乳酸菌降膽固醇作用及其機(jī)理的研究進(jìn)展

蒲博，張馳翔，王周，鄧帆，焦士蓉*（西華大學(xué)生物工程學(xué)院，四川成都610039）

乳酸菌降膽固醇作用及其機(jī)理的研究進(jìn)展

蒲博，張馳翔，王周，鄧帆，焦士蓉*
（西華大學(xué)生物工程學(xué)院，四川成都610039）

乳酸菌是一類廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi)的微生物，具有調(diào)節(jié)胃腸道健康、消除人體自由基、降低食物及人體血清中膽固醇含量等作用。文章從降膽固醇乳酸菌的篩選、乳酸菌降解膽固醇的體外研究、乳酸菌降解膽固醇在動(dòng)物和人體內(nèi)的研究、乳酸菌降膽固醇機(jī)理的研究和降膽固醇乳酸菌高密度培養(yǎng)等方面進(jìn)行了論述，提出目前在研究中存在的一些問(wèn)題，以期對(duì)乳酸菌的進(jìn)一步開發(fā)和利用提供幫助。

乳酸菌；篩選；降膽固醇；高密度培養(yǎng)

膽固醇又稱膽甾醇，是動(dòng)物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D和甾體激素的原料，是人體內(nèi)重要的營(yíng)養(yǎng)成分[1]。但是隨著人們生活水平的逐漸提高，膽固醇攝入量普遍偏高。研究表明，血清中膽固醇含量偏高，容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦中風(fēng)、高血壓等心腦血管疾病，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。因此，降低血清和食物中膽固醇含量是當(dāng)前科學(xué)研究熱點(diǎn)之一[3]。乳酸菌是一類廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi)的微生物，具有許多重要的生理功能[4]，除了能調(diào)節(jié)胃腸道健康、消除人體自由基、調(diào)節(jié)免疫作用、預(yù)防癌癥[5]等功能外，還具有降低食物及人體血清中膽固醇含量、降低心血管病的發(fā)病率的作用[6-10]。因此，人們對(duì)乳酸菌降膽固醇作用進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，文章綜述了國(guó)內(nèi)外關(guān)于乳酸菌降膽固醇作用及其機(jī)理的相關(guān)研究，提出目前在研究中存在的一些問(wèn)題，以期對(duì)乳酸菌的進(jìn)一步開發(fā)和利用提供幫助。

1 降膽固醇乳酸菌的篩選研究

從傳統(tǒng)泡菜、發(fā)酵酸奶、熏制香腸、人體糞便等都可以分離出乳酸菌。常用的分離乳酸菌的培養(yǎng)基有MRS培養(yǎng)基、溴甲酚綠（bromcresol green，BCG）牛乳培養(yǎng)基、溴甲酚紫（bromocresol purple，BCP）牛乳培養(yǎng)基等。常見的篩選方法如下：

1.1 傳統(tǒng)方法

將梯度稀釋的樣品涂布于MRS固體培養(yǎng)基上，37℃培養(yǎng)1～3 d，挑選出革蘭氏陽(yáng)性、接觸酶陰性的菌落，劃線培養(yǎng)，反復(fù)2～3次。然后將菌株接種于MRS液體培養(yǎng)中培養(yǎng)，反復(fù)2～3次，然后利用鄰苯二甲醛法或者硫酸鐵銨法篩選出降解膽固醇高的菌株。

1.2 酶解法

降膽固醇的乳酸菌可以產(chǎn)生膽鹽水解酶，在MRS培養(yǎng)基中添加?；撬崛パ跄懰幔╰aurochenodeoxycholic acid，TCDCA）、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA），劃線培養(yǎng)乳酸菌，能產(chǎn)生膽鹽水解酶的乳酸菌的菌落呈乳白色。

1.3 碳酸鈣法

膽鹽水解酶能水解膽鹽產(chǎn)生游離膽酸，游離膽酸可將碳酸鈣分解，形成透明圈。將稀釋的菌懸液涂布于含0.3%碳酸鈣的固體MRS培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)24～72 h，選取有透明圈的菌落[11]。

