輻射性白內(nèi)障的研究進(jìn)展

孫海華 綜述 吳志鴻 審校

輻射指能量以電磁波或粒子(如阿爾法粒子、貝塔粒子等)的形式向外擴(kuò)散。輻射性白內(nèi)障是有明確證據(jù)證明因輻射而引起的晶狀體渾濁。晶狀體赤道部囊膜下上皮細(xì)胞對電離輻射很敏感，受損傷的上皮細(xì)胞可產(chǎn)生顆粒樣物質(zhì)，在囊膜下自周邊部向中心遷移，特別在后極部尤為明顯。這種顆粒樣物質(zhì)出現(xiàn)的潛伏期約為數(shù)月乃至數(shù)年。晶狀體終生無血管也無細(xì)胞損失，這意味著受損傷的晶狀體細(xì)胞不能被人體清除。引起白內(nèi)障的輻射損傷發(fā)生在“發(fā)芽區(qū)”的前表面，在這里細(xì)胞分裂形成一個透明的晶體蛋白纖維，然后遷移到晶狀體的后極部，即后囊下的區(qū)域。輻射通過直接損傷和間接氧化兩種損害方式引起 DNA斷裂，異常的細(xì)胞遷移和復(fù)雜的生化改變導(dǎo)致異常的水晶蛋白質(zhì)折疊和晶狀體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的失調(diào)。以前研究認(rèn)為，后囊下區(qū)域的晶狀體混濁是輻射損害晶狀體的標(biāo)記，而最近的數(shù)據(jù)表明在晶狀體皮質(zhì)中也能產(chǎn)生輻射誘導(dǎo)的晶狀體混濁。研究發(fā)現(xiàn)輻射的劑量，輻射暴露的年齡及輻射暴露的類型等都對輻射性白內(nèi)障的形成有著直接影響。因而本文將分別從輻射性白內(nèi)障的形成機(jī)制、輻射劑量、輻射暴露的年齡以及輻射暴露的類型進(jìn)行綜述，旨在為輻射性白內(nèi)障的研究和治療提供參考依據(jù)。

1 形成機(jī)制

2006 年，Malmstr?m and Kroger［1］證明試驗用的嚙齒類動物和靈長目動物有類似的眼部解剖學(xué)特點(diǎn)，因此許多輻射性白內(nèi)障進(jìn)展機(jī)制的模型都是基于實驗動物的研究。大多數(shù)最近的研究側(cè)重于白內(nèi)障進(jìn)展的基因機(jī)制。Atm，Rad9 and Brca1［2-4］是已知DNA損傷修復(fù)通路中至關(guān)重要的多功能基因，這些基因能控制 DNA的損傷應(yīng)答，修復(fù)或促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有證據(jù)表明，上述基因中的雜合突變會增加患多種疾病的危險，例如，加速人體組織對電離輻射的反應(yīng)，使機(jī)體更容易患癌癥。據(jù)估計西方人口的0.5% ～1%發(fā)生了 Atm基因的雜合突變［5］。2002年，Worgul等［3］人研究在X線照射劑量為0.5～4 Gy下缺乏Atm基因的老鼠對輻射的敏感性，結(jié)果表明Atm雜合子的老鼠對重離子的輻射暴露更為敏感。白內(nèi)障的進(jìn)展高度依賴于輻射劑量。最先在Atm基因雜合個體中發(fā)現(xiàn)晶狀體混濁，而且在所有的輻射劑量中，Atm基因雜合子老鼠發(fā)生白內(nèi)障也要早于野生型老鼠。其患白內(nèi)障的嚴(yán)重性和潛伏期與基因組損傷后試圖分化的細(xì)胞數(shù)目直接相關(guān)。因為Atm基因參與細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡通路的調(diào)控，這表明白內(nèi)障可能是由于DNA損傷后，導(dǎo)致這些調(diào)控通路缺損所引起的。這些結(jié)果表明白內(nèi)障進(jìn)展的基因遺傳易感性與 Atm雜合子有關(guān)。Kleiman等［4］研究了老鼠Rad9和Atm基因的雜合子對白內(nèi)障形成的影響。老鼠的右眼暴露于0.5 Gy的X線中。用X線照射的老鼠中，雙重雜合子老鼠的后囊膜下晶體渾濁的進(jìn)展要早于單個雜合子的老鼠，同樣它們后囊膜下晶體渾濁的進(jìn)展再一次也早于野生型老鼠。有趣的是，這種趨勢反映在未經(jīng)輻射暴露的那只眼睛。

