2型糖尿病與白細(xì)胞介素-10及其基因多態(tài)性的關(guān)系

唐小平 萬(wàn) 沁 陳 楓 陳麗麗 陳 莊

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，四川 瀘州 646000)

糖尿病前期患病率約為24.5%〔1〕。同時(shí)糖尿病又可增加嚴(yán)重的老年性疾病風(fēng)險(xiǎn)，比如糖尿病能夠增加卒中風(fēng)險(xiǎn)2～5倍〔2〕，而2型糖尿病(T2DM)患者血糖波動(dòng)也可以增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。T2DM發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,近年來(lái)研究認(rèn)為T2DM可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),炎癥在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用。血漿中白細(xì)胞介素(IL)-10主要來(lái)自Th2細(xì)胞的分泌，它參與機(jī)體的慢性炎性反應(yīng)，同時(shí)以不同方式、不同途徑在胰島素敏感組織(脂肪、肌肉、肝臟等)調(diào)節(jié)著機(jī)體糖脂代謝，在T2DM的發(fā)生中起著重要作用。

1 炎癥因子紊亂與T2DM

T2DM患者存在著不同程度的免疫功能紊亂，是一種慢性低度炎癥狀態(tài)〔4〕。T2DM常伴有多種細(xì)胞因子濃度的改變，炎癥標(biāo)志物能預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生〔5〕，經(jīng)過(guò)抗感染治療或者降低免疫炎性因子的血清濃度，可明顯改善T2DM患者糖代謝的異?！?〕。免疫系統(tǒng)活化早于T2DM發(fā)生〔7〕，因此其發(fā)病可能與諸多炎癥細(xì)胞因子相關(guān)〔8〕。①C反應(yīng)蛋白(CRP)。西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS)首次提出〔9〕：在中年男性中CRP是獨(dú)立于其他糖尿病危險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)T2DM的重要指標(biāo)。劉海行等〔10〕通過(guò)研究高敏CRP與5年糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)基線高敏CRP水平是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并提示慢性炎癥在糖尿病發(fā)生的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。②腫瘤壞死因子(TNF)-α。TNF-α可調(diào)節(jié)慢性炎癥和多種代謝紊亂，在胰島素抵抗(IR)中起著重要作用。Philip等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)肥胖組脂肪組織分泌的TNF-α是非肥胖組的7.5倍，且TNF-α濃度與胰島素敏感指數(shù)(SI)呈負(fù)相關(guān)。Dominguez 等〔12〕使用TNF- α抑制劑治療T2DM患者，發(fā)現(xiàn)其血管并發(fā)癥和IR可以得到逆轉(zhuǎn)。③IL- 6。IL- 6是一種多效性的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的血清IL-6濃度隨糖耐量受損程度增加及并發(fā)癥的出現(xiàn)而升高，并且認(rèn)為IR與IL-6的異常增高有關(guān)，IL-6有可能成為臨床預(yù)測(cè)及判斷IR的指標(biāo)之一〔13〕。同時(shí)，大量的IL-6可對(duì)胰島細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用，從而加速糖尿病的發(fā)生。④脂聯(lián)素。脂聯(lián)素不僅與肥胖、糖尿病、IR有關(guān)，也參與炎癥反應(yīng)。Lindasy等〔14〕在前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，比較70個(gè)糖尿病的病人及70個(gè)對(duì)照病人，在校正體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、年齡、性別等指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)糖尿病組基礎(chǔ)脂聯(lián)素水平仍較對(duì)照組低，認(rèn)為高脂聯(lián)素水平組發(fā)展為T2DM較低水平組的相對(duì)危險(xiǎn)度低。⑤其他因子。Tanis是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的蛋白質(zhì)，是血清淀粉樣蛋白A(SAA)受體，SAA是一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)Tanis與糖尿病、肥胖、炎癥有關(guān)。視黃醇結(jié)合蛋白- 4(RBP4) 是新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，張敏等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，提示它參與IR的發(fā)生并促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，炎癥反應(yīng)相關(guān)因子紊亂與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。