1.4 指示劑法

在含溴百里香草芬蘭（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%）的MRS培養(yǎng)中接種乳酸菌菌株培養(yǎng)，降解膽固醇的乳酸菌能產(chǎn)酸使指示劑變黃。

傳統(tǒng)方法篩選雖然比較全面，但是工作量大。其他三種方法則比較方便快速，尤其是酶解法和碳酸鈣法較為常用，但其是建立在分解作用和沉淀作用的原理基礎(chǔ)之上的，而乳酸菌降膽固醇作用機(jī)理目前尚不明了，容易出現(xiàn)漏篩的情況。

2 降膽固醇乳酸菌的體外研究進(jìn)展

2.1 不同乳酸菌菌株對(duì)膽固醇降解的影響

乳酸菌是一類非常龐大和復(fù)雜的細(xì)菌，當(dāng)前至少可分為18個(gè)屬，200個(gè)多種。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌菌株不同，其降膽固醇能力也不同。張灝等[12]利用從傳統(tǒng)泡菜中篩選的15株乳酸菌菌株進(jìn)行膽固醇降解能力實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)編號(hào)為ST1015的菌株膽固醇降解率為42.3%，而ST1003卻為0，其他13株降解率則在這2株之間，許多學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)也有同樣的結(jié)論，說(shuō)明不同乳酸菌菌株對(duì)膽固醇的降解作用不同。

2.2 菌株生長(zhǎng)狀況對(duì)降膽固醇的影響

乳酸菌降膽固醇能力與菌株的生長(zhǎng)情況密切相關(guān)，PEREIRA D I等[13]對(duì)乳酸菌進(jìn)行了降解膽固醇能力的測(cè)定實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一株菌株即使在同一批次對(duì)膽固醇的降解率也存在較大的差異。LIONG M T等[14]在對(duì)乳酸菌降膽固醇實(shí)驗(yàn)研究中也證明了這一點(diǎn)，說(shuō)明菌株生長(zhǎng)狀況對(duì)降膽固醇的效果影響不同。

2.3 不同培養(yǎng)條件對(duì)膽固醇降解的影響

不同的培養(yǎng)條件對(duì)乳酸菌降解膽固醇能力有一定的影響，如pH值、接種量、培養(yǎng)時(shí)間、膽固醇濃度、膽鹽種類及濃度、膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）[15]、益生元等。BRASHEARS M等[16]對(duì)嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和兩歧雙歧桿菌在不同的pH條件下對(duì)膽固醇降解作用進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)控制pH在6.0條件下，膽固醇降解率明顯比不控制pH條件下偏高，TAHRI K等[17]的實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。劉麗莉等[18]在不同的pH值條件下對(duì)4株乳酸菌進(jìn)行了膽固醇降解實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著接種量的增加，降解率也隨之增大，在接種量為5%時(shí)達(dá)到最大值。同時(shí)他們還以3%的接種量將乳酸菌菌株接種于含膽固醇1 mg/mL的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結(jié)果表明，膽固醇降解率隨著時(shí)間延長(zhǎng)而不斷增高，在培養(yǎng)72 h后趨于穩(wěn)定。由此說(shuō)明了培養(yǎng)時(shí)間對(duì)膽固醇降解也有明顯的影響；研究也發(fā)現(xiàn)，適量添加益生元（吐溫80、多糖、金屬離子等）對(duì)乳酸菌降解膽固醇起著一定的促進(jìn)作用。

3 降膽固醇乳酸菌在動(dòng)物和人體內(nèi)的研究進(jìn)展

雖然在體外乳酸菌對(duì)膽固醇具有降解作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，但是將研究結(jié)果運(yùn)用到人體上，為人類服務(wù)，才是人們最希望看到的。因此，已經(jīng)有部分學(xué)者已經(jīng)將乳酸菌降解膽固醇作用的研究延伸到動(dòng)物和人體內(nèi)。