Smilenov 等［3，5］研究了 Atm，Brca1，Rad9 基因雜合子老鼠的個體白內(nèi)障基因遺傳易感性。暴露在輻射劑量為0.5 Gy的X射線中，導(dǎo)致雙雜合子聯(lián)合體的白內(nèi)障進(jìn)展速度加快，而且雙雜合子個體的白內(nèi)障出現(xiàn)也較早。Atm和Brca1基因的雜合子導(dǎo)致細(xì)胞的抗凋亡性增加，Atm和 Rad9基因的雜合子導(dǎo)致細(xì)胞的抗凋亡性和輻射敏感性增加。上述結(jié)果表明應(yīng)激反應(yīng)，DNA修復(fù)通路和輻射敏感性取決于基因型，而且對遺傳因素影響白內(nèi)障的進(jìn)展提供了強(qiáng)有力的支持。

2 輻射劑量

Merriam等［6］在20世紀(jì)50年代的研究表明持續(xù)的輻射暴露使晶狀體產(chǎn)生混濁的最低劑量閾值為1.3 Gy。同樣，德國輻射防護(hù)委員會［7］在2007年發(fā)表的文獻(xiàn)中列出導(dǎo)致輻射性白內(nèi)障的輻射劑量閾值為2 Gy。國際輻射防護(hù)委員會［8］也將白內(nèi)障歸為輻射的確定性效應(yīng)之一，其急性輻射照射導(dǎo)致白內(nèi)障的劑量閾值為 2 Gy，分次暴露的劑量閾值為4 Gy，甚至長期輻射暴露的劑量閾值更高。當(dāng)前國際輻射防護(hù)委員會等組織防輻射對抗白內(nèi)障的指導(dǎo)方針中，對于短暫暴露來說，劑量閾值被認(rèn)為是:0.5～2西弗(Sv)可引起微小晶狀體混濁，而5 Sv可引起視力損害性白內(nèi)障。對于長期或分次暴露相對應(yīng)的劑量閾值分別被認(rèn)為是5 Sv和8 Sv。當(dāng)接受實質(zhì)性暴露很多年之后，每年的劑量率指導(dǎo)方針則是基于一個假設(shè)的劑量范圍［8］。

2007年，Neriishi等［9］通過研究輻射性白內(nèi)障與輻射劑量效應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)劑量效應(yīng)與輻射性白內(nèi)障的關(guān)系是一個線性的，而非二次線性的關(guān)系。術(shù)后白內(nèi)障患者在1 Gy輻射下的比值比(OR值)為1.39(1.24～1.55)。研究者沒有發(fā)現(xiàn)在＜0.5 Gy的輻射下統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著增加，這可能是由于在這個輻射暴露類別下研究對象的缺乏所造成的。開始進(jìn)行閾值分析，其估計的劑量閾值為0.1 Gy。這個數(shù)據(jù)在劑量閾值超過0.8 Gy時是不相兼容的，而與缺乏劑量閾值的數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上是兼容的。

3 輻射暴露年齡

Nakashima等［10］在2006年通過對原子彈爆炸幸存者罹患白內(nèi)障的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析，發(fā)現(xiàn)劑量效應(yīng)隨年齡增加具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究對象在10歲接受輻射暴露后，其后囊膜下晶體混濁和皮質(zhì)性晶體混濁在1 Sv輻射下的OR值分別為1.44(1.19～1.73)和1.30(1.10～1.53)。核性白內(nèi)障在統(tǒng)計學(xué)上沒有發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。后囊膜下晶體混濁和皮質(zhì)性晶體混濁的OR值都隨輻射劑量的增加而增加。估計其劑量閾值為0.6 Sv。然而，當(dāng)劑量閾值為0 Sv時，這個結(jié)果在統(tǒng)計學(xué)上并不兼容。低年齡組就接受輻射暴露的人群每單位輻射劑量帶來的危險要高于高年齡組接受輻射暴露的人群，那些更小年齡人群罹患后囊膜下白內(nèi)障的輻射風(fēng)險更大。盡管其他人群數(shù)據(jù)研究［10］并沒有支持上述結(jié)論。

