妊娠期外陰陰道假絲酵母菌病的研究進(jìn)展

張麗娟綜述 寧玉梅審校

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州，310053）；2.浙江省新華醫(yī)院

外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）也稱外陰陰道念珠菌病或念珠菌性陰道炎，是一種機(jī)會(huì)性真菌感染性疾病。以往資料顯示，約75%婦女一生中至少患過一次VVC［1］。40%～50%的患者有再次發(fā)作的經(jīng)歷，而其中有5%～10%的婦女每年發(fā)作4次，成為復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病（RVVC）［2］。妊娠期由于生理變化而成為較特殊的一段時(shí)期，Babic等［3］的研究結(jié)果顯示妊娠為VVC發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，Leli等［4］研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女的假絲酵母菌感染率是非孕婦女的2倍，而孕婦無癥狀VVC的發(fā)生率則為非孕婦女的3倍。

1 妊娠期VVC的致病菌種

假絲酵母菌是一個(gè)大約有200多種類的大家族，其中只有少數(shù)是有臨床意義的，包括白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌等。從陰道分泌物中分離出來的假絲酵母菌中，80%～90%為白色假絲酵母菌，其他非白色假絲酵母菌包括光滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌等，所占的比例相對(duì)較少［5］。妊娠期VVC的主要致病菌種與非孕期無明顯差異，國內(nèi)龔華等［6］從妊娠期婦女陰道分泌物中分離的1365株假絲酵母菌中白假絲酵母菌占81.6%，光滑假絲酵母菌占11.5%，克柔假絲酵母菌占4.8%，其余占2.1%。Sherin等［7］研究發(fā)現(xiàn)妊娠期 VVC的致病菌種中白假絲酵母菌占71.4%，光滑假絲酵母菌占14.3%，熱帶假絲酵母菌占7.1%，克柔假絲酵母菌占3.6%，與2000年Lisiak等［8］的報(bào)道相比，白假絲酵母菌所占比例稍有下降，但光滑假絲酵母菌的比率則由11.06%增加到14.3%。由此可見，白假絲酵母菌仍是妊娠期婦女VVC 的主要致病菌種，但非白假絲酵母菌已明顯增多。這一結(jié)果與Taheri等［9］的報(bào)道基本一致。

2 妊娠對(duì)VVC的影響

2.1 雌激素水平升高

妊娠期高水平雌激素使妊娠婦女較非妊娠者VVC發(fā)生率顯著上升，且更易遷延不愈或復(fù)發(fā)。這是由于雌激素使陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原積聚，高糖原含量的陰道環(huán)境為白假絲酵母菌的生長(zhǎng)、出芽、黏附提供了豐富的碳源。此外，雌激素可增加陰道上皮細(xì)胞對(duì)假絲酵母菌的黏附，提高假絲酵母菌滲透到陰道黏膜的能力，從而使病菌的毒力增強(qiáng)［10］。

2.2 陰道微生態(tài)環(huán)境改變

生育期健康女性的陰道內(nèi)有大量正常寄生菌，這些正常菌群對(duì)于維持陰道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著重要作用，其中以陰道乳桿菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。陰道乳桿菌分解糖原產(chǎn)生乳酸使陰道處于微酸性環(huán)境，可抑制其他寄生菌過度生長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道陰道乳桿菌對(duì)白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌具有明顯的抑制作用［11］。因此，陰道乳桿菌對(duì)維護(hù)陰道正常菌群起著至關(guān)重要的作用。妊娠期受內(nèi)分泌的影響，陰道微生態(tài)構(gòu)成發(fā)生變化，陰道乳桿菌減少，導(dǎo)致妊娠期VVC發(fā)病率增加。

此外，妊娠期婦女的陰道在激素及生理環(huán)境的改變下，陰道上皮組織經(jīng)常處于充血水腫狀態(tài)，導(dǎo)致通透性增加，滲出物增多，黏膜變軟，致使白帶增多，而外陰陰道濕度增加，為假絲酵母菌的繁殖提供了一個(gè)有利的環(huán)境。也有報(bào)道妊娠期間發(fā)生性行為造成陰道黏膜的破損也是假絲酵母菌在孕婦陰道內(nèi)定植的重要因素［12］。

