小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察

華 麗 吳紅華 杜紅衛(wèi) 浙江省金華市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 金華 321000

·論 著·

小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察

華 麗 吳紅華 杜紅衛(wèi) 浙江省金華市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 金華 321000

目的 觀察小劑量激素潑尼松（PDN）聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的療效及安全性。方法 未接受過(guò)治療的早期RA患者60例，隨機(jī)分為觀察組30例，予PDN聯(lián)合MTX治療（PDN 10～15mg/d，MTX7.5～20mg/w），對(duì)照組30例，予MTX（7.5～20mg/w）加安慰劑治療，療程均12周。治療0、4、8、12周評(píng)估兩組療效及安全性。以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR20、DAS28-ESR指標(biāo)、疼痛目視模擬測(cè)試表（VAS）評(píng)分、患者對(duì)病情活動(dòng)的總體VAS評(píng)分、醫(yī)生對(duì)病情活動(dòng)的總體VAS評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ-DI）評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間、CRP和ESR作為療效指標(biāo)。結(jié)果 治療第4周和第8周，觀察組達(dá)到ACR20改善者分別為43.3%、66.7%，對(duì)照組分別為16.7%、30.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療第12周，觀察組83.3%（25例）達(dá)到ACR20的改善，對(duì)照組為43.3%（13例）（P＝0.001）。第4周起，觀察組DAS28-ESR評(píng)分均持續(xù)低于對(duì)照組（P均＜0.05，P＜0.01）。治療12周，除關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間和CRP，觀察組其它各項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。觀察組RA病程與12周DAS28-ESR評(píng)分存在顯著正相關(guān)（r＝0.643，P＝0.000）。結(jié)論 小劑量GC聯(lián)合MTX治療能顯著改善ERA癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)，療效優(yōu)于單用MTX。兩者聯(lián)合治療安全耐受性良好。關(guān)鍵詞 早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；小劑量激素；甲氨蝶呤；療效；安全性

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、進(jìn)行性、侵蝕性自身免疫性疾病。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）能迅速控制RA患者的臨床癥狀，但長(zhǎng)期使用GC可產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，因此對(duì)于GC治療RA頗有爭(zhēng)議。最近，國(guó)外有報(bào)道小劑量激素聯(lián)合改變病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMRADs）能使RA患者獲得更好的臨床和放射學(xué)轉(zhuǎn)歸[1-4]。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者提出需重新評(píng)估GC在RA治療中的作用和地位[5-6]。RA早期治療對(duì)于病情緩解和預(yù)后非常重要[7]。本研究采用隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)方法，觀察小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)初治的早期RA患者的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月—4月本院風(fēng)濕科就診RA患者60例，均未接受過(guò)任何藥物治療，且病程＜12個(gè)月[8]。采用隨機(jī)單盲原則，以1：1比例，將60例分為觀察組30例，男6例，女24例，平均年齡（49.1±12.3）歲，平均病程（6.1±3.0個(gè)）月，平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（12.8±6.2）個(gè)，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（10.3±5.4）個(gè)；對(duì)照組30例，男5例，女25例，平均年齡（51.2± 12.0）歲，平均病程（5.9±2.9個(gè)）月，平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（12.0±5.9）個(gè)，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（10.8±5.5）個(gè)。兩組基線資料及臨床指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。以DAS28-ESR＞5.1為高活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)，兩組各有2例受試者未達(dá)該標(biāo)準(zhǔn)，表明參與本次試驗(yàn)的受試者大多數(shù)為高度活動(dòng)RA患者。本研究獲得本院臨床研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有受試者自愿參加臨床試驗(yàn)研究，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 均符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的新RA分類標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除：伴有禁止激素治療疾?。ɡ缣悄虿?、易致脆性骨折的骨質(zhì)疏松）患者；入組前2個(gè)月有較嚴(yán)重的感染（如肝炎、肺炎和腎盂腎炎等）史者；孕婦、哺乳期婦女；結(jié)核病患者；腫瘤、多發(fā)性硬化、中樞性神經(jīng)脫髓鞘病變和充血性心力衰竭等疾病者；有其它嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或病史者。

