COPD繼發(fā)肺動脈高壓的診治進展

劉秀麗 尹金植 李艷秋 吳 爽 孫 楊 馬夢詩

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可伴有顯著的肺外表現(xiàn)，COPD是導(dǎo)致肺動脈高壓(PH)最常見的疾病，同時PH是COPD的重要并發(fā)癥，PH的嚴重程度與COPD的嚴重程度密切相關(guān)，為影響疾病進程的獨立危險因素，也是重要的預(yù)后因素，右心導(dǎo)管檢查作為PH診斷的金標準在COPD患者中使用受限，導(dǎo)致明確診斷較為困難，當前治療PH的藥物種類雖然較多，但是否可應(yīng)用于COPD繼發(fā)的PH仍缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持，由此給臨床工作帶來一定的困難。本文就COPD繼發(fā)PH的診斷標準、診斷方法、流行病學(xué)調(diào)查及治療方法的研究進展進行分析。

1 COPD繼發(fā)PH的診斷方法

PH的診斷方法主要有右心導(dǎo)管及超聲心動圖檢查，右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標準，通過右心導(dǎo)管可直接測量平均肺動脈壓(mPAP)及肺毛細血管楔壓(PCWP)，在診斷PH的同時可排除左心室疾病所導(dǎo)致的PH，但是由于右心導(dǎo)管檢查是有創(chuàng)性檢查導(dǎo)致其在臨床上應(yīng)用受限。Scharf等〔1〕表明部分COPD患者合并PH是由心臟并發(fā)癥引起，提示在COPD患者中診斷PH過程中右心導(dǎo)管的必要性。超聲心動圖通常作為PH的初步診斷方法，通過檢查三尖瓣最大的反流速度，能測定縮期肺動脈壓力(sPAP)，也可較好地評估肺部血流動力學(xué)和肺部血流速度及右心室功能等指標，但是超聲心動圖所做出的診斷似乎不精確，COPD使肺臟過度充氣可能改變聲波的傳播，而且在COPD患者中三尖瓣反流的速度較少能被觀察到，即使被觀察到也可能是不準確的。Arcasoy等〔2〕的研究顯示相比于右心導(dǎo)管檢查，超聲心動圖估測的sPAP中有52%是不正確的，比右心導(dǎo)管測得的壓力>10 mmHg，而48%的病人被錯誤診斷為PH。兩項較大規(guī)模的研究顯示超聲心動圖診斷PH的陽性預(yù)測值分別為32%和68%，陰性預(yù)測值分別為67%和93%〔2，3〕。由此可見關(guān)于COPD繼發(fā)的PH的診斷方法仍缺乏創(chuàng)傷小、操作簡單且結(jié)果可靠的方法，若需明確診斷COPD繼發(fā)PH仍需要進行右心導(dǎo)管檢查。

2 COPD繼發(fā)PH的診斷標準

2008年WHO第4屆肺動脈高壓會議修訂的PH分類中，COPD繼發(fā)PH被分在第3類即肺部疾病和(或)低氧所致肺動脈高壓，第1類PH即動脈性PH的定義已經(jīng)較明確：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量mPAP≥25 mmHg，且PCWP≤15 mmHg。然而COPD繼發(fā)PH的定義仍存在爭議，由于COPD繼發(fā)PH的嚴重程度可受肺血管重構(gòu)、缺氧、心臟并發(fā)癥等多種因素影響，以mPAP高于25 mmHg作為COPD繼發(fā)PH的標準并不能很好解釋疾病的復(fù)雜性，由于缺乏高質(zhì)量臨床研究的支持，當期多數(shù)研究沿用第1類PH的診斷標準。關(guān)于超聲心動圖診斷PH的標準爭議較大，超聲心動圖測量sPAP本身不夠準確，尚未得出統(tǒng)一意見，當前部分研究采用高于45 mmHg為診斷標準，而部分研究采用高于35 mmHg的標準。

