類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺功能變化及中藥新風(fēng)膠囊干預(yù)研究

劉健，萬磊，黃傳兵，汪元，范海霞，郭雯

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，合肥 230031；2.中共安徽省委機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺功能變化及中藥新風(fēng)膠囊干預(yù)研究

劉健1，萬磊1，黃傳兵1，汪元1，范海霞1，郭雯2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，合肥 230031；2.中共安徽省委機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性滑膜炎癥為主要特征的自身免疫疾病，關(guān)節(jié)炎癥刺激可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，反復(fù)遷延多年，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸變及功能喪失［1-2］。然而RA病變并非局限于關(guān)節(jié)局部，常伴有關(guān)節(jié)以外的其他臟器病變，甚至可引起主要臟器的血管炎而危及生命［3］。因肺組織含有豐富的結(jié)締組織和血管，因此，RA肺部受累的概率比其他組織增加，且隨著RA病程延長，肺受累的概率逐步增高。研究顯示［4］，約有11%RA患者會(huì)繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化改變，最終出現(xiàn)肺功能的減低。RA中醫(yī)證候呈現(xiàn)脾虛濕盛、虛實(shí)夾雜的特征［5］。既往研究發(fā)現(xiàn)［6-9］，治療RA肺功能損傷采用“從脾論治”原則，將具有健脾化濕通絡(luò)功效的中藥復(fù)方“新風(fēng)膠囊”應(yīng)用于臨床，取得了良好的臨床效果，并對(duì)RA肺功能損傷患者和佐劑關(guān)節(jié)炎（AA）肺功能下降的大鼠亦有一定療效。

1 RA肺功能變化特點(diǎn)及相關(guān)性分析

1.1 RA肺功能變化特點(diǎn) 對(duì)120例RA患者進(jìn)行肺功能檢測，肺功能參數(shù)有深吸氣量（VC）、最大通氣量（MVV）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼吸一秒率（FEV1／FVC）、25%肺活量位的最大呼氣流量（FEF25）、50%肺活量位的最大呼氣流量（FEF50）、75%肺活量位的最大呼氣流量（FEF75）和最大呼氣流量（PEF）等。結(jié)果顯示［10］，與NC組相比較，RA患者M(jìn)VV、FVC、FEV1、FEF25、FEF50、FEF75、PEF均明顯低于健康對(duì)照組（P ＜0.05或P＜0.01）；在RA患者中，肺功能降低占所有病例的68.2%，肺功能異常率最高為FEF75，其次是FEF50、MVV、FEF25等（P＜0.05或P＜0.01）。

1.2 RA肺功能與關(guān)節(jié)局部、全身整體及肺部癥狀體征的相關(guān)性 觀察RA患者關(guān)節(jié)疼痛等關(guān)節(jié)癥狀體征、乏力等全身癥狀體征及氣喘等肺部癥狀體征積分量化標(biāo)準(zhǔn)，并將積分和肺功能參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析統(tǒng)計(jì)。分析結(jié)果可知［11］，RA患者肺功能參數(shù)FEV1、FEF25、FEF50、FEF75、PEF與關(guān)節(jié)疼痛呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)EV1／FVC與關(guān)節(jié)腫脹呈負(fù)相關(guān)，MVV、FVC、FEF25、FEF50、FEF75、PEF與15米步行時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。FEV1／FVC、FEF75、PEF分別與干咳積分、胸悶積分、氣急及呼吸困難積分呈正相關(guān)；VC、MVV、FVC、FEV1、FEF50、FEF75分別與干咳積分、胸悶積分、氣短積分、氣急及呼吸困難積分呈負(fù)相關(guān)。FEV1／FVC與少氣懶言呈正相關(guān)；MVV、FVC、FEV1、FEV1／FVC、FEF75分別與少氣懶言、倦怠乏力、大便稀溏呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）。

1.3 RA肺功能參數(shù)與生活質(zhì)量、心理健康及疾病活動(dòng)度的相關(guān)性 依據(jù)國內(nèi)外目前公認(rèn)的生活質(zhì)量量表，觀察RA患者生活質(zhì)量積分；根據(jù)健康評(píng)估問卷調(diào)查表，觀察RA患者健康指數(shù)；依據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進(jìn)行抑郁狀態(tài)評(píng)定觀察RA患者焦慮（SAS）和抑郁（SDS）；觀察RA患者疾病活動(dòng)度（DAS-28）。將上述評(píng)分與肺功能參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析統(tǒng)計(jì)。相關(guān)分析結(jié)果顯示［10-12］，RA患者FEV1、FEF25、FEF50、PEF與生理功能積分值呈負(fù)相關(guān)，MVV、FVC、FEV1分別與SDS積分值、SAS積分值、DAS-28呈負(fù)相關(guān)。