2 方法

2.1 治療方法 觀察組予甲氨蝶呤（MTX）+潑尼松（PDN），MTX初始劑量7.5mg/w，如患者能耐受，逐漸加量至15～20mg/w，PDN劑量≤15mg/d。對(duì)照組予甲氨蝶呤（MTX）+安慰劑，MTX治療方案同觀察組，安慰劑采用相同外包裝的維生素B2片。采用羥氯喹0.2g，1天1次，作為3個(gè)月后的補(bǔ)救用藥。為預(yù)防骨質(zhì)疏松、消化道反應(yīng)等，兩組開(kāi)始治療時(shí)均加用質(zhì)子泵抑制劑、鈣片、活性維生素D。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組治療前及治療第4、8、12周后評(píng)估下列指標(biāo)：晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及壓痛指數(shù)、疼痛的視覺(jué)模擬評(píng)定量表（VAS）評(píng)分、疾病活動(dòng)醫(yī)生VAS評(píng)分、疾病活動(dòng)患者VAS評(píng)分、健康評(píng)價(jià)問(wèn)卷（HAQ-DI）評(píng)分。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括血、尿常規(guī)、血生化、乙肝、丙肝、ESR、CRP等，并按規(guī)定進(jìn)行肺CT、B超（肝膽脾胰、泌尿系、心臟）及心電圖檢查。不良反應(yīng)：包括感染、胃腸道癥狀、骨髓抑制、肝腎功能。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行推斷統(tǒng)計(jì)分析。兩組ACR20和DAS28緩解評(píng)定采用卡方檢驗(yàn)。兩組治療前后療效評(píng)估采用配對(duì)t檢驗(yàn)方法。采用斯皮爾曼積差相關(guān)的方法分析RA病程與GC治療療效的關(guān)聯(lián)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平α取0.05。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)所制定的ACR20和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的DAS28-ESR標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[10]。ACR20改善：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善，且下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：疼痛VAS評(píng)分、疾病活動(dòng)醫(yī)生VAS評(píng)分、疾病活動(dòng)患者VAS評(píng)分、HAQ評(píng)分、ESR或CRP。DAS28-ESR評(píng)定＜2.6分為緩解（DAS28-ESR包括人體28個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛數(shù)、腫脹數(shù)、ESR的水平以及患者自身綜合評(píng)估四個(gè)項(xiàng)目，應(yīng)用公式加以運(yùn)算后得出分?jǐn)?shù)，以評(píng)估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動(dòng)性）。

3.2 兩組ACR20結(jié)果比較 治療第12周，觀察組83.3%（25例）患者達(dá)到ACR20改善，對(duì)照組43.3%（13例）達(dá)到ACR20。觀察組達(dá)標(biāo)比例顯著高于對(duì)照組（χ2＝10.335，P＝0.001）。治療第4、8周，觀察組達(dá)到ACR20者分別為43.3%、66.7%，均顯著高于對(duì)照組的16.7%、30%（P均＜0.05）。見(jiàn)圖1。

3.3 兩組DAS28評(píng)分比較 自第4周起，觀察組DAS28-ESR評(píng)分均分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者接受治療后，DAS28-ESR評(píng)分均顯著下降（P＜0.01，P＜0.01），表明兩種治療方案均產(chǎn)生顯著療效。以DAS28-ESR＜2.6分為緩解標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組12周達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，觀察組達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)者8例（26.7%），對(duì)照組達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)者2例（6.7%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.577，P＝0.032）。見(jiàn)圖2，表1。

圖1 兩組各時(shí)間點(diǎn)達(dá)到ACR20患者比例

圖2 兩組各時(shí)間點(diǎn)DAS28-ESR評(píng)分

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn) DAS28-ESR評(píng)分及緩解數(shù)比較（±s）

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn) DAS28-ESR評(píng)分及緩解數(shù)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別觀察組n/例30緩解數(shù)/例對(duì)照組30治療前治療4周治療8周治療12周治療前治療4周治療8周治療12周DAS28-ESR評(píng)分6.46±0.83 5.17±1.27*△4.67±1.51**△△4.08±1.74**△6.40±0.97 5.90±0.92* 5.61±1.16* 4.91±1.42** 0 1 4 8△ 0 0 0 2

3.4 兩組臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療第4周起，觀察組多項(xiàng)臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況即優(yōu)于對(duì)照組。治療結(jié)束（12周）后，除關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間和CRP外，觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ps＜0.05，P＜0.01）。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者治療后，除晨僵指標(biāo)之外，其余臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均得到顯著改善（P＜0.05，P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組各時(shí)間點(diǎn)臨床觀察指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組各時(shí)間點(diǎn)臨床觀察指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與治療前比較，*P＜0.05，*P＜0.01

