脂聯(lián)素與抵抗素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其與血管緊張素受體拮抗劑關(guān)系

何 東 李驪華

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

大部分脂肪因子通過(guò)自分泌和旁分泌途徑促進(jìn)血管局部和遠(yuǎn)端炎性反應(yīng)，然而同樣有脂肪細(xì)胞的脂聯(lián)素卻具有相反作用〔1〕。脂聯(lián)素血癥是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。抵抗素最初被認(rèn)為是聯(lián)系肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的新型脂肪因子，然而最近研究表明抵抗素可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞從而影響其功能，促進(jìn)AS的發(fā)生與發(fā)展〔2〕。而脂聯(lián)素與抵抗素在對(duì)AS的作用中都部分性地通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB途徑，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物具有多種抗AS作用。

1 脂聯(lián)素的抗AS作用

1.1脂聯(lián)素抗胰島素抵抗作用 糖尿病是AS的危險(xiǎn)影響因素之一，而血漿中脂聯(lián)素水平的下降程度與胰島素抵抗的進(jìn)展是一致的〔3〕。有研究〔4〕證實(shí)在肥胖、胰島素抵抗的個(gè)體中，脂聯(lián)素的漿濃度都是降低的，而胰島素抵抗是導(dǎo)致AS的重要危險(xiǎn)因素。脂聯(lián)素可以增加胰島素敏感性，改善糖、脂肪代謝紊亂，從而間接抑制AS形成〔5〕。

1.2脂聯(lián)素抗高血壓作用 一項(xiàng)對(duì)758例高血壓及正常血壓男性的研究經(jīng)多元回歸的分析顯示低脂聯(lián)素血癥是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔6〕。近年來(lái)一些研究顯示高血壓患者的脂聯(lián)素水平是降低的，血清脂聯(lián)素水平與高血壓患者的平均血壓，收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)。

1.3脂聯(lián)素的直接抗AS作用 研究顯示具有高脂聯(lián)素水平的男性較中低水平發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性下降，這種關(guān)系獨(dú)立于高血壓或糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素而存在〔7〕，并且冠脈造影顯示多支血管病變的冠心病患者較單支病變或者正常對(duì)照組的血漿脂聯(lián)素水平顯著降低，高分子量脂聯(lián)素是冠心病患者心血管事件和冠脈嚴(yán)重程度的重要預(yù)測(cè)因子〔8，9〕。內(nèi)皮損傷是AS的重要形成作用，脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用介質(zhì)是一氧化氮(NO)，它可以改善氧化低密度脂蛋白(oxLDL)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(eNOS)活性的抑制。脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞中A1清道夫受體的表達(dá)和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而泡沫細(xì)胞則可以產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致粥樣斑塊的破裂，從而引起急性冠脈綜合征(ACS)。脂聯(lián)素還可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖遷移，它通過(guò)與血小板趨化生長(zhǎng)因子BB受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)起作用的。

1.4脂聯(lián)素的抗炎作用 炎癥是AS的本質(zhì)性特征，核因子NF-κB是一種廣泛存在于細(xì)胞中的多顯性轉(zhuǎn)錄因子，具有多項(xiàng)轉(zhuǎn)錄作用。NK-κB參與了AS發(fā)生的多種基因表達(dá)的調(diào)控〔10〕，它可以誘導(dǎo)炎癥過(guò)程中細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)，使炎癥因子過(guò)度表達(dá)，而過(guò)度表達(dá)的炎癥因子又進(jìn)一步激活NF-κB，是AS的發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)因素之一。NK-κB在AS病變?cè)缙诩巴砥诙及l(fā)揮著重要作用，主要表現(xiàn)在：AS的始動(dòng)內(nèi)皮的損傷，血管內(nèi)皮損傷后NF-κB被激活，其通過(guò)調(diào)控黏附分子的表達(dá)而參與了單核細(xì)胞浸潤(rùn)與遷移的全過(guò)程，同時(shí)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可釋放使巨噬細(xì)胞向病變部位趨化的單核細(xì)胞白蛋化趨(MCP)-1，而MCP-1基因的表達(dá)也受到NF-κB的調(diào)控〔11〕；AS晚期-平滑肌細(xì)胞的異常增殖，Morishita等〔12〕研究提示NK-κB的激活是平滑肌細(xì)胞增殖的必經(jīng)和始動(dòng)環(huán)節(jié)，且其還參與了抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡。而脂聯(lián)素則通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶(CAMP-PKA)和NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Hansen等〔13〕研究結(jié)果表明，脂肪組織分泌性的脂聯(lián)素在AS斑塊形成過(guò)程中具有明顯抗炎效應(yīng)，脂聯(lián)素通過(guò)抑制血管炎癥反應(yīng)而影響AS的形成。