1.4 RA肺功能參數(shù)與紅細(xì)胞CR1、CD59及調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性 通過對(duì)RA患者血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、補(bǔ)體（C3、C4）、免疫球蛋白（Ig）、類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及外周血紅細(xì)胞CR1、CD59及CD4＋CD25＋CD127-Treg進(jìn)行測定，將所得實(shí)驗(yàn)指標(biāo)與肺功能參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示［13］，RA患者FEF50與CR1、RBC呈正相關(guān)，VC與C3呈正相關(guān)，F(xiàn)EF50、FEF75與CD59呈正相關(guān)，VC、FEV1、FEF50、FEF75與CD4＋CD25＋CD127-Treg呈正相關(guān)；FEV1、FEF50與血小板計(jì)數(shù)（PLT）呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)VC、FEV1與IgA呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)VC、FEV1、FEF50、FEF75與C4呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)EV1／FVC、FEF75與RF呈負(fù)相關(guān)，MVV、FEF50、FEF75與ESR、CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）。

1.5 AA大鼠肺功能變化及相關(guān)性分析 將大鼠隨機(jī)分為2組：正常對(duì)照（NC）組，模型對(duì)照（MC）組，除NC組外，向每只動(dòng)物右后足跖皮內(nèi)注射Freund’s完全佐劑（FCA）0.1 mL致炎，復(fù)制成AA模型，模型復(fù)制成功后用足容積測定儀測量各組大鼠右后足容積；致炎后第12天開始觀察并計(jì)錄各組大鼠全身關(guān)節(jié)病變程度，每3天1次，計(jì)算出關(guān)節(jié)炎指數(shù)。觀察各組大鼠足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)和肺功能的變化。觀察結(jié)果顯示［14］，與NC組相比，MC組大鼠肺功能參數(shù)FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF顯著降低（P＜0.01），F(xiàn)EV1／FVC明顯升高（P ＜0.01）。AA大鼠FVC、FEV1、FEF25、FEF50、MMEF、PEF與足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

2 新風(fēng)膠囊改善RA患者肺功能的臨床研究

2.1 新風(fēng)膠囊對(duì)RA肺功能損傷患者的臨床療效將120例RA肺功能降低患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（60例）和對(duì)照組（60例），實(shí)驗(yàn)組采用新風(fēng)膠囊治療，對(duì)照組采用雷公藤多苷片治療。兩組患者在年齡、病情、病程等情況無差異（P＞0.05）。兩組在治療期間均停用其他慢作用抗風(fēng)濕藥及糖皮質(zhì)激素，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及其他對(duì)癥治療藥物的應(yīng)用維持不變，兩組均平行加減（以下臨床研究同）。觀察兩組藥物對(duì)RA的臨床療效。結(jié)果顯示［15］，新風(fēng)膠囊組總有效率85.9%，雷公藤多苷片組總有效率86.7%，兩組總有效率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；新風(fēng)膠囊在顯效率方面優(yōu)于雷公藤多苷片組（P＜0.05）。

2.2 新風(fēng)膠囊對(duì)RA肺功能損傷患者關(guān)節(jié)局部及全身癥狀的影響 藥物治療后，兩組臨床癥狀及體征均有明顯改善，關(guān)節(jié)疼痛積分、關(guān)節(jié)腫脹積分、關(guān)節(jié)壓痛積分、晨僵積分、癥狀總積分明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），15 m步行時(shí)間明顯縮短（P＜0.05或P＜0.01），倦怠乏力積分、關(guān)節(jié)重著積分降低（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組雙手握力明顯增加，食欲減退積分、少氣懶言積分、食后腹脹積分、大便稀溏積分減低（P＜0.05），而對(duì)照組較治療前無顯著差異（P ＞0.05）；其中關(guān)節(jié)疼痛積分、關(guān)節(jié)腫脹積分、食欲減退積分、少氣懶言積分、食后腹脹積分、癥狀總積分等部分指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組改善程度更明顯（P ＜0.05）［16］。