人們對(duì)乳酸菌對(duì)血清膽固醇的降解作用進(jìn)行了許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，GILLILAND S E等[19]對(duì)豬喂飼含有嗜酸乳桿菌的脫脂乳，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豬血清中的膽固醇含量明顯降低。DE RODAS B Z等[20]在后來(lái)的實(shí)驗(yàn)中也得出了同樣結(jié)果，由此證明了嗜酸乳桿菌對(duì)豬血清中的膽固醇具有明顯的降解作用。后來(lái)AKALIN的實(shí)驗(yàn)不但進(jìn)一步證明了他們的結(jié)果，而且發(fā)現(xiàn)嗜熱鏈球菌對(duì)大鼠血清膽固醇也有明顯的降解作用。USMAN H A等[21-23]分別用加氏乳桿菌和干酪乳桿菌進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些乳酸菌對(duì)血清中的膽固醇都有一定的降解作用。胡夢(mèng)坤等[24]用編號(hào)為L(zhǎng)P1103乳酸菌制成的發(fā)酵酸奶喂養(yǎng)高脂模型小鼠，研究了其對(duì)總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽酸（total bile acid，TBA）、體質(zhì)量和肝質(zhì)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)28 d后，實(shí)驗(yàn)組小鼠血清中TC、TG和TBA的含量相對(duì)于對(duì)照組下降很明顯（P＜0.05），計(jì)算得到實(shí)驗(yàn)組小鼠得高血脂癥和動(dòng)脈硬化的指數(shù)均低于對(duì)照組。王艷萍等[25]在大鼠上對(duì)植物乳桿菌MA2的降膽固醇能力進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血清中的總膽固醇、低密度膽固醇、甘油三酯水平都顯著降低，而高密度膽固醇的水平?jīng)]有明顯變化。

除了進(jìn)行動(dòng)物研究，也有學(xué)者對(duì)人體進(jìn)行了乳酸菌降解膽固醇作用的相關(guān)研究。MAN G V等[26]發(fā)現(xiàn)非洲Maasai warrioors部落里的人們血清中的膽固醇含量普遍偏低，他們認(rèn)為這與當(dāng)?shù)厝碎L(zhǎng)期大量飲用當(dāng)?shù)啬撤N野生的乳酸菌發(fā)酵的牛奶有關(guān)，由此掀開了人們對(duì)乳酸菌降解膽固醇作用的研究序幕。LIN S Y等[27]對(duì)三組人群服用了用嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌制成的菌制劑，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)他們血清中的膽固醇和低密度脂蛋白含量均有下降。XIAO J Z等[28]給人服用一種雙歧桿菌發(fā)酵牛奶制品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人體血清中膽固醇濃度明顯降低。KIESSLING G等[29]在對(duì)29名不同年齡的女性的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵乳制品可以使女性體內(nèi)的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的比率下降。

4 降膽固醇乳酸菌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

4.1 培養(yǎng)基中降膽固醇的機(jī)制研究

乳酸菌降解膽固醇的機(jī)制研究最早是在培養(yǎng)基上進(jìn)行的，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為同化和共沉淀作用是乳酸菌降低培養(yǎng)基中膽固醇含量的兩個(gè)重要機(jī)制。GILLILAND S E等[30]以類胸膜炎體為膽固醇來(lái)源，將P47嗜酸乳桿菌在含有牛膽汁的高膽固醇培養(yǎng)基上培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中膽固醇的含量明顯降低，而破碎菌體細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量卻明顯提高，由此證明了嗜酸乳桿菌對(duì)膽固醇具有吸收作用。RASIC J L等[31]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了雙歧桿菌對(duì)膽固醇具有同化作用。NOTH D等[32]利用超聲波處理分別在含有高膽固醇的培養(yǎng)基和普通培養(yǎng)基培養(yǎng)過(guò)的乳酸菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者乳酸菌菌體存活率顯著高于后者，推斷是由于乳酸菌將膽固醇吸收，將細(xì)胞的相關(guān)組成改變，提高了細(xì)胞膜的韌性，從而增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)超聲波的耐受能力，從側(cè)面證明了乳酸菌對(duì)膽固醇具有同化作用。