1.5脂聯(lián)素具有對(duì)抗心肌肥厚，改善預(yù)后的作用 脂聯(lián)素通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)因子，包括磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMKP)途徑來(lái)抑制心肌肥厚。當(dāng)心臟在壓力負(fù)荷下發(fā)生心肌肥厚時(shí)，AMPK通過(guò)磷酸化被增強(qiáng)活性，而這種改變?cè)谇贸?lián)素基因(APN-KO)鼠中被減弱〔14〕。

2 抵抗素的致AS作用

2.1血管內(nèi)皮功能紊亂 抵抗素可通過(guò)多種機(jī)制引起血管內(nèi)皮的功能的紊亂，主要表現(xiàn)在：①增加血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和正五聚蛋白(PTX)-3的釋放和表達(dá)，降低腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF)-3的表達(dá)，從而增加CD40配基的表達(dá)，誘導(dǎo)MCP-1表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。②P選擇素表達(dá)的增加不僅增加了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性，引起單核細(xì)胞的黏附性增加，而且增強(qiáng)了轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和活化蛋白細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活因子(AP)-1的活性〔15〕，同樣引起了單核細(xì)胞黏附性的增加，從而進(jìn)一步加強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的功能的紊亂。此外，抵抗素的增加還能影響正常血管的舒縮功能，上調(diào)趨化因子趨化因子(FK)表達(dá)和引起血糖血脂的紊亂，這些作用共同促進(jìn)了內(nèi)皮的紊亂，導(dǎo)致了AS的發(fā)生、發(fā)展。

2.2對(duì)巨噬細(xì)胞的影響 人抵抗素主要表達(dá)在外周的單核細(xì)胞，在單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中表達(dá)增加。研究顯示，在人和小鼠的AS斑塊中均有抵抗素濃度的增加，并且伴隨著病情的發(fā)展，巨噬細(xì)胞表達(dá)增加，而抵抗素也隨之增加，提示巨噬細(xì)胞分泌的抵抗素在AS病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用〔16〕。

2.3促進(jìn)炎癥 NF-κB和過(guò)氧化物酶增殖體激活受體Y(PPARY)是調(diào)節(jié)抵抗素分泌的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，重組抵抗素干預(yù)人單核巨噬細(xì)胞和鼠源巨噬細(xì)胞可導(dǎo)致腫瘤壞死因子(INF)-α,白介素(IL)-12的表達(dá)增加，證明了NF-κB途徑在抵抗素致AS過(guò)程中發(fā)揮著重要作用〔17〕。另外，抵抗素還可以通過(guò)引起血糖，血脂代謝失調(diào)從而引起氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。

2.4促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、遷移 抵抗素可以通過(guò)激活細(xì)胞外相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖〔18，19〕。并且，有研究顯示抵抗素亦能加強(qiáng)平滑肌細(xì)胞的遷移能力。

2.5抵抗素可反映AS病變程度 抵抗素在代謝綜合征患者中具有促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化的作用，而冠狀動(dòng)脈的鈣化無(wú)疑是反映患者病情程度的重要指標(biāo)〔20〕。在ACS患者中血抵抗素水平更高〔21〕，心肌梗死患者與不穩(wěn)定心絞痛患者的血抵抗素水平顯著高于穩(wěn)定心絞痛患者。因此，血抵抗素水平的測(cè)定可以反映患者病情危險(xiǎn)程度，并作為患者預(yù)后觀測(cè)指標(biāo)之一。

3 ARB類(lèi)藥物

多項(xiàng)研究〔22，23〕證實(shí)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)參與了AS的病變過(guò)程，并且促進(jìn)了AS的發(fā)生發(fā)展，它是AS斑塊形成，破裂及血栓形成過(guò)程的關(guān)鍵。AngⅡ通過(guò)與血管緊張素受體1結(jié)合后可致使還原型酶Ⅰ/還原型輔酶Ⅱ氧化酶系統(tǒng)激活，產(chǎn)生過(guò)量的氧自由基損傷內(nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞的損害無(wú)疑是AS的重要病理性變化之一。研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞的AT1激活NF-κB，從而導(dǎo)致炎癥因子VCAM-1、ICAM-1和P選擇素的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮。因此ARB有望成為AS預(yù)防和治療的重要措施之一。相關(guān)研究顯示ARB拮抗劑具有通過(guò)下調(diào)NF-κB的抑制蛋白，使AngⅡ誘導(dǎo)的血管壁NF-κB活化降低，降低AS患者血NF-κB水平〔24〕。而NF-κB途徑是多種AS危險(xiǎn)因子起作用的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括環(huán)氧化酶(COX)-2〔25〕，脂聯(lián)素及抵抗素都至少部分的通過(guò)NF-κB途徑參與了AS的發(fā)生，發(fā)展過(guò)程。因此，ARB在降低血NF-κB，包括COX-2水平的同時(shí)，是否能提高脂聯(lián)素水平與降低抵抗素的水平以及對(duì)在不同危險(xiǎn)分層中各因子是否與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后存在的相關(guān)性值得探討。

4 參考文獻(xiàn)

1Ohashi K,Ouchi N,Matsuzawa Y.Adiponection and hypertension〔J〕.Am J Hypertens,2011；24(3)：263-9.

