心血管疾病的安全用藥及藥物應(yīng)用進(jìn)展

王向榮 王智慧 李亞林 王麗珊 原 野

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130041)

自從上世紀(jì)八九十年代相繼研發(fā)出血壓緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)后,近幾年來并無新的心血管防治藥物問世。大多是同類藥物的改良,如兼有增加NO水平的歸受體阻滯劑(蔡比洛爾),調(diào)脂作用更強(qiáng)的他汀,如瑞舒伐他汀等。藥物之間的聯(lián)合治療,如鈣拮抗劑(CCB)+ACEI等，以及在介入治療(如PTCA)的應(yīng)用，如藥物涂層支架、藥物球囊等，經(jīng)過紫杉醇和雷帕霉素等藥物涂層后的支架及藥物球囊有效的降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。心血管系統(tǒng)藥物在臨床上有較高的使用率,并且許多病人需要幾種藥物同時(shí)治療,當(dāng)合并用藥時(shí),醫(yī)生只注意有益的方面,而常常忽視因藥物間的相互作用而使療效降低、甚至出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1 心血管口服藥的安全用藥問題

心血管病常用的口服藥物方法是簡單而有效的治療方法,目前大部分的口服藥物并沒有達(dá)到最好的藥物質(zhì)量目的。如何合理、科學(xué)、高效、減少不良反應(yīng),是心血管疾病面臨的一個(gè)重要任務(wù)。心血管藥物的不良反應(yīng)在美國的發(fā)生率是20%〔1〕,占住院患者死亡率的30%〔2〕，藥物互相作用不良反應(yīng)作為重要因素。因此,心血管醫(yī)生必須對(duì)心血管藥物不良互動(dòng)作用有充分的了解。

1.1有效治療心血管的藥理學(xué)分析

1.1.1藥理反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜 在臨床情況下,心血管藥物服用過程中，直到產(chǎn)生效應(yīng)，在此期間藥物反應(yīng)機(jī)制變化非常復(fù)雜,所以醫(yī)生只能依靠使用心血管藥物和血藥濃度來確定預(yù)測(cè)結(jié)果，不能單單依靠心血管藥物的使用劑量大小。如果給藥方案設(shè)計(jì)是基于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的傳統(tǒng)設(shè)計(jì),很容易引起毒性等不良反應(yīng)。

1.1.2血液濃度監(jiān)測(cè)作為臨床指標(biāo) 血藥濃度監(jiān)測(cè)是很好的臨床指標(biāo),特別是當(dāng)他們所觀察到的藥物效應(yīng)指數(shù)客觀和便利的條件下，血液濃度監(jiān)測(cè)可以發(fā)揮很大的作用。例如:胍乙腚劑量可以根據(jù)血壓下降的不同程度和副作用的出現(xiàn),頻率調(diào)整,患者的華法林劑量可以多次根據(jù)測(cè)定凝血酶原時(shí)間進(jìn)行合理調(diào)整〔3〕。臨床樂于奉獻(xiàn)的方法是用某些功效指數(shù)調(diào)整藥物,臨床證明該方法是非常有效、可靠和方便的。針對(duì)于利尿、血管收縮,減少血脂藥物劑量的個(gè)體化也有很好的療效。

1.1.3藥物的藥代動(dòng)力 如今的醫(yī)學(xué)進(jìn)展，人們已不能滿足僅有的血藥濃度指導(dǎo)臨床藥物使用。由于藥理作用不依賴于藥物濃度便可以測(cè)量,因此不能使用藥物動(dòng)力學(xué)理論來指導(dǎo)合理用藥,以制定合理的劑量方案。為了提高藥物療效,可以混合藥代動(dòng)力學(xué)研究,通過仿真研究發(fā)現(xiàn)藥效學(xué)關(guān)系以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。藥效學(xué)研究的必要性將變得越來越突出,盡管有時(shí)藥物的作用機(jī)制還不明確。

