SDF-1/CXCR4與心肌再生研究進(jìn)展

闞伯紅 范英昌

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸研究所,天津 300193)

缺血性心肌病成為全球致死的首要原因，藥物治療對(duì)多數(shù)病人療效不佳，如何減少心肌的梗死、增加心肌的再生，成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。非心源性干細(xì)胞移植雖然可以改善早期臨床癥狀，但是后期療效不確定。心臟干細(xì)胞具有自我更新、無性系形成和多潛能的特性，它的發(fā)現(xiàn)不但證明了心肌的可再生性，而且為心臟損傷的治療提供了新的契機(jī)。如何使沉寂的干細(xì)胞快速增殖和分化成有功能的心肌細(xì)胞成為今后研究的重點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1/基質(zhì)細(xì)胞衍生因子受體(CXCR)對(duì)以上過程有重要作用。

1 心臟干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及意義

Beltrami等〔1〕人證實(shí)心臟中存在心臟干細(xì)胞，它們具有自我更新、無性系形成和多潛能的特性，可以分化為心肌、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞等，這些細(xì)胞的存在為心臟修復(fù)提供了新的機(jī)遇。Quaini等〔2〕通過原位雜交(FISH)分析發(fā)現(xiàn)接受女性心臟的男性心臟移植病人移植心臟的心肌細(xì)胞、動(dòng)脈、毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)了Y染色體，表明了心臟干細(xì)胞的存在，且不局限于心臟，在需要時(shí)可以通過遷移方式到達(dá)心臟。同時(shí)在供者心臟有許多原始未分化Y染色體陰性的細(xì)胞。因此Quaini等〔2〕推測(cè)，棲息于供者心臟的內(nèi)源性以及從受者轉(zhuǎn)居的原始干細(xì)胞在病理生理?xiàng)l件下能增殖，并且它們的子代細(xì)胞具有心臟細(xì)胞的特性，在移植后的心肌再生過程起關(guān)鍵作用。如何動(dòng)員有限的心臟固有干細(xì)胞和身體其他部位的心臟干細(xì)胞在發(fā)生心臟梗死時(shí)能夠及時(shí)準(zhǔn)確地遷移和定居到梗死部位、快速增殖和分化、有效修復(fù)心肌缺損和改善心功能成為現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)問題。

2 CXCR4和SDF-1的功能和表達(dá)

CXCR4和SDF-1的生理功能包括器官發(fā)生、血細(xì)胞生成和免疫反應(yīng)，編碼CXCR4的基因突變會(huì)導(dǎo)致多種免疫缺陷性疾病，諸如WHIM綜合征——疣、低丙球蛋白血癥、重復(fù)性細(xì)菌感染和先天性粒細(xì)胞缺乏癥〔3〕。SDF-1和CXCR4在胚胎器官發(fā)生和引導(dǎo)原始干細(xì)胞快速遷移到血管擴(kuò)張部位中均以互補(bǔ)模式被表達(dá)。而缺乏SDF-1或CXCR4大多導(dǎo)致妊娠后期死亡，以及血管形成、心隔膜形成、骨髓發(fā)育和B細(xì)胞淋巴組織形成缺陷。由于，SDF-1/CXCR4在血管形成和心臟發(fā)生中起基礎(chǔ)作用，因此，在動(dòng)脈形成時(shí)，SDF-1/CXCR4的損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞同化障礙。

CXCR4作為一種最常見的細(xì)胞因子受體〔4〕，廣泛表達(dá)于骨髓造血細(xì)胞包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和前體細(xì)胞〔5〕，近來發(fā)現(xiàn)在非造血細(xì)胞也有表達(dá)，諸如內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，它們的功能也不僅局限于白細(xì)胞遷移和活化〔6〕。