2.3 免疫功能缺陷

妊娠后機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到一定的抑制，從而導(dǎo)致陰道分泌物中分泌型IgA水平降低，而分泌型免疫球蛋白對(duì)陰道抵抗微生物的侵襲有重大作用，因此導(dǎo)致妊娠期婦女陰道上皮對(duì)假絲酵母菌的抵抗力降低，增加了VVC的易感性。Sherin等［7］曾報(bào)道妊娠期增加的孕酮可以抑制嗜中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗假絲酵母菌芽生孢子的作用，從而導(dǎo)致VVC的發(fā)生。

2.4 妊娠期糖尿?。℅DM）和妊娠合并糖尿病

在Cotch等［13］的一項(xiàng)研究中，妊娠合并糖尿病并不增加孕婦發(fā)生VVC的風(fēng)險(xiǎn)，而Nowakowska等［14］提出患I型糖尿病的孕婦感染VVC的危險(xiǎn)是正常妊娠婦女的4倍，GDM婦女感染VVC的危險(xiǎn)是正常婦女的2倍。這可能是由于患者血糖和陰道細(xì)胞及陰道分泌物中含糖量升高，直接誘發(fā)假絲酵母菌生長(zhǎng)繁殖。Guzel等［15］的研究發(fā)現(xiàn)糖耐量受損與妊娠期VVC無明顯關(guān)聯(lián)。

2.5 其他因素

妊娠合并某些特殊性疾病如妊娠期高血壓疾病腎病型、HELLP綜合征等需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，或妊娠期合并其他部位感染需使用抗生素者發(fā)生VVC的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。也有報(bào)道會(huì)陰裂傷以及宮內(nèi)節(jié)育器的使用也是增加VVC發(fā)生率的危險(xiǎn)因素［16］。

3 妊娠期VVC對(duì)妊娠結(jié)局的影響

3.1 妊娠期VVC對(duì)母體的影響

孕期上行性感染與不良妊娠結(jié)局顯著相關(guān)，而妊娠期VVC即可發(fā)生上行性感染，假絲酵母菌感染是造成早產(chǎn)、胎膜早破的重要危險(xiǎn)因素之一［17］。微生物學(xué)研究表明，在眾多的早產(chǎn)因素中宮內(nèi)感染占25%～40%。在美國產(chǎn)科高危人群中的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠22～30周，早產(chǎn)和VVC之間無明顯關(guān)聯(lián)［13］；對(duì)匈牙利早產(chǎn)患病率的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，孕中期治療VVC可使早產(chǎn)的發(fā)生率減少34%～64%［18］。國內(nèi)報(bào)道有癥狀的VVC患者可能是由于假絲酵母菌上行感染，炎癥過程產(chǎn)生大量酶類，特別是膠原酶和含金屬蛋白酶類，從而破壞胎膜的膠質(zhì)，導(dǎo)致羊膜的張力和彈性下降，進(jìn)而引發(fā)胎膜早破、早產(chǎn)。而原已存在的感染在破膜后進(jìn)一步加重，可導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎，增加產(chǎn)褥感染的可能性。另外感染了假絲酵母菌的組織彈性較差，局部組織水腫和血液循環(huán)不良、凝血機(jī)制不全等，均影響術(shù)后及會(huì)陰切口的愈合，成為產(chǎn)褥感染的高危因素［19］。此外有報(bào)道未經(jīng)治療的妊娠VVC還可引起分娩時(shí)軟產(chǎn)道損傷并影響傷口的愈合［20］。

3.2 妊娠期VVC對(duì)新生兒的影響

新生兒可通過垂直傳播發(fā)生假絲酵母菌感染［21］，全身假絲酵母菌感染是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)早產(chǎn)兒和極低出生體重兒的重要病因。假絲酵母菌在新生兒體內(nèi)的定植和隨后的傳播將會(huì)增加新生兒發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)［22］。有研究報(bào)道假絲酵母菌感染可穿透并感染完整的胎膜，殺傷式侵犯胎體，并隱匿于胎兒器官內(nèi)，導(dǎo)致新生兒鵝口瘡、皮膚假絲酵母菌病、假絲酵母菌性腦膜炎等［23］。Filippidi等［24］報(bào)道新生兒假絲酵母菌的口腔定植（鵝口瘡）率從出生即開始上升，直至18個(gè)月齡后下降，但口腔定植的過程尚不明確。Mending等［25］研究發(fā)現(xiàn)90%的新生兒出生后12個(gè)月內(nèi)可感染生殖器假絲酵母菌病，且10%可在出生的第2～4周出現(xiàn)臨床癥狀（尿布疹）。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并VVC者其新生兒尿布皮炎及鵝口瘡的發(fā)生率分別為11.1%和9.3%，均明顯高于對(duì)照組（1.9%和1.0%）［26］。