1.2藥物間的合理配置

1.2.1根據(jù)時(shí)間治療學(xué)調(diào)整給藥時(shí)間 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，心血管患者血壓白天高于夜間，故1次/d的降壓藥如賴諾普利、依那普利等應(yīng)在晨7∶00左右服用，可防止從夜間較低血壓到清晨血壓突然升高所至的猝死，降低腦卒中和心臟事件的發(fā)病率。他汀類降脂藥晚上給藥比白天更有效。因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制是通過競(jìng)爭性抑制膽固醇合成酶中的限速酶輕甲戊二酞A還原酶，使膽固醇的合成減少，而膽固醇主要在夜間合成〔4〕。利尿劑應(yīng)在上午給藥，以免晚上夜尿多影響休息。如未特殊強(qiáng)調(diào)，大多數(shù)藥物均可在餐后30 min服用〔5〕。

1.2.2重視相關(guān)因素對(duì)藥物作用影響 首先，做好飲食指導(dǎo)，重視飲食對(duì)藥物的影響。飲食宜低鹽、低脂、清淡易消化。吸煙、飲酒、各種飲料均可影響某些藥物的吸收。強(qiáng)心甙類口服劑不要與高纖維食物同服，二者同服會(huì)影響藥物吸收。其次，注意藥物之間的相互影響。胺碘酮、地爾硫卓與美托洛爾合用時(shí)，可引起心動(dòng)過緩，故美托洛爾應(yīng)相應(yīng)減量。溶栓藥、肝素與氯吡格雷同時(shí)應(yīng)用出血的幾率增高，建議使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。硝酸甘油與降壓藥合用，可使降壓作用增強(qiáng)。所有這些藥物合用時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察不良反應(yīng)，及時(shí)通知醫(yī)生，盡量減少不良反應(yīng)，保證合理、安全用藥。最后，充分考慮其他因素對(duì)藥物作用的影響。對(duì)老人和兒童患者用藥種類及量不宜過多。同時(shí)患者的精神因素、營養(yǎng)狀態(tài)、病理狀態(tài)等都影響藥物作用，給藥過程中應(yīng)予以充分重視。

1.3藥物間的作用機(jī)制

1.3.1卡托普利與硝苯地平聯(lián)用 硝苯地平的藥理作用是降低血管外周的阻力，從而達(dá)到降低血壓的效果，卡托普利是抑制緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，從而減弱血管緊張素的對(duì)血管的收縮，同時(shí)，卡托普利還可以使緩激膚分解減少，加強(qiáng)舒張血管的作用，達(dá)到降壓的作用。雖然這兩種藥物擴(kuò)張血管的機(jī)制不同，但是血壓下降的最長時(shí)間與血壓回升的坡度都非常類似，兩藥配伍使用效果增強(qiáng)，能夠達(dá)到血壓持續(xù)降低的效果，尤其運(yùn)用于重癥的原發(fā)性高血壓效果良好，而且卡托普利可以消除使用硝苯地平引起的局部水腫和心率反應(yīng)〔6〕。

1.3.2卡托普利與袢利尿劑聯(lián)用 治療原發(fā)性高血壓運(yùn)用卡托普利能取得一定的療效，聯(lián)用袢利尿劑效果顯著，可以增加尿鈉排泄，明顯降低全身的血管阻力，其降壓作用優(yōu)于單純?cè)黾涌ㄍ衅绽盟巹┝炕蛘邌斡美蛩?。兩藥的配伍使用適用于重癥的高血壓患者且有利尿藥耐藥性的充血性心衰病人。

2 藥物在介入治療中的臨床應(yīng)用

自從30多年前第1例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)以來，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入溶栓治療(PCI)得到了迅速發(fā)展，PCI已成為了臨床的診療常規(guī)〔7〕。但是隨著介入治療技術(shù)不斷進(jìn)步，一些特有的并發(fā)癥也隨之而來。在經(jīng)歷過最初的球囊血管成形術(shù)及之后的冠脈內(nèi)裸支架技術(shù)的演變，現(xiàn)今臨床上使用最廣泛的介入治療術(shù)式為球囊擴(kuò)張+藥物洗脫支架(DES) ，其已成為PCI的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。生物技術(shù)及涂層藥物在介入治療上的應(yīng)用，使得DES及藥物球囊(DEB)等技術(shù)得到了極大的發(fā)展，使其成為了PCI治療的主要手段。但是DES對(duì)于一些特殊病變處理仍有困難，并且仍有支架內(nèi)再狹窄(ISR)的風(fēng)險(xiǎn)。因此, ISR的治療仍然是臨床上亟待解決的問題, 如何防治ISR是目前冠心病介入治療領(lǐng)域的最受關(guān)注的問題之一。