SDF-1屬于CXC趨化因子超家族，有兩種亞型：SDF-1α和 SDF-1β，SDF-1α為其主要亞型，且易于被血中的酶降解。SDF-1α最初從骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分離得到，廣泛表達(dá)于多種組織，諸如心、肝、脾和腎等。SDF-1α主要的生物效應(yīng)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和血管形成因子的趨化、黏附、運(yùn)動(dòng)和分泌作用，參與骨髓干/前體細(xì)胞的募集和滯留，血管的生成。同時(shí)，SDF-1也刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管形成〔5〕。間質(zhì)細(xì)胞和分泌的SDF-1構(gòu)成了造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞保持生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞龕〔7〕。

3 SDF-1/ CXCR4在心肌再生中的作用

越來越多的證據(jù)表明SDF-1/CXCR4對(duì)于心臟再生中募集大量干/前體細(xì)胞到缺血損傷部位發(fā)揮重要作用〔8，9〕。

急性心肌梗死中，SDF-1的過表達(dá)引起內(nèi)源性心臟干細(xì)胞的募集，募集的細(xì)胞能夠去極化，有助于增加心臟收縮功能〔10〕。梗死后2 w，c-kit(+)細(xì)胞心臟募集明顯增高〔11〕。SDF-1除了上述作用，對(duì)心肌組織發(fā)揮額外的保護(hù)作用。心內(nèi)釋放的SDF-1通過募集干/前體細(xì)胞和誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增加血管生成，延長(zhǎng)缺氧心肌的存活，減少瘢痕的形成，提高心功能〔12〕。

CXCR4在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的過表達(dá)使外源性MSCs動(dòng)員到缺血區(qū)，增加血管生成和緩和左室重塑的早期癥狀〔13〕。缺氧預(yù)處理心臟干細(xì)胞可以增加CXCR4的表達(dá)，從而增加心臟干細(xì)胞的體外遷移和體內(nèi)募集到缺血心肌〔14〕。除了募集干/前體細(xì)胞歸巢作用外，SDF-1和 CXCR4在心肌細(xì)胞構(gòu)成了一個(gè)自分泌/旁分泌軸，在預(yù)處理和缺氧刺激時(shí)活化，募集抗凋亡激酶ERK和 AKT增加抗凋亡，給予缺血/淤血損傷保護(hù)作用〔15〕。

4 SDF-1/CXCR4在心肌再生中的應(yīng)用

SDF-1作為一種重要的干細(xì)胞歸巢因子，表達(dá)量只在心肌梗死發(fā)生1 w內(nèi)上調(diào)，很快下降。近年來大量的研究集中在提高SDF- 1(缺血部位)或CXCR4(干/前體細(xì)胞)的表達(dá)，進(jìn)而增加干/前體細(xì)胞的遷移、增殖和分化。Tang等〔16〕將轉(zhuǎn)染SDF-1的腺病毒注射入梗死心肌組織，可使SDF-1表達(dá)量明顯增加、c-Kit(+)干細(xì)胞增多，減小了梗死面積、左室壁厚度和大血管密度。由于損傷組織和炎癥環(huán)境中大量炎癥趨化因子的快速?gòu)浬⒑图せ?，SDF-1α很快被降解〔17〕。為了避免上述情況的發(fā)生，Segers 等〔18〕開發(fā)了一種新的因子——S-SDF-1(S4V)，它對(duì)MMP-2和肽鏈端解酶具有抗性，且能減低SDF-1自身的神經(jīng)毒性。S4V 和納米纖維介導(dǎo)的釋放增加了干細(xì)胞的募集，提高了梗死心肌的功能。考慮心肌梗死后，干細(xì)胞募集并修復(fù)損傷心肌可能存在一個(gè)有限的時(shí)間窗，Zhang等〔11〕研發(fā)了一種新的結(jié)合聚乙二脂的纖維片用于在梗死部位控制SDF-1的釋放，從而增加了c-Kit(+)干細(xì)胞的募集率，增加潛在的治療作用。

雖然，關(guān)于SDF-1/CXCR4的研究已取得了上述成果，但是也僅僅限于實(shí)驗(yàn)研究，在臨床應(yīng)用還未能預(yù)見和證實(shí)，發(fā)現(xiàn)更好更安全的方法以減少SDF-1的降解、增加SDF-1和CXCR4的表達(dá)依然是未來的研究重點(diǎn)。

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