2.3 新風(fēng)膠囊對(duì)RA肺功能的影響 治療前，兩組RA患者肺功能參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，新風(fēng)膠囊組肺功能異常數(shù)為25例，對(duì)照組異常數(shù)為20例。治療后，新風(fēng)膠囊組肺功能異常數(shù)為9例，肺功能異常率為25.0%，對(duì)照組肺功能異常數(shù)為13例，肺功能異常率為43.3%。與對(duì)照組比較，新風(fēng)膠囊組治療后肺功能異常率降低（P＜0.05）。與治療前比較，新風(fēng)膠囊組治療后，VC、FEV1、FVC、MVV、FEF50、FEF75均明顯升高（P＜0.05 或P＜0.01），對(duì)照組FEV1、MVV、FEF75明顯升高（P ＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，新風(fēng)膠囊組治療后FVC、MVV、FEF50改善程度更明顯（P＜0.05或P ＜0.01）［17］。

2.4 新風(fēng)膠囊對(duì)RA患者肺部癥狀的影響 依據(jù)衛(wèi)生部《新藥（中藥）臨床研究指導(dǎo)原則》，將RA患者干咳、咳痰、胸悶、氣短、氣急及呼吸困難、爆裂音（velcro音）進(jìn)行評(píng)分，觀察兩組藥物對(duì)RA肺部體征的影響。結(jié)果顯示［13，15-17］，治療前，兩組RA患者肺部臨床癥狀體征積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，新風(fēng)膠囊組干咳積分、胸悶積分、氣短積分均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），對(duì)照組干咳積分、咳痰積分、胸悶積分降低（P＜0.05）。新風(fēng)膠囊組治療后胸悶積分、氣短積分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.5 新風(fēng)膠囊對(duì)RA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響 通過對(duì)新風(fēng)膠囊組和雷公藤多苷片組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)［18-20］，治療前，兩組RA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，新風(fēng)膠囊組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞CR1、紅細(xì)胞CD59、CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg均明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），PLT、ESR均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；對(duì)照組Hb、紅細(xì)胞CR1、紅細(xì)胞CD59、CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），IgG、RF、ESR明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）。其中，新風(fēng)膠囊組Hb、紅細(xì)胞CD59、CD4＋CD25＋CD127-Treg較對(duì)照組升高（P＜0.05或P＜0.01）。

3 新風(fēng)膠囊改善RA肺功能的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)的影響 將大鼠隨機(jī)分為5組：正常對(duì)照（NC）組，模型對(duì)照（MC）組，甲氨喋呤（MTX）對(duì)照組，雷公藤多苷片（TPT）對(duì)照組，新風(fēng)膠囊（XFC）治療組，每組24只。除NC組外，向每只動(dòng)物右后足跖皮內(nèi)注射FCA 0.1 ml致炎，復(fù)制成AA模型，造模成功后分別于致炎前、給藥前、末次給藥后1 h測量各組大鼠右后足容積；致炎后第12天開始觀察并計(jì)錄各組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)。觀察各組大鼠足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)和肺功能的變化。結(jié)果顯示［21-23］，與MC組相比，XFC可明顯減抑制模型大鼠的足跖腫脹程度，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)；提高大鼠體質(zhì)量。

3.2 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺功能的影響 末次用藥24h后，各組隨機(jī)取大鼠，用小動(dòng)物肺功能儀測定大鼠肺功能。測定指標(biāo)有FVC、FEV1、FEV1／FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF等。觀察各組大鼠肺功能的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)［21-26］，與MC組相比，MTX 組FEF25升高（P＜0.05）；TPT組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF升高（P＜0.05或P＜0.01），F(xiàn)EV1／FVC明顯降低（P＜0.05）；XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF均顯著升高（P＜0.01）。與MTX組比較，XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF、PEF均明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）；與TPT組比較，XFC組FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MMF明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）。XFC組與NC組之間比較肺功能參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.3 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠血清細(xì)胞因子的影響末次用藥24 h后，用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，行腹主動(dòng)脈采血，離心，取上清液，采用ELISA法測定腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）1β、IL-4、IL-10、γ干擾素（IFN-γ），以IFN-γ與IL-4含量的比值作為Th1／Th2。觀察各組大鼠血清細(xì)胞因子的變化。結(jié)果顯示［23］，與NC組相比，MC組大鼠血清中TNF-α、IL-1β、Th1／Th2細(xì)胞明顯升高，而IL-4、IL-10明顯降低（P＜0.01）。與MC組比較，各治療組大鼠血清TNF-α、IL-1β、Th1／Th2細(xì)胞降低，血清IL-4、IL-10升高（P＜0.05或P＜0.01）。與MTX組比較，XFC組Th1／Th2細(xì)胞降低，IL-10升高（P＜0.05）；與TPT組比較，XFC組與之差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.4 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺部高分辨率CT （HRCT）的影響 NC組大鼠肺輪廓清晰，肺紋理分布、肺小葉間隔、間質(zhì)及小葉結(jié)構(gòu)正常，胸膜正常，血管支氣管束走行自然，邊緣銳利，并且由內(nèi)向外逐漸分支而細(xì)。MC組大鼠肺輪廓欠清晰，肺部血管影擴(kuò)張，邊緣模糊且不規(guī)則，兩肺有索條狀密度增高影，鄰近胸膜輕度肥厚。MTX組大鼠肺部可見沿著肺紋理分布的斑片狀密度增高影，肺血管紋理模糊，邊緣不清楚。TPT組大鼠兩肺可見多發(fā)性結(jié)節(jié)狀及斑片狀密度增高影，境界欠清晰。XFC組大鼠肺輪廓清晰，肺紋理分布均勻，部分肺組織顯示斑點(diǎn)狀密度增高影［24］。