2.1藥物涂層支架的臨床應(yīng)用 DES也稱為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架放入病變血管后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有效的釋放至血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。DES相較于先前的普通球囊和金屬裸支架顯著降低PCI術(shù)后再狹窄率，其原因是DES上的涂層藥物可以抑制血管管壁平滑肌細(xì)胞(SMCs)增生，這種藥物緩慢釋放是臨床上治療支架內(nèi)再狹窄的主要手段。在這里支架不單純起到機(jī)械撐開血管狹窄部位，它還作為輸送給狹窄部位的藥物載體，通過支架表面聚合物涂層達(dá)到局部的藥物持續(xù)釋放。使得附著在支架表面的涂層藥物緩慢、持續(xù)的作用于局部病變血管，正在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床前期實(shí)驗(yàn)的DES種類很多。臨床上應(yīng)用的主要為雷帕霉素洗脫支架及紫杉醇洗脫支架。雷帕霉素洗脫支架上攜帶的雷帕霉素劑量為148 μg/cm2〔8〕。雷帕霉素是天然的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有很強(qiáng)的抗細(xì)胞增殖及免疫抑制的作用，其主要作用于SMCs的有絲分裂的G1期，使得SMCs有絲分裂停止在靜止期的G0期。紫杉醇脂溶性較好,可作用于SMCs有絲分裂G2～M期〔9〕，從而抑制SMCs增殖,且局部作用的時(shí)間長。DES很大程度上降低了ISR的發(fā)生率。

DES存在很多弊端, 例如經(jīng)濟(jì)問題，對(duì)于特殊病變處理仍有困難，并且術(shù)后需長期服用雙重抗血小板藥物，此外DES雖然可以很大程度降低ISR的發(fā)生率，但由于DES的金屬網(wǎng)只覆蓋了支架局部血管壁15%的面積〔8，10〕, 在覆蓋區(qū)域涂層藥物濃度高, 其余局部血管壁藥物濃度很低。使得藥物作用不均，而增加ISR的發(fā)生率；另外支架表面的多聚物涂層抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和愈合過程, 使血管內(nèi)皮化延遲及不完全, 從而增加晚期血栓和心血管事件的發(fā)生率。

2.2藥物洗脫球囊的臨床應(yīng)用 DEB是傳統(tǒng)的球囊成形術(shù)和先進(jìn)的藥物洗脫技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，DEB和DES從根本上都是以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的局部藥物輸送裝置，其攜帶的藥物可抑制內(nèi)膜增生，這兩種方式只是攜帶藥物的方式以及局部藥物作用時(shí)間不同。DSB相對(duì)于DES有以下幾項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)：(1)操作簡便;(2)處理ISR、分叉病變和小血管病變等特殊病變具有優(yōu)勢(shì)；(3)局部血管壁區(qū)域藥物分布均勻，從而改善了金屬支架分布不均造成的延遲內(nèi)皮化;(4)由于局部藥物濃度高、作用時(shí)間短以及沒有聚合物,使其不影響內(nèi)皮細(xì)胞的長期修復(fù)和愈合過程;(5)省去金屬骨架，不影響血管固有的解剖形態(tài)，在處理特殊病變時(shí)降低了對(duì)原本血流模式的影響，并且在處理ISR時(shí)，避免了兩層甚至三層支架重疊套入的情況;(6)大大縮短了術(shù)后需服用雙重抗血小板藥物的療程。

目前根據(jù)涂層藥物分類，DEB囊主要有紫杉醇和西羅莫司藥物涂層之分, 但目前國內(nèi)外對(duì)紫杉醇涂層球囊進(jìn)行的研究占大多數(shù)。紫杉醇脂溶性好, 并且能與各種細(xì)胞緊密結(jié)合，可以作用持久抑制SMCs增殖，并且短暫的接觸，即可有效和持續(xù)地抑制其增殖。在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)培養(yǎng)的人SMCs給予紫杉醇,其抑制細(xì)胞增殖及遷移的作用可持續(xù)10～14 d〔11,12〕，同時(shí)沒有細(xì)胞毒性的副作用，并且是不可逆的。西羅莫司及其衍生物也可以作為涂層藥物，西羅莫司又稱為雷帕霉素。另外Ca2+及激活的 K+通道抑制劑等也可用于 DEB的涂層〔13〕。但除紫杉醇外, 其他藥物的有效性和安全性仍需大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