一些學(xué)者否定了乳酸菌對(duì)膽固醇具有同化作用，他們認(rèn)為乳酸菌能降解膽固醇是由于在pH＜6.0的條件下乳酸菌的膽鹽共扼活性增強(qiáng)，使膽固醇與膽鹽共軛形成沉淀，從而使培養(yǎng)基中膽固醇含量降低。KLAVER F A M等[33]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了多株乳桿菌和雙歧桿菌不能通過(guò)同化作用降低培養(yǎng)基中膽固醇含量，但可以通過(guò)共同沉淀作用降低培養(yǎng)基中膽固醇含量。TARANO M P等[34]研究了羅氏乳桿菌降膽固醇作用，結(jié)果并沒(méi)有在菌體細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)膽固醇，由此認(rèn)為羅氏乳桿菌對(duì)降解膽固醇是通過(guò)共同沉淀作用實(shí)現(xiàn)的。

除了上面兩種理論外，也有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)提出了不同的理論。PARVEZS等[35]在對(duì)BifidobacteriumbifidumNRRL 1976菌株進(jìn)行降膽固醇實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在有膽鹽存在的條件下，該菌株對(duì)膽固醇降解率很高，在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中他們發(fā)現(xiàn)在pH＜5.0時(shí)膽固醇與膽鹽發(fā)生共同沉淀，從而使膽固醇濃度降低，但是沉淀會(huì)在pH值為7.0的磷酸鹽緩沖液中重新溶解，而且還從破碎細(xì)胞中提取出了膽固醇。由此他們推斷在共同沉淀和吸收作用的共同作用下，該菌株降解了培養(yǎng)基中的膽固醇。

4.2 從細(xì)胞模型中提出的降膽固醇機(jī)制

膽固醇的吸收、合成與膽固醇的分解代謝決定著血清中膽固醇的水平高低。膽固醇的吸收在腸道內(nèi)進(jìn)行，而膽固醇的合成和分解則在肝臟內(nèi)完成。因此，許多學(xué)者通過(guò)建立腸細(xì)胞和肝細(xì)胞模型來(lái)對(duì)乳酸菌降解膽固醇作用進(jìn)行研究。

HUANG Y等[36]以Caco-2建立腸細(xì)胞模型，對(duì)嗜酸乳桿菌ATCC 4356進(jìn)行體外降解膽固醇實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該菌株能抑制模型細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明該菌株可以產(chǎn)生能下調(diào)NPC1L1蛋白表達(dá)的可溶性因子，從而達(dá)到抑制作用。YOON H等[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明乳酸菌可以上調(diào)ABCG5/ABCG8的表達(dá)，促進(jìn)腸細(xì)胞膽固醇的排出，從而降低膽固醇含量。IMAIZUMI K等[38]研究發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌SBT2230和長(zhǎng)雙歧桿菌SBT2912在發(fā)酵乳清中通過(guò)提高肝細(xì)胞膽固醇7α-羥化酶活性來(lái)促進(jìn)膽汁酸分泌，而膽固醇是膽汁酸合成的前體物質(zhì)，從而降低了膽固醇含量。

4.3 體內(nèi)降膽固醇機(jī)制的研究

乳酸菌體內(nèi)降膽固醇機(jī)制主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：促進(jìn)膽固醇的分解、抑制膽固醇的合成和抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收。REYNIER M等[39]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳酸菌產(chǎn)生的膽鹽水解酶能將結(jié)合型膽酸水解成游離膽酸，而游離膽酸比結(jié)合型膽酸更不易被小腸吸收，大部分不參與肝腸循環(huán)而直接隨糞便排出體外，通過(guò)反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)肝臟分解膽固醇生成膽汁酸，從而降低血清中的膽固醇含量。FUKUSHIMA M等[40]認(rèn)為乳酸菌能通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的活性來(lái)抑制膽固醇的合成，從而降低血清中的膽固醇的含量。HUANG Y等[41]認(rèn)為乳酸菌能通過(guò)下調(diào)NPC1L1的表達(dá)來(lái)抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收，從而降低血清中的膽固醇含量。