3.5 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺泡Ⅱ型細(xì)胞、肺組織病理的影響 末次用藥24 h后，觀察各組大鼠肺泡Ⅱ型細(xì)胞、肺組織病理的變化。XFC組大鼠肺部影像學(xué)改變明顯輕于模型對(duì)照組、MTX組、TPT組；XFC組電鏡下肺泡Ⅱ型細(xì)胞結(jié)構(gòu)完好，線粒體大部完好，少數(shù)線粒體輕度腫脹，少數(shù)板層小體有排空現(xiàn)象，優(yōu)于模型組。光鏡下肺內(nèi)細(xì)支氣管黏膜纖毛柱狀上皮大部完好，黏膜內(nèi)及黏膜下見少數(shù)淋巴細(xì)胞及泡沫細(xì)胞浸潤，肺泡大部結(jié)構(gòu)完整，無破壞，部分肺泡間隔內(nèi)見少量灶性泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，肺組織病理學(xué)改變均明顯輕于模型對(duì)照組及雷公藤組［27］。

3.6 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺組織TGF-β1／Smads的影響 結(jié)果顯示［25］，與正常組比較，模型組肺泡炎積分及肺組織TGF-β1、Smad3表達(dá)明顯升高；肺組織Smad7表達(dá)明顯降低。與模型組相比，MTX組、TPT組、XFC組肺泡炎積分及肺組織TGF-β1、Smad3表達(dá)明顯降低（P＜0.01）。

3.7 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺組織Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響 與模型組相比，XFC組大鼠肺組織Notch1、Jagged1、Jagged2 mRNA升高，Notch3、Notch4、Delta1 mRNA降低。與MTX組相比，XFC組Notch1、Jagged1mRNA升高（P＜0.05或P＜0.01）［26］。

3.8 新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠外周血調(diào)節(jié)T細(xì)胞、肺組織Foxp3mRNA及Foxp3蛋白的影響 結(jié)果顯示［25］，與模型組相比，XFC組CD4＋CD25＋Treg、Foxp3mRNA和Foxp3蛋白表達(dá)明顯升高。與MTX組相比，XFC組CD4＋CD25＋Treg、Foxp3mRNA及Foxp3蛋白表達(dá)升高（P＜0.05）。

4 新風(fēng)膠囊治療RA肺功能減退的作用機(jī)制

4.1 誘導(dǎo)免疫抗炎作用 新風(fēng)膠囊能顯著降低AA大鼠足跖腫脹度，關(guān)節(jié)炎指數(shù)，同時(shí)改善其肺功能，說明新風(fēng)膠囊通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)局部及肺組織的炎性反應(yīng)，加之改善微循環(huán)，促進(jìn)局部供氧，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的功能、增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液免疫功能，降低肺組織細(xì)胞胞膜的通透性，減少炎癥滲出，降低炎性細(xì)胞對(duì)肺組織刺激，改善RA肺功能。