Cremers等〔14〕結(jié)果表明球囊擴(kuò)張時(shí)間長短及藥物涂層劑量對(duì)血管內(nèi)膜的增殖影響不大。并且即使少量增加了紫杉醇的劑量(3倍臨床試驗(yàn)劑量)未見副作用〔15〕。Scheller等〔15〕利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究DEB預(yù)防ISR，得出了令人可喜的結(jié)果。紫杉醇DEB擴(kuò)張1 min時(shí)，可很大程度的減少ISR，在實(shí)驗(yàn)病例中，支架周圍未見炎癥發(fā)生，支架內(nèi)皮化良好。并且DEB輸送到病變部位時(shí)涂層藥物僅丟失6%〔8〕， 擴(kuò)張后局部血管壁可接受大約80%〔17〕的藥物。Speck等〔16〕進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比了BMS和DEB對(duì)血管內(nèi)膜增生抑制的強(qiáng)弱，得出紫杉醇DEB組抑制作用更強(qiáng)。

DEB最開始應(yīng)用多孔或雙球囊進(jìn)行攜帶藥物,而目前臨床上DEB采用普通球囊作為藥物輸送載體?，F(xiàn)今DEB攜帶藥物有無基質(zhì)涂層技術(shù)和基質(zhì)涂層兩種方法。無基質(zhì)涂層的 DEB分為Diorm、Elutaxm和Geniem〔18，19〕。Diorm球囊是DEB纖微孔內(nèi)均勻鋪滿硫酸二甲酯處理后的紫杉醇微晶〔20〕。這種涂層方法可以避免球囊擴(kuò)張時(shí)攜帶的藥物丟失。術(shù)中，充氣45～60 s，球囊擴(kuò)張后，可使30%～45%〔21，22〕的紫杉醇迅速傳遞到血管壁?；|(zhì)涂層的DEB有SeQuentmPlease和 IN1 PACT1Falconm〔23〕。SeQuentmPlease采用了特殊的基質(zhì)涂層來攜帶藥物，該基質(zhì)涂層內(nèi)含有優(yōu)維顯、碘普胺, 優(yōu)維顯、碘普胺具有親水性，其與紫杉醇的親脂性共同使藥物釋放并被血管壁攝取〔24，25〕。當(dāng)擴(kuò)張球囊時(shí)，基質(zhì)涂層黏附在血管壁上,16%左右的紫杉醇均勻地傳遞到血管壁上〔26〕。血管壁上的紫杉醇對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用可持續(xù)2～4 w〔27,28〕。

DEB技術(shù)還存在很多缺陷，如DEB技術(shù)還存在很多缺點(diǎn), 如不能解決血管壁的急性彈性回縮、無法處理血管剖離病變、血管夾層及由此帶來的急性血栓。球囊涂層技術(shù)是否安全也亟待證實(shí)?？傊?，早期的DEB臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮, 但仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

3 結(jié) 語

根據(jù)目前心血管藥物治療的現(xiàn)狀,并制定了有效的合理用藥方法,合理使用藥物可以調(diào)節(jié)口服過程中的質(zhì)量管理,從而達(dá)到提高療效的目的，減少不良反應(yīng)的發(fā)生,并且開發(fā)新的應(yīng)用于介入治療中的藥物以降低ISR率已迫在眉睫。提高藥物依從性以及發(fā)揮最大藥性。根據(jù)不同的個(gè)人性格愛好，進(jìn)行健康適當(dāng)?shù)慕虒W(xué),根據(jù)病人的病情輕重、文化程度、性格特征、生活習(xí)慣和愛好,有針對(duì)性進(jìn)行個(gè)別健康指導(dǎo),為了提高藥物療效，幫助患者建立健康的生活方式。同時(shí)大大提高健康教育口服藥率和滿意度,減少藥物治療的缺陷,提高心血管疾病的治療質(zhì)量。

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