組別觀察組n/例30對(duì)照組30觀察時(shí)間治療前治療4周治療8周治療12周治療前治療4周治療8周治療12周關(guān)節(jié)壓痛/個(gè)12.8±6.2 8.8±6.7* 6.6±6.3* 5.2±6.2** 12.0±5.9 10.1±5.2 8.6±5.5* 6.8±5.6**關(guān)節(jié)腫脹/個(gè)10.3±5.4 6.4±5.3** 4.9±4.8**△3.4±4.2**△10.8±5.5 8.7±5.2* 7.4±5.3* 5.8±5.3** VAS/分6.4±1.5 3.2±1.3**△△2.6±1.8**△△1.9±1.9**△△6.1±1.7 4.8±1.7* 4.4±1.9* 3.4±2.2*患者VAS/分6.8±1.2 4.5±1.5**△△4.0±1.9**△△3.5±2.1**△△6.9±1.3 6.2±1.5 5.9±1.5* 5.5±2.0*醫(yī)生VAS/分7.2±1.2 5.0±1.2**△△4.4±1.8**△△3.7±2.1**△△6.9±1.2 6.2±1.3 5.9±1.5 5.5±2.0* HAQ-DI 1.6±0.5 1.2±0.6* 1.1±0.6*△1.0±0.6**△△1.6±0.6 1.4±0.5 1.4±0.4 1.3±0.4*晨僵時(shí)間/min 109.7±87.6 68.5±57.0 62.7±49.5△80.7±62.1 114.3±75.3 94.7±79.2 96.3±66.0 109.7±74.0 CRP/（mg/L）22.9±36.3 16.6±32.6* 11.9±23.0* 8.74±20.9* 23.2±27.2 19.7±23.8* 19.3±21.7* 17.6±21.7* ESR/（mm/h）68.2±25.8 45.7±22.7* 38.9±23.2** 26.0±17.2**△64.4±24.4 57.0±22.3* 50.0±24.4* 41.3±26.5**

3.5 RA病程與DAS28-ESR評(píng)分相關(guān)性 觀察組RA病程與12周DAS28-ESR評(píng)分的相關(guān)系數(shù)為0.643（P＝0.000），表明RA病程與DAS28-ESR評(píng)分呈顯著正相關(guān)，RA病程越短，治療效果越佳。

3.6 藥物安全性評(píng)估 觀察組治療第4周時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，但能忍受，加強(qiáng)護(hù)胃后緩解；肝功能損害1例，肝酶輕度升高，加用護(hù)肝藥后恢復(fù)正常。對(duì)照組治療第1周發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，表現(xiàn)為輕度惡心，加用胃藥后緩解；血白細(xì)胞輕度減少2例，未予特別處理。兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

RA是有多種細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）參與發(fā)病的復(fù)雜疾病。該病主要累及滑膜，侵犯并破壞關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、肌腱和韌帶。GC治療RA能夠抑制疾病活動(dòng)度，并具有改善病情的作用[11-12]，但其長(zhǎng)期使用可能帶來(lái)的副作用[13]，限制了臨床應(yīng)用[14]。而DMARDs在臨床治療RA起效慢且療效不穩(wěn)定。研究認(rèn)為[14]，使用DMARDs治療后，仍有很大一部分RA患者無(wú)法達(dá)到臨床緩解或是達(dá)到低疾病活動(dòng)度。因此，近年來(lái)，小劑量GC聯(lián)合DMRADs用于早期RA治療受到廣泛關(guān)注。2010年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟一專題組在系統(tǒng)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)表了“以GC處理RA的當(dāng)代證據(jù)”[15]，主要內(nèi)容包括：GC能夠迅速減輕疾病活動(dòng)度，有助于改善預(yù)后，并且可以在DMRADs起始治療或是更換時(shí)起橋治療作用[16]；針對(duì)早期RA患者，以小劑量GC加DMARDs能夠有效改善臨床癥狀及功能，尤其是放射學(xué)進(jìn)展[4，17]。GC加單一或幾種DMARDs產(chǎn)生的臨床療效和抑制X線進(jìn)展的作用可延續(xù)數(shù)年[18]。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者[5-6]倡導(dǎo)重新認(rèn)識(shí)GC和再評(píng)價(jià)GC聯(lián)合DMARDs在早期RA治療中的作用，認(rèn)為GC聯(lián)合DMARDs的治療應(yīng)作為RA治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，與MTX單藥治療相比，小劑量GC聯(lián)合MTX能更有效地改善RA患者的各項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室炎性活動(dòng)指標(biāo)；改善患者的軀體運(yùn)動(dòng)功能—生活質(zhì)量（HAQ-DI評(píng)分）。自第4周起，觀察組達(dá)到ACR20改善程度的患者比例即顯著高于對(duì)照組，DAS28-ERS評(píng)分則顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。并且整個(gè)研究中，觀察組維持著這種療效上的優(yōu)勢(shì)。兩組患者不良反應(yīng)事件相似（P＞0.05）。該結(jié)果表明相對(duì)于MTX單藥治療，小劑量GC聯(lián)合MTX治療RA早期即顯著緩解RA患者癥狀，這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致[2，17，19]。Bakker等[2]對(duì)236例病程＜1年的早期RA患者進(jìn)行小劑量GC聯(lián)合MTX與MTX單藥治療的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2年后小劑量GC聯(lián)合MTX組比單用MTX組能更有效減少疾病活動(dòng)及機(jī)體殘疾，關(guān)節(jié)破壞的影像學(xué)評(píng)分顯著低于非聯(lián)合組，更能達(dá)到長(zhǎng)期緩解，減少生物制劑的使用，而不良事件發(fā)生率兩組相似。