2 IL-10的生物活性及抗炎機(jī)制

2.1IL-10的生物活性 隨著研究的深入，目前認(rèn)為IL-10可作用于多種細(xì)胞，不僅可以誘導(dǎo)外周耐受和免疫抑制，而且在免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。IL-10是Th2型細(xì)胞因子中最重要的抗炎細(xì)胞因子之一，研究表明IL-10顯示出對(duì)Th1淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞(APCs)的較強(qiáng)調(diào)節(jié)作用〔16〕。IL-10可以下調(diào)MHCⅡ型抗原、共刺激分子B7以及APCs的黏連分子的表達(dá)，在此基礎(chǔ)上對(duì)抗原呈遞起抑制作用。同時(shí)，IL-10直接抑制由T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2和IFN-γ及粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，并減少由中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，還可減少TNF受體的表面表達(dá)，以及提高TNF受體進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的量。而且IL-10也可減少如一氧化氮、自由基和前列腺素等炎性調(diào)節(jié)因子的分泌〔17〕。另一方面，IL-10也顯示了免疫刺激的特性，特別是針對(duì)B細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生。在不同動(dòng)物模型中的研究表明，IL-10在調(diào)控由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過(guò)程中起一定的作用〔18〕。最近研究顯示，IL-10誘導(dǎo)抗原特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞和抗原特異性免疫耐受之間的關(guān)系，反復(fù)地應(yīng)用抗原和IL-10刺激，可以誘導(dǎo)不同于Th0、Th1、Th2和Th3細(xì)胞的特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞克隆〔19〕。新生的CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tr1)通過(guò)分泌IL-10來(lái)抑制增殖反應(yīng)，并預(yù)防體內(nèi)的炎性反應(yīng)。因而，IL-10具有多種免疫功能，其中以免疫抑制作用為主：①抑制單核細(xì)胞依賴性Th細(xì)胞增生，并抑制Th1類淋巴因子如IL-2、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等的合成及其活性。②抑制炎癥和細(xì)胞免疫反應(yīng)，加強(qiáng)與適應(yīng)性免疫和清除功能相關(guān)的耐受性，抑制由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子。③抑制NK細(xì)胞的活性。④抑制T細(xì)胞的凋亡。⑤抑制反應(yīng)性氮氧化物的產(chǎn)生。

2.2IL-10的抗炎機(jī)制 IL-10 屬于細(xì)胞因子中的干擾素家族,研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性的IL-10均能在轉(zhuǎn)錄水平上強(qiáng)烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF的合成。近幾年來(lái),研究認(rèn)為IL-10的抗炎機(jī)制主要是通過(guò)抑制IκB的激酶(IKK)的激活或NF-κB的DNA結(jié)合能力,從而抑制NF-κB啟動(dòng)相關(guān)前炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄〔20〕。另一方面,最近隨著對(duì)核苷酸結(jié)合的寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)家族成員NOD2及其同源異構(gòu)體的深入研究,有證據(jù)表明IL-10對(duì)的作用可能不僅局限在IKK(IκB的激酶)及其下游的水平上,而且IL-10可以通過(guò)提高NOD2-S的表達(dá),從而有效地抑制胞壁酞二肽(MDP)誘導(dǎo)的NF-κB的活化，從而在NF-κB活化上游造成影響〔21〕。同時(shí)國(guó)外也有報(bào)道〔22〕，IL-10抑制炎癥細(xì)胞因子如TNF-α的合成可能與NF-κB無(wú)關(guān),而與活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子-1(AP-1)、細(xì)胞因子信號(hào)抑制子-3(SOCS-3)等其他蛋白相關(guān)。

3 IL-10與T2DM的關(guān)系

糖尿病發(fā)病機(jī)制研究新觀點(diǎn)表明，免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子的不平衡性，引起胰島素漸進(jìn)性自身免疫性損害，引發(fā)糖尿病。越來(lái)越多的證據(jù)表明低度的炎癥狀態(tài)與肥胖和IR、T2DM和代謝綜合征共存狀態(tài)之間的發(fā)展有關(guān)聯(lián)〔23〕。IL-10是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要的抑制因子，是與肥胖和T2DM相關(guān)的主要抗炎細(xì)胞因子，其血清水平變化與T2DM發(fā)病密切相關(guān)〔24〕。有研究證實(shí)通過(guò)提高IL-10表達(dá)可控制糖尿病的發(fā)生發(fā)展，揭示胰島細(xì)胞保護(hù)作用可通過(guò)免疫調(diào)解使失衡的免疫過(guò)程發(fā)生轉(zhuǎn)化，IL-10可能是作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。IL-10具有增強(qiáng)胰島素敏感性作用，其水平降低與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)〔25〕。Van Exel等〔26〕對(duì)荷蘭599例社區(qū)老年男性的一項(xiàng)橫向研究發(fā)現(xiàn)，IL-10水平的降低與高血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂紊亂相關(guān)，表明IL-10水平降低在代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生發(fā)展中有一定作用，提示IL-10通過(guò)抑制炎性反應(yīng)，可以預(yù)防代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生。在這一研究中對(duì)象都是85歲以上的老年人，普通人群是否也有這些相關(guān)性尚不明確。白琳等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)T2DM患者血清IL-10水平明顯低于正常對(duì)照組，因此IL-10可能在T2DM高血糖發(fā)生前就已經(jīng)降低，并參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展。另有研究表明〔28〕，IL-10可以保護(hù)脂肪細(xì)胞免受TNF-α的損傷，低水平的IL-10與高血糖癥、高糖化血紅蛋白、血脂障礙和糖尿病有關(guān)聯(lián)。還有類似報(bào)道認(rèn)為，IL-10抑制T2DM高血糖及其他炎性因子的水平，可能對(duì)于T2DM的發(fā)病具有一定的保護(hù)作用。綜上所述，IL-10可在胰島素作用敏感的主要組織中，通過(guò)不同的方式、途徑引起糖脂代謝改變，血清IL-10水平的降低與T2DM有關(guān)，但很多機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