4.2 抑制血小板介導(dǎo)的炎性反應(yīng) 新風(fēng)膠囊通過下調(diào)血小板計(jì)數(shù)，抑制血液中血小板的過度聚集，阻止血小板-中性粒細(xì)胞間相互作用，降低血小板介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，從而控制體內(nèi)過度的免疫反應(yīng)，控制RA病情，同時(shí)減少了中性粒細(xì)胞向肺部聚集的數(shù)量，降低肺組織血管通透性，增加肺泡壁微血管開放數(shù)，提高了肺部氣體交換率，延緩肺血管炎的產(chǎn)生，改善RA肺功能。

4.3 調(diào)節(jié)補(bǔ)體免疫平衡 新風(fēng)膠囊通過下調(diào)免疫球蛋白、激活C3、C4補(bǔ)體系統(tǒng)，上調(diào)CR1、CD59表達(dá)，調(diào)節(jié)體液免疫、細(xì)胞免疫雙重功能，抑制過亢的體液免疫，調(diào)節(jié)體內(nèi)過亢的自身免疫反應(yīng)，減少補(bǔ)體對(duì)自身細(xì)胞的攻擊損傷，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬能力，降低補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)肺組織的損害，延緩或減少肺組織炎性細(xì)胞的聚集，綜合調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善RA肺功能。

4.4 提高肺組織細(xì)胞代謝 新風(fēng)膠囊通過提高骨髓對(duì)紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)，改善鐵代謝，抑制骨髓對(duì)貧血的反應(yīng)、減少紅細(xì)胞壽命等各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，使患者貧血得到改善，進(jìn)一步上調(diào)和刺激血紅蛋白的合成，改善RA患者病情。增強(qiáng)肺和組織之間O2和CO2的交換，提高肺泡通氣、換氣功能，提高肺部氣體交換率，改善肺組織局部血流供應(yīng)和血液循環(huán)，改善RA患者肺功能。

4.5 維持細(xì)胞因子免疫平衡 新風(fēng)膠囊通過下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6，上調(diào)IL-4、IL-10的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th1／Th2細(xì)胞平衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子網(wǎng)絡(luò)，抑制細(xì)胞因子的促炎效應(yīng)，增強(qiáng)其抗炎效應(yīng)，降低肺組織細(xì)胞膜的通透性，減少炎性介質(zhì)對(duì)肺組織細(xì)胞的損傷，從而延緩對(duì)肺和關(guān)節(jié)等組織臟器的損傷。

4.6 激活TGF-β1／Smads信號(hào)通路 新風(fēng)膠囊通過上調(diào)Smad7蛋白的表達(dá)，下調(diào)TGF-β1、Smad3蛋白的表達(dá)，調(diào)控TGF-β1／Smads信號(hào)通路，降低纖維原細(xì)胞分化、增殖和積聚，抑制基質(zhì)蛋白酶沉積，抑制肺組織局部成纖維細(xì)胞的大量增殖，阻止炎性反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生，抑制免疫復(fù)合物在肺組織中的沉積，阻止了炎性反應(yīng)的持續(xù)，降低肺泡炎性反應(yīng)。

4.7 調(diào)控Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路 新風(fēng)膠囊通過上調(diào)Notch1、Jagged1、Jagged2的表達(dá)，下調(diào)Notch3、Notch4、Delta1的表達(dá)，調(diào)節(jié)Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路表達(dá)，調(diào)控T淋巴細(xì)胞發(fā)育和激活T細(xì)胞，調(diào)節(jié)肺T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，抑制呼吸道、肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及肺間質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)一步增殖分化，降低肺組織的損傷，提高肺泡表面張力，降低肺泡萎陷和基底膜增厚程度。

4.8 增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá) 新風(fēng)膠囊通過上調(diào)外周血CD4＋CD25＋Treg、CD4＋CD25＋CD127-Treg和肺組織FoxP3表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化，維持外周免疫耐受，維持體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)，調(diào)控細(xì)胞因子的分泌，抑制淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤和炎性介質(zhì)的過度分泌，降低炎癥對(duì)肺（或關(guān)節(jié)）組織器官的刺激，降低免疫復(fù)合物的沉積，從而改善關(guān)節(jié)癥狀和肺部病變，提高RA肺功能。

總之，RA肺功能損傷與“脾氣虧虛”有關(guān)，脾虛在RA肺功能降低中占重要作用，中藥新風(fēng)膠囊不但能改善RA本身固有關(guān)節(jié)癥狀，還能明顯改善RA肺功能損傷患者肺部癥狀和全身癥狀，且明顯提高患者肺功能水平。因此，采用“健脾化濕通絡(luò)”治法也將為RA肺功能降低治療提供新的途徑和思路。

［1］Liu J，Liu RL.The potential role of chinese medicine in ameliorating extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis［J］.Chin J Integr Med，2011，17（10）：735-737.