5 降膽固醇乳酸菌高密度培養(yǎng)研究

降膽固醇乳酸菌的菌制劑的開發(fā)應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)是高密度高活性的培養(yǎng)，這基于如何配制合適的增殖培養(yǎng)基。理論中的增值培養(yǎng)基應(yīng)同時(shí)滿足菌體產(chǎn)量高、原料易得且價(jià)錢便宜、細(xì)胞易濃縮分離等特點(diǎn)。傳統(tǒng)的MRS培養(yǎng)基生產(chǎn)成本較高；乳基質(zhì)和乳清基質(zhì)培養(yǎng)基中乳酸菌生長(zhǎng)良好，但存在黏度大、菌體不易分離的缺點(diǎn)；而天然植物汁因來(lái)源廣泛、廉價(jià)易得逐漸受到研究者的關(guān)注，用于乳酸菌增菌培養(yǎng)[42]，具有很大的開發(fā)潛力。雷欣宇等[43]通過(guò)對(duì)嗜酸乳桿菌的培養(yǎng)基成分進(jìn)行響應(yīng)面優(yōu)化研究，得到影響菌體濃度的顯著因數(shù)及最佳濃度分別為葡萄糖（3.2%）、碳酸鈣（0.48%）、番茄汁（33%），在此優(yōu)化條件下培養(yǎng)乳酸菌，菌體濃度達(dá)到傳統(tǒng)MRS配方菌體濃度的2.18倍。章秀梅[44]通過(guò)選擇合適的碳源、氮源、緩沖鹽、培養(yǎng)條件及補(bǔ)料培養(yǎng)方式對(duì)菌株SC18進(jìn)行高密度培養(yǎng)，得到菌株最佳的碳源、氮源、緩沖鹽分別為葡萄糖、蛋白胨、磷酸氫二鉀；最佳的培養(yǎng)條件分別為初始pH6.5、35℃、25 h；最佳的補(bǔ)料方式為分3次補(bǔ)加一定碳氮源。

6 展望

雖然乳酸菌能降低血清中膽固醇的含量的事實(shí)逐漸被人們認(rèn)可，也進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究，但是目前對(duì)其的研究還不夠全面也不夠充分，在如何提高乳酸菌在胃腸道中的存活率、乳酸菌在腸道中的定植方式、降膽固醇乳酸菌制劑的工業(yè)化生產(chǎn)所需工藝參數(shù)和菌體生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)模型的研究、降膽固醇乳酸菌制劑的應(yīng)用研究上還不夠深入和廣泛。因此在今后的研究中，對(duì)降膽固醇乳酸菌應(yīng)進(jìn)行更加全面徹底的研究，在充分了解其機(jī)制的基礎(chǔ)上，深入研究降膽固醇乳酸菌的培養(yǎng)條件，并進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和食品工業(yè)中，進(jìn)一步開發(fā)成藥品、保健食品、益生菌制劑提供依據(jù)。

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Progress on cholesterol-lowering effect and mechanism of lactic acid bacteria

PU Bo,ZHANG Chixiang,WANG Zhou,DENG Fan,JIAO Shirong*
(School of Bioengineering,Xihua University,Chengdu 610039,China)

Lactic acid bacteria are microorganisms that widely exist in human and animal body.It has the function of regulating gastrointestinal health, eliminating free radicals,degrading serum cholesterol content and so on.The study focused on the screening of cholesterol-lowering lactic acid bacteria,the study of cholesterol-lowering mechanism of lactic acid bacteria,in vitroandin vivostudy of cholesterol-lowering effect,and high density culture condition.Some questions existed in current study was proposed as well for lactic acid bacteria further utilization and investigation.

lactic acid bacteria;screening;cholesterol;high-density culture

R378.992

A

0254-5071（2014）07-0005-05

10.11882/j.issn.0254-5071.2014.07.002

2014-05-13

2014年度省部級(jí)學(xué)科平臺(tái)開放課題項(xiàng)目（szjj2014-009）

蒲博（1989-），男，碩士研究生，研究方向?yàn)槭称房茖W(xué)。

*通訊作者：焦士蓉（1968-），女，教授，博士，研究方向?yàn)槭称房茖W(xué)。