4 妊娠期VVC的治療

孕期對(duì)VVC的治療除了要考慮高效性，更重要的是胎兒的安全性。鑒于妊娠期間VVC的病情常比較頑固，應(yīng)避免短期不規(guī)則的治療。此外，為了胎兒的絕對(duì)安全，抗假絲酵母菌制劑禁忌口服，只能局部治療、陰道給藥。

目前抗真菌藥物是臨床上治療VVC的首選藥物，咪唑類和三唑類抗真菌藥物的外用制劑統(tǒng)稱為唑類抗真菌劑，Soong等［27］主張?jiān)衅谕扑]使用唑類藥物，且7天療法能取得較滿意的效果。除此之外，他們根據(jù)從動(dòng)物和人類收集到的安全性數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)咪唑類（包括克霉唑和咪康唑）和多烯類（包括制霉菌素等）抗真菌劑是治療妊娠期VVC的安全藥物。國外研究發(fā)現(xiàn)使用克霉唑治療妊娠期VCC不僅能消除假絲酵母菌的定植，改善癥狀，且能改善妊娠結(jié)局，降低早產(chǎn)的發(fā)病率。Roberts等［28］指出目前沒有任何證據(jù)證明使用克霉唑與胎兒之間有直接或間接有害的關(guān)系。國內(nèi)沈寅?。?9］采用制霉菌素7天療法治療VVC60例，有效率為93.44%，且治療前后孕婦血壓、體重、宮高、腹圍、胎心均未見異常改變。

從微生態(tài)的角度去改變陰道環(huán)境，利用微生態(tài)制劑恢復(fù)陰道乳桿菌的主導(dǎo)地位已成為當(dāng)今治療陰道炎的新策略。Martinez等［30］采用氟康唑聯(lián)合益生菌膠囊（含有鼠李糖乳桿菌GR－1和羅伊氏乳桿菌RC－14）治療非孕期VVC取得了較好的治療效果，且在治療后的第4周進(jìn)行陰道分泌物培養(yǎng)，有10.3%的婦女存在假絲酵母菌，與單純使用氟康唑組的檢出率（38.5%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)胡麗華等［31］研究發(fā)現(xiàn)克霉唑陰道片聯(lián)合乳桿菌治療妊娠期婦女VVC既能提高治愈率，又能降低復(fù)發(fā)率，且無明顯不良反應(yīng)。由此可見，乳桿菌活性制劑聯(lián)合其他抗真菌藥物治療妊娠期VVC效果確切，且能減少復(fù)發(fā)率，避免反復(fù)用藥，值得臨床推廣應(yīng)用。

由于機(jī)體免疫缺陷在VVC發(fā)病中的作用，免疫療法也越來越多地受到關(guān)注。許多應(yīng)用動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗假絲酵母菌特異抗體的保護(hù)作用。甘露糖蛋白特異抗體IgM和IgG3以及天冬氨酸蛋白酶特異抗體IgA被證實(shí)對(duì)抵抗假絲酵母菌感染有明顯作用［32］。Bugli等［33］發(fā)現(xiàn) Mycograb作為一種特異的人重組單克隆抗體，與針對(duì)真菌的氟康唑、兩性霉素B等有明顯的協(xié)同作用。但目前這些抗體的制備和應(yīng)用僅在動(dòng)物試驗(yàn)階段。隨著免疫治療的深入研究，必將為VVC特別是RVVC以及妊娠期VVC的治療帶來可期待的前景。

妊娠期VVC的治療不僅可以消除癥狀，還能使孕婦生理、心理得到改善，通過對(duì)VVC的積極治療，能夠降低流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破及胎兒宮內(nèi)感染、產(chǎn)后感染的發(fā)生率，改善母嬰預(yù)后。鑒于VVC的臨床癥狀無特異性，容易造成誤診，因此妊娠期婦女VVC的早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷、及時(shí)治療將成為臨床上迫切需要解決的問題。

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