［2］Wan L，Liu J，Huang CB，et al.Effects of Xinfeng capsules on pulmonary function bases on treg-mediated notch pathway in a rat model of adjuvant arthritis［J］.JTCM，2012，32（3）：430-436.

［3］Cao Y，Liu J，Zhu Y.Effect of Xinfeng capsule on the cardiac function in patients with rheumatoid arthritis［J］.Chin J Integr Med，2011，17（10）：738-743.

［4］萬磊，劉健，盛長健，等.活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺功能變化相關(guān)性研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（4）：18-21.

［5］劉健，鄭志堅(jiān).類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學(xué)病機(jī)探討［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（9）：13-14.

［6］劉健，韓明向，崔宜武，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候?qū)W研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，5（11）：35.

［7］劉健.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎從脾論治探討［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，23（1）：1-3.

［8］萬磊，劉健.名中醫(yī)劉健治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)擷菁［J］.中國臨床保健雜志，2009，12（6）：613-614.

［9］劉健，韓明向.新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2001，8（4）：202.

［10］劉健，范海霞，楊梅云.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺功能的變化及新風(fēng)膠囊對(duì)其的影響［J］.中國臨床保健雜志，2007，10（1）：29-31.

［11］劉健，范海霞，楊梅云.新風(fēng)膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效及肺功能、生活質(zhì)量的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（10）：2061-2063.

［12］劉健，萬磊，盛長健，等.老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺功能變化及其相關(guān)性［J］.中國臨床保健雜志，2010，13（1）：4-8.

［13］劉健，范海霞，楊梅云.新風(fēng)膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)其肺功能、紅細(xì)胞CRI、CD59的影響［J］.湖北中醫(yī)雜志，2007，29（6）：9-11.

［14］劉健，萬磊，盛長健，等.佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能變化與Th1／Th2細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相關(guān)性研究［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27（1）：56-60.

［15］劉健，范海霞，楊梅云.新風(fēng)膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效及肺功能、生活質(zhì)量的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（10）：2061-2063.

［16］劉健，萬磊，馮云霞，等.健脾化濕通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺功能降低探討［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：394-397.

［17］劉健，徐桂琴.新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：502-508.

［18］劉健，萬磊，劉磊，等.健脾通絡(luò)法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及肺功能的影響［J］.中國臨床保健雜志，2011，14（2）：113-116.

［19］萬磊，劉健，程園園，等.伴和不伴肺功能降低的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Treg變化及新風(fēng)膠囊對(duì)其影響［J］.2011，23（5）：394-397.

［20］范海霞，劉健.新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察及其紅細(xì)胞免疫機(jī)制研究［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：391-394.

［21］劉健，范海霞，楊梅云.新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能血清細(xì)胞因子含量的影響［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，26（2）：32-35.

［22］劉健，郭雯，程華威，等.新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠補(bǔ)體水平的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13（2）：93-96.

［23］劉健，萬磊，盛長健，等.佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能變化與Th1／Th2細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相關(guān)性研究［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27（1）：56-60.

［24］劉健，范海霞，楊梅云.新風(fēng)膠囊對(duì)AA大鼠肺功能、肺部HRCT及血清細(xì)胞因子的影響［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，20（3）：32-35.

［25］劉健，萬磊，盛長健，等.佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能變化與Foxp3、TGF～β1／Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)性研究［J］.中國免疫學(xué)雜志，2010，26（3）：258-263.

［26］劉健，萬磊，盛長健，等.新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能及Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響［J］.世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2010，12（4）：585.

［27］劉健，郭雯，程華威，等.新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠肺間質(zhì)病變的影響［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，25 （5）：24-27.

R593.22

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.039

2013-09-06）

國家科技支撐計(jì)劃課題（2012BA126B02）；國家自然科學(xué)基金（81173211）；國家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)建設(shè)項(xiàng)目（國中醫(yī)藥發(fā)［2009］30號(hào)）；安徽省科技廳科研計(jì)劃項(xiàng)目（09020304046）；安徽省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（2009ZY05）；安徽現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科應(yīng)用基礎(chǔ)與開發(fā)研究省級(jí)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目（科條〔2008〕150號(hào)）；安徽中醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2010TD005）。

劉健，博士，教授，博士生導(dǎo)師，Email：liujianahzy＠126.com