生,還能減弱細(xì)胞抗御遺傳毒性堯氧化應(yīng)激的能力,很多研究均表明內(nèi)脂素是一種重要的促炎性因子。研究表明[5],內(nèi)脂素參與了冠狀動脈粥樣硬化的形成,其機制可能為：淤內(nèi)脂素作為重要的促炎性因子,促進血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生與延長；于內(nèi)脂素能調(diào)節(jié)體內(nèi)某些酶的活性,使血管平滑肌細(xì)胞的成熟速度加快,導(dǎo)致血管增生堯內(nèi)皮功能紊亂；盂在脂肪組織的分化與合成過程中,內(nèi)脂素能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的生長周期和脂質(zhì)代謝,有導(dǎo)致脂代謝紊亂的作用；榆近年來發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)能使粥樣斑塊的纖維帽變薄,促使斑塊的不穩(wěn)定發(fā)展,MMP高表達可導(dǎo)致斑塊破裂堯出血堯血栓形成等急性心血管事件的發(fā)生[6],Adya等[7]發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素能減少MMP組織抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的合成,促進(MMP)-2和MMP-9的合成。更有研究發(fā)現(xiàn),抽吸急性心?；颊吖诿}內(nèi)的血栓或破裂的斑塊,對其進行免疫染色,鏡下可發(fā)現(xiàn)大量的內(nèi)脂素[8]。這些研究均提示：在冠狀動脈粥樣硬化的形成及斑塊的不穩(wěn)定發(fā)展的過程中,都有內(nèi)脂素的參與。

2 脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)

APN是一種由脂肪細(xì)胞分泌具有生物活性的蛋白質(zhì)因子,大量存在于血液循環(huán)中,APN作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,隔斷單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附,作用于平滑肌細(xì)胞,減低粘附分子的分泌[9]；APN可通過減少巨噬細(xì)胞A-型清道夫受體的表達來降低巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的吸收,從而阻止巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。另外,APN還能減少血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成,進而起到減少血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的作用。因此,脂聯(lián)素對血管內(nèi)血栓形成有直接抑制作用,在冠心病的發(fā)病中起到保護作用。脂聯(lián)素也可能通過多種路徑保護心肌梗死后的心肌,有研究[10]顯示,微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞局部產(chǎn)生的APN可提高缺血/再灌注狀態(tài)下心肌的存活,改善心功能。研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈病變患者的血清APN水平明顯低于冠狀動脈正常者[11]。APN水平與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān),APN水平每升高5 ug/mL,冠心病的發(fā)病風(fēng)險下降11%[12]。國內(nèi)外研究都提示：低APN水平很有可能增加粥樣硬化斑塊的易損性[13-14]。也有研究顯示：通過外源性補充APN,對冠心病的預(yù)防和治療起積極作用,這是因為用外源性APN來提高其在血漿中的濃度,使心肌細(xì)胞內(nèi)的NO含量增高,進而增強腺苷酸活化蛋白激酶的活性,達到治療缺血性心血管疾病的目的。目前,人們對APN的結(jié)構(gòu)堯生物學(xué)作用及人體內(nèi)的表達已漸漸闡明,但對其濃度控制機制堯人體內(nèi)的確切生物學(xué)作用仍不清楚,隨著對APN研究的不斷深入,APN可能會成為預(yù)防和治療冠心病的有效方法。

3 抵抗素(Resistin,RETN)

有研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病患者血漿中的RETN含量明顯升高,且血漿RETN升高的個體早發(fā)冠心病的風(fēng)險也更高,血漿RETN水平每升高10 mg/mL,早發(fā)冠心病的發(fā)生風(fēng)險增加80%[15]。其致冠心病的機制仍不明確,可能為：淤高RETN血癥有抵抗胰島素的作用,使血糖升高,還能刺激脂肪細(xì)胞增殖,導(dǎo)致肥胖,間接導(dǎo)致冠心病的發(fā)?。挥诟逺ETN血癥可促進血管黏附分子-1及單核細(xì)胞趨化因子-1的表達,再通過炎性反應(yīng)來導(dǎo)致冠心病的發(fā)生；盂高RETN血癥可增加血管內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素-1及其mRNA的表達,致血管內(nèi)皮損傷,從而加快動脈粥樣硬化的發(fā)生堯發(fā)展[16]。但國外學(xué)者亦有相反的報道,一項長達4年的前瞻性研究報道,血清RETN與冠狀動脈粥樣硬化及未來心血管事件的發(fā)生無相關(guān)性[17]。RETN與冠心病的關(guān)系已越來越引起重視,RETN能否作為冠心病的獨立危險因素,仍有待進一步研究。