4 輻射暴露類型

4.1 臨床暴露 1999年，Hall等［11］報道了瑞典在兒童時期發(fā)生皮膚血管瘤而接受電離輻射暴露人群，發(fā)生晶狀體混濁的患病率并調(diào)查了白內(nèi)障與輻射劑量及其他影響因素的相關(guān)性。共有484名暴露對象和89名對照者，調(diào)查開始時所有被調(diào)查者的年齡皆在36～54歲，使用個人治療記錄和模型的測量值來估計輻射劑量。那些在兒童時期就接受放射治療的研究對象的晶狀體混濁的患病率呈增加趨勢:其患病率平均為37%，而對照組的患病率為20%;這個結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。其中，只有輻射劑量范圍＞1 Gy的患白內(nèi)障數(shù)目在統(tǒng)計學(xué)上與對照組有差異(t檢驗的P=0.025)。但是輻射暴露類型之間沒有詳細(xì)的分類基準(zhǔn)。最近，Chodick等［12］報道了美國一組輻射技術(shù)專家個人診斷性輻射后罹患白內(nèi)障風(fēng)險的研究。在這個研究隊列中有35，705名研究對象隨訪了平均19.2年。發(fā)現(xiàn)罹患白內(nèi)障的風(fēng)險每年增加15%。那些曾經(jīng)接受大量臨床X線照射(＞25次)的受試者白內(nèi)障的患病率比那些接受臨床X線照射次數(shù)＜5次的受試者白內(nèi)障的患病率在統(tǒng)計學(xué)上顯著地提高，其OR值為1.4(1.2～1.7)，三次或更多次的面部及頸部的X線照射也使罹患白內(nèi)障的風(fēng)險提高［OR值為1.3(1.1～1.5)］。然而，此項分析是基于自我填答的調(diào)查問卷而沒有經(jīng)過臨床確認(rèn)，而且也沒有給出關(guān)于X線劑量或晶體混濁類型的信息。

4.2 原子彈爆炸后的幸存者 Minamoto等［13-17］對那些年齡＜13歲就受到輻射暴露的原子彈幸存者進(jìn)行了眼部檢查。他們使用了一個評分系統(tǒng)來協(xié)助校準(zhǔn)白內(nèi)障分類。來自廣島和長崎共873名成年人的數(shù)據(jù)作為一個調(diào)查模型，這個模型綜合考慮了研究對象的年齡，性別，城市，輻射劑量和吸煙狀態(tài)。這些幸存者當(dāng)中，451人的輻射暴露劑量＜0.005 Gy，190人的輻射劑量在0.005～0.5 Gy之間;89人的輻射劑量在0.5～1 Gy之間，52人的輻射劑量在1～2 Gy之間。對于皮質(zhì)性和囊膜下白內(nèi)障，1 Gy下相對應(yīng)的OR值分別為1.29(1.22～1.49)和1.41(1.21～1.64)。研究者發(fā)現(xiàn)核性白內(nèi)障與輻射沒有關(guān)聯(lián)［其 1 Gy下的 OR值為 1.1(0.9～1.3)］。Yamada等［18］對非罹患腫瘤疾病的原子彈爆炸幸存者進(jìn)行了一個大范圍的觀察研究，并對這些幸存者在1958～1998年間進(jìn)行長期隨訪。總共研究調(diào)查了975名男性和2509名女性的白內(nèi)障患病情況。上述研究結(jié)果根據(jù)日本1985年的標(biāo)準(zhǔn)化人口計算出白內(nèi)障的患病率。研究者發(fā)現(xiàn)了輻射的劑量效應(yīng)導(dǎo)致白內(nèi)障的確定性作用，其 P值為0.026。在1 Gy的輻射劑量下，平均超額的疾病率為7.89(0.95～15.16)每10000人/年，相對應(yīng)的相對危險度(RR)為1.06(1.01～1.11)。