3 COPD繼發(fā)PH的流行病學(xué)現(xiàn)狀

由于輕中度的COPD患者并不常規(guī)給予右心導(dǎo)管檢查，當前使用右心導(dǎo)管作為PH診斷方法的研究多集中在等待肺移植的中重度COPD患者，現(xiàn)有最大規(guī)模的研究樣本，樣本中平均1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(FEV1%)為22%，PH診斷標準為mPAP≥25 mmHg且PCWP≤15 mmHg，研究顯示30.4%的COPD患者合并PH，4%的患者合并有嚴重PH(mPAP≥35 mmHg)，此外17%的患者合并肺靜脈高壓〔4〕(mPAP≥25 mmHg且PCWP≥15 mmHg)。關(guān)于輕中度COPD進行的超聲心動圖研究顯示COPD合并PH的發(fā)病率為30%～70%，相較于其他類型，COPD所繼發(fā)的PH以輕度為主，嚴重的PH(mPAP>40 mmHg)較少見(<5%)。PH在COPD患者中發(fā)病率很高，同時是影響預(yù)后的獨立危險因素，Oswald-Mammosser等〔5〕研究顯示mPAP高于25 mmHg的COPD患者5年生存率下降近50%(62% vs 36%)，Cuttica等〔4〕的研究顯示經(jīng)過校準年齡、性別、種族、體重指數(shù)(BMI)后PH引起生存率的下降的危害比為12.7(1.04～1.55)。對于COPD患者的超聲心動圖研究也得出了相似結(jié)果，sPAP高于45 mmHg的1年生存率顯著下降，并獨立于年齡、肺功能、動脈血pH值、氧分壓(PaO2)及二氧化碳分壓(PaCO2)〔6〕。PH不僅會降低生存時間，同時會對生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，雖然當前使用超聲心動圖作為評估方法并未顯示出PH與6 min步行試驗(6MWT)的關(guān)系，但由于這些研究樣本量較小，且超聲心動圖的不精確性似乎也影響到結(jié)果，基于右心導(dǎo)管的研究得出了不同的結(jié)果，Sims等〔7〕研究顯示經(jīng)校準年齡、性別、肺功能及PCWP后，mPAP較高的患者6MWT距離較短，且mPAP每升高5 mmHg相應(yīng)的6MWT距離就會下降11 m。

4 COPD繼發(fā)PH的治療

4.1長期氧療 當前指南對于COPD患者給予長期家庭氧療(LTOT)的指征為：①PaO2≤55 mmHg或血氧飽和度(SaO2)≤88%，有或沒有高碳酸血癥；②PaO255～60 mmHg，或SaO2<89%，并有PH、心力衰竭所致的水腫或紅細胞增多癥。LTOT是當期所知的能減緩及逆轉(zhuǎn)COPD導(dǎo)致的PH發(fā)展進程的唯一方法，臨床獲益的原因可能包括缺氧肺血管收縮的改善、mPAP和右心室張力的下降及組織器官供養(yǎng)的改善。Medical Research Council trial研究〔8〕顯示氧療組(15 h/d)與對照組的5年病死率分別為45%和67%，500 d后再次給予右心導(dǎo)管檢查顯示對照組的mPAP平均每年升高2.7 mmHg，而氧療組的mPAP則保持不變。Nocturnal Oxygen Therapy Trial研究〔9〕中連續(xù)氧療組(17 h/d)和夜間氧療組(12 h/d)的1年病死率分別為11.9%及20.6%，6個月后重新進行右心導(dǎo)管檢查顯示，夜間氧療組的mPAP有輕微上升，肺血管阻力(PVR)上升了6.5%，而連續(xù)治療組mPAP以每年3 mmHg速度下降，PVR下降了11.1%，但研究還發(fā)現(xiàn)生存率的改善僅出現(xiàn)在低PVR人群中，而在高PVR的人群中生存率無明顯差異。此外關(guān)于解剖學(xué)的研究顯示氧療與未氧療組的肺血管結(jié)構(gòu)并沒有明顯差異。故當前研究似乎可以說明氧療能夠減緩COPD導(dǎo)致PH進展，給患者帶來明顯的臨床收益，但是血流動力學(xué)以及肺血管結(jié)構(gòu)的改變并不能恢復(fù)正常。

4.2鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯的研究較為廣泛，研究顯示單次使用硝苯地平可使COPD患者的靜息及活動狀態(tài)的mPAP下降并增加心輸出量，但是硝苯地平能同時抑制缺氧導(dǎo)致血管收縮效應(yīng)，加重通氣/血流比的失衡，進而引起PaO2的下降〔10〕。較長期臨床研究結(jié)果顯示經(jīng)過數(shù)周至數(shù)月治療的COPD患者的臨床狀態(tài)及血流動力學(xué)情況出現(xiàn)了惡化或保持不變〔11〕。

4.3一氧化氮(NO) NO能選擇性擴張肺動脈而不作用于體循環(huán)，研究顯示低劑量的吸入NO并不影響氣體交換，但其降低mPAP的程度也呈劑量依賴性，當給予大劑量時可引起通氣/血流比的失衡而降低PaO2，Roger等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)在運動過程中的NO對氣體交換的影響有所不同，NO能改善通氣/血流比而沒有PaO2的明顯改變，這似乎是由于運動過程中NO能更快地進入通氣較好的肺單元，由此發(fā)展而出來了NO脈沖給藥方法，在吸氣的初始階段給予小劑量的NO氣體團可使NO在短時間內(nèi)分布到目標肺單元。Yoshida等〔13〕的研究顯示相比較于單純氧療，同時給予小劑量NO能夠改善血流動力學(xué)狀況和氧和狀態(tài)，但氧和改善似乎存在天花板效應(yīng)，僅出現(xiàn)在低于5 ppm的低濃度〔14〕。Vonbank等〔15〕研究得出了相似的結(jié)果，相比于單純氧療，聯(lián)合NO能明顯使mPAP及PVR下降，且對動脈氧和沒有明顯影響。雖然吸入NO的治療效果較好，但是其吸入技術(shù)及毒性效應(yīng)問題都未獲得解決，且NO的長期治療能否臨床獲益仍缺乏研究支持。