2黃銀瓊.抵抗素與炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展〔J〕.國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2009；36(3)：153-6.

3Sarigianni M,Tsapas A,Paretas K.Leptin adiponectin,and insulin resistance〔J〕.Angiology,2011；62(4):349.

4董國(guó)慶，鐘麗華，陸喜燕.肥胖兒童血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗的關(guān)系〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2013；18(34)：2821-3.

5Kumada M,Kihara S,Ouchi N,etal.Adiponectin specically increased tissue inhibitor of metaloproteinase-1 though interleukin-10 expression in human macrophages〔J〕.Circulation,2004；109:2046-9.

6Iwashinma Y,Katsuya T,Ishikawa K,etal.Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension〔J〕.Hypertension,2004；43:1318-23.

7Pischon T,Girman CJ,Hotamisligil GS,etal.Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men 〔J〕.JAMA,2004；291:1730-37.

8Inoue T,KotooKa N,Morooka T,etal.High molecular weight adiponection as a predictor of long tern clinical outcome in patient with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol,2007；100(4):569-74.

9Hara K,Yamauchi T，Imai Y,etal.Reduced adiponectin level is associated with severity of coronary artery disease〔J〕.Int heart J,2007；48(2):149-53.

10Martin Ventura JL,Blanco Colio LM,Ortega L，etal.NF kappaB activaction and Fas ligand overexpression in blood and plagues of patients with carotid atherosclerosis:potential implication in plaque instability〔J〕.Stroke,2004；35:458-63.

11李建軍，李庚山.核因子KB與冠心病關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代診斷與治療，2000；11(4)：212-4.

12Morishita R,Sugimoto T,Aoki M,etal.In vivo transfectin of cis element decoy against nuclear factor-kappa B binding site prevents myocardial infarction〔J〕.Nat Med,1997；3(8):894-9.

13Hansen T,Ahlstr?m H,S?derberg S.Visceral adipose tissue,adiponentin levels and insulin resistance are related to atherosclerosis as assessed by whole-body magnetic resonance angiography in an elderly population〔J〕.Atherosclerosis,2009;205(1):163-7.

14Shibata R,Ouchi N,Ito M,etal.Adiponection-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart〔J〕.Nat Med,2004；10:1384-9.

15Manduteanu I,Pirvu Lescum,Gan AM,etal.Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in huamn endothelial cells〔J〕.Biochem Biophysres Commun，2010；391(3):1443-8.

16Burntt MS,Lee CW,Kinnaird TD,etal.The potential role of resistin in atherogene〔J〕. Atherosclerosis,2005；182(2):241-8.

17Silswal N,Sigh AK,Aruna B,etal.Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokimes TNF-2 alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2005；334(4):1092-101.

18Pandian S,Amuthan V,Sukumar P,etal.Plasma CRP level predicts left ventricular function and exercise capacity in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Indian Heart J,2005；57(1):54-7.

19Jung HS,Park KH,Cho YM,etal.Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promote atherosclerosis〔J〕.Cardiovac Res,2006；69(1):76-85.

20Reilly MP,Lehrke M,Wolfe ML,etal.Resistin is an inflammatory mark of atherosclerosis in humans〔J〕.Circulation,2005；111(7):932-9.

21Lubos E,Messow CM,Schnabel R,etal.Resistin acute coronary sydrome and prognosis results from the Atherogene study〔J〕.Atherosclerosis,2007；193(1):121-8.

22Ayari H.Respective roles of cortisol,aldosterone and angiotensin Ⅱ during pathophysiology of atherosclerosis〔J〕.Ann Biol Clin(Raris),2013;71(4):381-8.

23Higuchi K,Nakaoka Y,Shioyama W.Endothelial Gabl deletion accelerates angiotensin Ⅱ-dependent vascular inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice〔J〕.Circ J,2012;76(8):2031-40.

24Chen H,Li D,Mehta JL.Modulation of matrix metalloproteinase-1,its tissue inhibitor,and nuclear factor-kappaB by losartan in hypercholesterolemic rabbits 〔J〕.Cardiovasc Pharmacol,2002；39(3):332-9.

25Rossi A,Natoli G,Takahashi T,etal.Anti-inflammatary cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of IkappaB kinase〔J〕.Nature,2000；403(6765):103-8.