4.3 切爾諾貝利核泄漏 1995年，Day等［19］發(fā)表了一篇論文，這篇論文對居住在切爾諾貝利的兒童白內(nèi)障患病率進(jìn)行了分析。在這個包括1787名兒童的研究中，996名兒童受到輻射。由于已知小兒晶狀體對輻射的敏感度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成年人，研究者得出這樣的結(jié)論:這個劑量閾值應(yīng)該小于以前對成年人的研究中提出的劑量閾值 1 Gy。Worgul等［19-21］最近發(fā)表一篇論文對烏克蘭切爾諾貝利清潔工人的白內(nèi)障患病率進(jìn)行了分析研究，這個研究隊列中的人在收到輻射暴露后被隨訪評估了12～14年。此項研究包括8607名研究對象，分別從輻射暴露的年齡，被調(diào)查時的年齡，性別，輻射劑量，吸煙狀態(tài)，是否患有糖尿病和潛在的一些其他混雜因素進(jìn)行研究。標(biāo)準(zhǔn)化分類把白內(nèi)障分為許多階段，其中非核性白內(nèi)障(后囊膜下白內(nèi)障和皮質(zhì)性白內(nèi)障)具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義:1 Gy輻射劑量下的OR值為1.65(1.18～2.30)，計算得出這些白內(nèi)障的劑量閾值為0.50(0.17～0.65)Gy。

4.4 職業(yè)暴露 Jacobsen［22］調(diào)查研究了美國97名曾經(jīng)暴露于錒系元素退休工人的白內(nèi)障發(fā)生率。37.5%的工人被報告患后囊膜下白內(nèi)障，他們記錄的終身輻射劑量為200～600 mSv，相比之下，17%的終身輻射劑量小于200毫西弗(mSv)的患病率。使用Logistic回歸計算出后囊膜下白內(nèi)障的OR值大約為1.4/100 mSv，為 250 mSv的雙倍劑量(100～500 mSv)。

4.5 太空飛行 Jones等［23］調(diào)查研究了宇航員，美國空軍和海軍飛行員的白內(nèi)障患病率，即使這些數(shù)據(jù)經(jīng)過服役時年齡和服役時間的調(diào)整，仍然發(fā)現(xiàn)美國空軍和海軍空勤人員進(jìn)展為白內(nèi)障的年齡都低于宇航員患白內(nèi)障的年齡(P值分別為:P＜0.005和P＜0.001)。不論與商業(yè)飛行高度和極地航空路線的輻射相比，還是與已提出的地面紫外線輻射相比，都可能是一個更強(qiáng)的危險因素。在對美國國家航空航天局宇航員［24，25］的晶狀體混濁研究已經(jīng)使用輻射暴露數(shù)據(jù)庫，它包括來源于診斷性X射線，俘獲輻射和銀河宇宙射線對晶狀體的輻射劑量。Chylack等［26］對晶狀體混濁的檢查報告表明具有相對較高輻射劑量(＞8 Sv，平均45 mSv)的宇航員與那些具有較低輻射劑量(＜8 mSv)的宇航員相比有較高的發(fā)病率和較早的晶狀體混濁。他們比較了171名在太空飛行過的宇航員和53名未在太空飛行過的宇航員的白內(nèi)障患病率，比較95名軍事空勤人員和99名非軍事空勤人員的白內(nèi)障患病率。把尼德克EAS-1000型眼前節(jié)圖像分析系統(tǒng)數(shù)字化的晶狀體圖像通過計算機(jī)軟件分為核性晶體混濁，皮質(zhì)性晶體混濁和后囊膜下晶體混濁三類。研究者綜合分析個人陽光照射分?jǐn)?shù)，人口統(tǒng)計資料，醫(yī)療歷史物品，吸煙，性別和年齡之后報告說，暴露的宇航員皮質(zhì)混濁的頻率顯著高于對照組。在太空中飛行過的宇航員的后囊膜下混濁的數(shù)量和渾濁程度顯著高于對照組。在太空輻射和核性晶狀體混濁之間沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表明相對較低劑量的輻射會增加罹患皮質(zhì)性白內(nèi)障和后囊膜下白內(nèi)障的風(fēng)險。