本研究還發(fā)現(xiàn)RA病程與DAS28-ESR評(píng)分存在顯著相關(guān)關(guān)系（P＜0.01），RA病程越短，治療效果越佳。提示RA早期治療具有重要意義。自1989年Wilske和Healey提出“倒金字塔”（降階梯概念）的開(kāi)創(chuàng)性理論[20]以來(lái)，對(duì)RA早期和積極治療的觀念已成為主導(dǎo)范例。這一理論牽涉到“機(jī)遇窗”[7]的概念，它提示類似于早期癌，RA越早期，病變細(xì)胞越少，及時(shí)治療反應(yīng)性越好。抓住“機(jī)遇窗”采取有效的治療措施，可以事半功倍。

本研究存在以下幾點(diǎn)不足：第一，參加試驗(yàn)的受試者例數(shù)較少，這可能導(dǎo)致研究結(jié)論的推廣性受到限制；第二，試驗(yàn)的臨床觀察時(shí)間僅有3個(gè)月，時(shí)間較短，這導(dǎo)致無(wú)法評(píng)估小劑量GC對(duì)于早期RA患者療效的持續(xù)性以及X線的保護(hù)作用，而這可能是早期RA患者治療更為重要的一個(gè)方面，即：小劑量GC的使用是否能夠在早期RA患者未出現(xiàn)骨損壞的情況下給予保護(hù)；第三，治療方案較為單一，本研究?jī)H涉及小劑量GC聯(lián)合MTX的治療，而未包含更多的治療方案，例如小劑量GC聯(lián)合MTX及羥氯喹（hydroxychloroquine；HCQ）的治療方案。近年發(fā)現(xiàn)HCQ有降低RA患者血脂、血糖及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松、預(yù)防嚴(yán)重感染的作用，臨床應(yīng)用廣泛。故GC聯(lián)合HCQ的治療方案或比聯(lián)合MTX方案具有更佳的療效。

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Efficacy and Safety of Low-dose Prednisone and Methotrexate in Treatment of Early Rheumatoid Arthritis

HUA Li,Wu Honghua,Du Hongwei.Department of Rheumatology,Zhejiang Jinhua Municipal Central Hospital, Jinhua(321000),China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of low-dose prednisone（PDN）combined with methotrexate（MTX）for previously untreated patients with early rheumatoid arthritis（ERA）.MethodsIn a randomized,single-blinded,controlled study,60 patients with ERA were randomly assigned to receive low-dose PDN（＜15 mg/d）plus MTX（7.5-20mg/w）or placebo plus MTX（7.5-20mg/w）for 12 weeks.Clinical variables were assessed at baseline and every 4 weeks.Adverse effects were documented every 4 weeks.The primary outcomes were the pro portion of patients meeting the American College of Rheumatology 20%improvement criteria（achieving an ACR20 response）and Disease Activity Score in 28 joints using the erythrocyte sedimentation rate（DAS28-ESR）at week 4, 8 and 12.The change from baseline in duration of pain,patient's global assessment,physician's global assessment, tender joint count,swollen joint count,health assessment questionnaire（HAQ）,ESR and CRP were also evaluated.ResultsAt week 4,8,and 12,the ACR20 was achieved in 43.3%,66.7%,and 83.3%of patients receiving lowdose PDN plus MTX,compared with 16.7%,30.3%,and 43.3%of patients receicing placebo plus MTX（P＜0.05,P＜0.05,P＝0.001).Significant differences in DAS28-ESR were noted between two groups at week 4,8 and 12（Ps＜0.05）.At week 12,other clinical variables improved better in low-dose PDN plus MTX group than in placebo plus MTX group（Ps＜0.05）and the duration of RA before therapy was correlated with DAS28-ESR（r＝0.643,P＝0.000）.ConclusionLow-dose PDN plus MTX can effectively reduce the signs and symptom of RA and is generally well tolerated by patients without significant increase in the rate of adverse events compared with MTX monotherapy.

early rheumatoid arthritis；low-dose prednisone；methotrexate；efficacy；safety

杜紅衛(wèi)，E-mail：229776872@qq.com

2013-12-05

2014-01-18