4 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

Hcy是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,有研究表明,高Hcy血癥介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)機制,參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。國內(nèi)外研究均表明,高Hcy血癥是導(dǎo)致心血管疾病的一個獨立危險因素[18-19]。女性血漿Hcy含量增高與CHD具有相關(guān)性,男性則無相關(guān)性；在女性人群中,Hcy水平增高與心血管事件堯腦梗死及繼發(fā)的死亡率均有高度的相關(guān)性[20-22]。進一步研究發(fā)現(xiàn)血液中Hcy濃度每增加5 mmol/L,其患冠心病的風(fēng)險增加近20%[23],高Hcy血癥致冠心病發(fā)病的機制可能為：淤Hcy通過自身氧化作用,產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的自由基如：羥自由基堯過氧化氫自由基堯氧自由基等,這些自由基能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu),造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；于對于血管平滑肌細(xì)胞來說,Hcy是一種強烈的促細(xì)胞分裂劑,因此,高Hcy血癥有促進血管平滑肌細(xì)胞增生的作用；盂高Hcy血癥可破壞血小板的結(jié)構(gòu),加快血小板的聚集和粘附,同時,它能增強凝血因子吁堯愈的活性,便于血栓在冠脈中形成,而且高Hcy血癥可降低抗凝血酶活性,減少血栓溶解[24-26]。同時,當(dāng)高Hcy血癥合并其他危險因素時,血管的破壞效應(yīng)將會放大[27]。目前學(xué)者普遍認(rèn)為Hcy升高的原因可能有以下幾種：淤遺傳因素：由于基因缺陷或者突變導(dǎo)致Hcy代謝必需的酶缺失。于營養(yǎng)因素：人體如果攝入維生素B6堯維生素B12堯葉酸等不足。盂腎功能因素：如果腎臟功能不全或衰竭,Hcy排泄減少。榆藥物疾病因素：如異煙肼堯卡馬西平等藥物或如惡性腫瘤堯銀屑病等,干擾Hcy代謝。因此,通過積極改變生活方式,合理膳食,適量補充維生素降低炎癥及Hcy水平,對防治動脈粥樣硬化更有意義。

5 胱抑素C(cystatin C,CysC)

新近研究發(fā)現(xiàn)CysC與CHD的發(fā)生堯發(fā)展具有相關(guān)性,其機制與抗炎堯抑制激素前體與酶原的活性等有關(guān)。在炎癥介質(zhì)的刺激下,血管平滑肌細(xì)胞分泌的組織蛋白酶增加,組織蛋白酶具有促進彈性組織解離的作用,它在動脈彈力蛋白損傷處過度表達。生理條件下的CysC可以降低內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性,并參與血管壁基質(zhì)的重構(gòu),而血管壁重構(gòu)過程的功能紊亂是AS發(fā)生發(fā)展的重要機制。有研究表明冠心病CysC水平低于無冠心病者[28],呈負(fù)相關(guān),但也有研究顯示CysC水平與CHD的發(fā)病成正相關(guān),雖然在炎癥的發(fā)生過程中CySC的表達增加了,但對于粥樣斑塊組織蛋白酶表達的增加,CySC水平是降低的[29]。近幾年有研究證實,在動脈粥樣斑塊堯腹主動脈瘤組織中CySC的含量明顯的減少,但組織中蛋白酶S及K的表達則明顯增加。這一結(jié)果證實CySC的缺失和蛋白水解酶以及CysC抑制劑在血管壁上的平衡被打破了,這可能就是動脈粥樣硬化進展堯斑塊不穩(wěn)定的病理機制[30]。因此,認(rèn)為CysC對AS有一定的保護作用。CysC水平的變化對冠脈粥樣硬化的影響還需進一步的研究。

6 脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)

LP(a)水平的升高是冠心病發(fā)病的獨立危險因子,并且與冠脈病變程度有關(guān)[31],有研究認(rèn)為血清Lp(a)水平增高導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,主要是干擾脂質(zhì)代謝與纖溶系統(tǒng),具體的機制可能包括：淤LP(a)能穿過血管壁內(nèi)皮,并在內(nèi)皮下沉積,破壞血管內(nèi)皮的舒張功能,使血管內(nèi)皮功能失調(diào)；于內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞能促進LP(a)形成氧化的LP(a)[Ox-LP(a)],巨噬細(xì)胞吞噬了Ox-LP(a)后可轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞[32],致使平滑肌細(xì)胞增殖和脂肪斑塊形成；盂LP(a)可促進斑塊炎癥的發(fā)生,影響斑塊的穩(wěn)定性[33]；榆LP(a)的結(jié)果與纖溶酶原(Plasminogen,PLG)的結(jié)構(gòu)相似[34],可競爭性結(jié)合PLG受體,減少纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)變；從而減少血漿中纖溶酶的含量,使血栓溶解速度減慢[35],并參與血栓形成。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)LP(a)逸0.3 g/L時AS危險性上升2倍[36],10年來的研究表明LP(a)的水平主要由遺傳因素決定,幾乎不受性別堯年齡堯飲食和物理因素的影響,近年來的一項大規(guī)模堯前瞻性的關(guān)于LP(a)與冠心病危險性的研究發(fā)現(xiàn),人群中的LP(a)水平和未來冠心病發(fā)病危險呈獨立堯持續(xù)相關(guān),基線LP(a)水平與已知心血管危險因素的關(guān)聯(lián)很小或無關(guān)[37]。監(jiān)測LP(a)水平的變化,對于CHD的高危人群來說,可阻斷重大冠脈事件的發(fā)生。

7 展望

綜上所述,冠心病的發(fā)病是多種危險因素共同作用的結(jié)果,對新危險因素的探討,有利于對冠心病進行早期診斷堯危險評估和干預(yù)治療。但這還需要在大規(guī)模臨床試驗中進一步的證實。相信隨著冠心病新風(fēng)險因素的不斷發(fā)現(xiàn)與研究,會不斷出現(xiàn)新的預(yù)防策略和治療方法。

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R 541.4

A

1672-5654(2014)12(a)-0196-03

2014-09-10)

陳學(xué)明(1983-),男,山東棗莊人,碩士,主治醫(yī)師,研究方向：內(nèi)科學(xué)。