4.6 長期暴露 上世紀(jì)80年代臺灣居民住宅區(qū)建筑中含有γ射線輻射污染的鋼鐵。Chen等［27］調(diào)查了上述輻射暴露群體中114名居民白內(nèi)障的發(fā)生率。同年齡組的人計算得出的輻射劑量約為0～8 mSv。年齡在3～20歲研究對象的晶狀體局灶性病變(那些局灶性病變不可能損害視力)的劑量依賴性統(tǒng)計學(xué)意義顯著增加(P=0.027)。結(jié)果表明，尤其對于年輕人來說，長期低劑量輻射是導(dǎo)致小的局灶性晶體改變的一個獨(dú)立危險因素。重要的是，這些數(shù)據(jù)也表明長時間長期輻射暴露劑量閾值不會大幅增加。這與Chodick等人的研究結(jié)果相符合。

5 輻射性白內(nèi)障的研究方法和治療方法

目前用于輻射性白內(nèi)障的研究方法主要是回顧性研究。而其治療主要是遠(yuǎn)離放射源，注意病情觀察。對已經(jīng)形成輻射性白內(nèi)障影響工作和生活者，可以手術(shù)摘除聯(lián)合人工晶體植入手術(shù)。綜上所述，大多數(shù)最近有關(guān)輻射誘導(dǎo)白內(nèi)障機(jī)制的研究都致力于研究影響白內(nèi)障進(jìn)展的基因組件，例如 Atm，Rad9和Brca1基因的雜合子，這表明不同的種族背景下，各地人群之間的白內(nèi)障形成有差異。當(dāng)然還有許多導(dǎo)致輻射性白內(nèi)障的輻射劑量閾值、患者年齡和輻射暴露時間的研究。很多研究認(rèn)為［10，11］，尤其對于后囊膜下晶體混濁來說，年齡被確定為輻射暴露后導(dǎo)致白內(nèi)障的重要因素，Hall等人發(fā)現(xiàn)在兒童時期晶體受到1 Gy輻射暴露后其罹患白內(nèi)障的風(fēng)險增加了50%，Nakashima等人計算在10歲時受到1 Gy輻射暴露的群體其患病風(fēng)險的比值比為1.44，在輻射暴露時，隨年齡增加其輻射暴露降低到一個具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的程度(P=0.022)。劑量閾值的價值標(biāo)準(zhǔn)受到統(tǒng)計的不確定性和依賴于白內(nèi)障的嚴(yán)重程度或白內(nèi)障進(jìn)展所處的階段的影響，也受到白內(nèi)障類型的影響。從最近的數(shù)據(jù)看［28］，白內(nèi)障形成的劑量閾值可能被認(rèn)為是在0.5 Gy輻射劑量范圍內(nèi)的低線性能量轉(zhuǎn)換輻射。這可能是把輻射誘導(dǎo)白內(nèi)障看作一個非閾值現(xiàn)象，雙倍輻射劑量時的閾值則可能為2 Gy。精確的數(shù)字將由正式的計算所決定，這超出了現(xiàn)在工作的范圍。應(yīng)該指出的是，閾值和雙倍劑量數(shù)據(jù)可能依賴于許多因素，包括在白內(nèi)障進(jìn)展的背景水平的變異，有遺傳背景，年齡，性別，生活方式，潛伏期，診斷后所經(jīng)過的時間，和分級的劑量率。很明顯需要做更多的工作來證明這里提出的調(diào)查結(jié)果和判斷，以及無閾值線性劑量效應(yīng)關(guān)系的生物學(xué)意義。這可以通過實施一個系統(tǒng)篩查程序來完成對那些在職業(yè)中受到電離輻射暴露人群的調(diào)查。也許最重要的必要條件是從機(jī)制研究中獲得更多關(guān)于閾值存在的證據(jù)。目前，雖然DNA損傷應(yīng)答被確定是一個重要的機(jī)制，但目前尚不清楚它是一個突變機(jī)制，還是一個基于晶狀體細(xì)胞的功能，細(xì)胞分化，細(xì)胞殺傷和/或細(xì)胞死亡的模型的操作。前者將顯示一個無閾值的方法，而后者可能會支持一個相對較低閾值的判斷。有人建議［29］現(xiàn)在的機(jī)制研究應(yīng)該集中于識別動物的應(yīng)變依賴差異和額外的突變老鼠。在可能的情況下，根據(jù)最近的工作，對以前的數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析也應(yīng)該使用已經(jīng)開發(fā)出來的更復(fù)雜方法，這有利于指導(dǎo)輻射性白內(nèi)障的研究和臨床治療。這需要進(jìn)一步深入研究，為輻射性白內(nèi)障的研究帶來前景。

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