4.4磷酸二酯酶-5抑制劑 磷酸二酯酶-5抑制劑可以特異性地抑制磷酸二酯酶，使(cGMP)降解減少，從而增加細胞內(nèi)cGMP，cGMP激活cGMP激酶，鉀通道開放，引起血管舒張。西地那非是一種強效、高選擇性的磷酸二酯酶-5抑制劑。Blanco等〔16〕研究顯示西地那非能快速降低mPAP，同樣可引起通氣/血流比失調(diào)導(dǎo)致動脈氧和下降。Rietema等〔17〕的研究顯示，經(jīng)3個月的西地那非治療后患者的心搏量和運動耐力無明顯變化。綜上似乎可以說明西地那非治療COPD繼發(fā)肺動脈高壓的效果不理想，雖然可使mPAP下降，但是可對動脈氧和產(chǎn)生不利影響，而且并沒有對患者的功能狀態(tài)產(chǎn)生有利影響。

4.5內(nèi)皮素受體拮抗劑 波生坦是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，能拮抗內(nèi)皮素受體A和B，有兩項試驗研究了波生坦對COPD繼發(fā)肺動脈高壓的療效，Stolz等〔18〕研究結(jié)果顯示波生坦組會引起生活質(zhì)量下降，動脈氧和降低，但運動耐力沒有明顯變化，可見對于COPD患者未先明確肺動脈壓情況給予波生坦治療并不能帶來臨床收益。Valerio等〔19〕的研究對象為16例右心導(dǎo)管明確診斷的COPD患者，所有研究對象均為低氧血癥行1個月的氧療但仍存在PH，給予波生坦治療18個月后，mPAP的平均值由治療前的37 mmHg下降至31 mmHg，PVR以及6MWT也得到不同程度的改善，同時動脈氧和情況無顯著惡化，其中波生坦的治療效果在(GOLD)Ⅲ級的患者中較顯著，在多數(shù)GOLD Ⅳ級的患者中無明顯變化，但幾乎所有患者的血流動力學(xué)狀況未出現(xiàn)繼續(xù)惡化。相比于西地那非的效果，波生坦不僅能使血流動力學(xué)狀態(tài)以及功能狀態(tài)得以改善，而且不伴有氧和惡化的情況，雖然是小樣本的研究，但是能給進一步研究提供一個方向。

4.6前列環(huán)素 前列環(huán)素有多種給藥途徑，包括靜脈注射、皮下注射以及吸入，關(guān)于前列環(huán)素治療COPD繼發(fā)PH的臨床資料很少，1項樣本量較小的隨機對照研究，結(jié)果顯示與對照組相比前列環(huán)素組僅能使PVR下降而mPAP沒有顯著性差異，而且動脈氧和情況也出現(xiàn)了惡化，但是此項研究可能受到機械通氣對血流動力學(xué)狀況的影響〔20〕?？梢姺沁x擇性的全身用藥并不是理想的給藥方式，最近有少量研究報道了吸入伊洛前列素的治療效果。Hegewald等〔21〕研究顯示，經(jīng)過2年的伊洛前列素的吸入治療，mPAP由74 mmHg降至67 mmHg，PVR由16.3 Wood U下降至8.6 Wood U ，6MWT由不能進行改善到300 m。Dernaika等〔22〕，研究顯示吸入伊洛前列素后0.5 h出現(xiàn)了肺動氣量和生理無效腔的下降從而使肺泡通氣量保持相對的穩(wěn)定，而氧通氣當量以及肺泡PaO2差的下降，這似乎可以說明吸入伊洛前列素后可以改善通氣/血流比而改善通氣效率，同時6MWT的結(jié)果也有所改善，在給藥后2 h后上述結(jié)果逐漸恢復(fù)到基線狀態(tài)，可能是由于吸入給藥途徑與其他途徑相比能選擇性地進入通氣較好的肺單元，使通氣較好的肺單元得到更好的灌注。吸入前列環(huán)素似乎能避免動脈氧和惡化的情況，同時改善血流動力學(xué)狀況及功能狀態(tài)，但由于現(xiàn)有資料太少，仍難做出確切的結(jié)論。

PH是COPD的常見并發(fā)癥，即使輕微的PH升高也可對疾病預(yù)后產(chǎn)生影響，對于COPD繼發(fā)PH的診斷關(guān)鍵是鑒別其他潛在疾病可能產(chǎn)生的PH，但是由于右心導(dǎo)管是有創(chuàng)性檢查，而超聲心動圖不夠理想導(dǎo)致PH診斷存在不確定性，當前治療PH的方法及藥物比較多，氧療是唯一證明能穩(wěn)定PH進展的方法，多種藥物能降低肺動脈壓水平，大部分藥物存在同時使通氣/血流比下降導(dǎo)致動脈氧和的惡化，有少量研究顯示內(nèi)皮素受體拮抗劑及前列環(huán)素似乎沒有上述效應(yīng)，但仍缺乏大樣本的臨床研究支持，且仍缺乏關(guān)于病死率的首要預(yù)后指標的研究。

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