4 IL-10基因多態(tài)性與T2DM

4.1IL-10基因多態(tài)性 體內(nèi)IL-10的效應(yīng)不僅取決于IL-10本身的分泌和代謝，還通過(guò)與其特異性受體結(jié)合,調(diào)節(jié)基因的表達(dá)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-10分泌水平主要由遺傳基因所決定，IL-10轉(zhuǎn)錄起始位上游1.3 kb的啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)存在數(shù)個(gè)正調(diào)控和負(fù)調(diào)控啟動(dòng)子序列，正向調(diào)控序列位于-1 100/-900之間，負(fù)性的調(diào)控序列位于-800/-300之間。目前在IL- 10基因啟動(dòng)子區(qū)已發(fā)現(xiàn)10余個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)( SNP)，位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，且相互連鎖影響IL-10的基因表達(dá)。目前研究較多的-1082G/A、-819C/T和-592C/A三個(gè)SNPs〔29，30〕，這三個(gè)位點(diǎn)的基因型多態(tài)性與IL-10基因的轉(zhuǎn)錄活性以及血漿中IL-10的水平相關(guān)。由于IL-10存在與基因多態(tài)性相關(guān)的蛋白表達(dá)水平差異，結(jié)合其抑制細(xì)胞免疫和抗炎的生物學(xué)活性，這種與等位基因相關(guān)聯(lián)的血漿水平差異勢(shì)必與免疫、炎癥反應(yīng)的程度相連鎖，進(jìn)而對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。另外，流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)〔31〕，IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與自身免疫系統(tǒng)疾病和病毒性肝炎等疾病有關(guān)，而這些疾病在我國(guó)和西歐國(guó)家的發(fā)病率存在顯著差異，這是因?yàn)椴煌倪z傳背景可能導(dǎo)致了種族間疾病譜的分布差異。

4.2IL-10基因多態(tài)性與T2DM易感性 在基因多態(tài)性方面，關(guān)于IL-10基因啟動(dòng)子位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM相關(guān)研究的報(bào)道較少，Chang等〔32〕較早研究IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性，提示：IL-10基因多態(tài)性對(duì)于T2DM的易感性可能起到重要作用，但是在T2DM的臨床表現(xiàn)中的意義還需進(jìn)一步研究。王江東等〔33〕通過(guò)唐山地區(qū)符合條件的244例糖尿病的分析，認(rèn)為IL-10-592基因型頻率在2型糖尿病組與正常對(duì)照組中存在顯著性差異，IL-10基因多態(tài)性可能是T2DM易感的危險(xiǎn)因素之一，并且它對(duì)于T2DM的預(yù)后康復(fù)也具有密切關(guān)系。Mtiraoui等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-10基因多態(tài)性對(duì)于T2DM并發(fā)癥中的糖尿病腎病的發(fā)病以及預(yù)防具有影響作用。Ezzifdi等〔35〕通過(guò)對(duì)-1082G/A、-819C/T和-592C/A的研究發(fā)現(xiàn)IL-10啟動(dòng)子基因多態(tài)性與T2DM腎病相關(guān)，但Kazemi等〔36〕通過(guò)對(duì)糖尿病患者、糖尿病腎病患者、正常對(duì)照各100例的研究認(rèn)為，IL-10啟動(dòng)子-592C/A基因多態(tài)性在糖尿病發(fā)病機(jī)制起重要作用，而與糖尿病腎病無(wú)關(guān)。因此，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于細(xì)胞因子IL-10基因多態(tài)性與T2DM易感性關(guān)系的研究工作相對(duì)較少，樣本量相對(duì)偏小，同時(shí)由于不同種族或地域人群差異、實(shí)驗(yàn)對(duì)照的設(shè)計(jì)等因素不同，研究結(jié)果存在一定程度的分歧，要確定IL-10基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)系需要進(jìn)一步應(yīng)用大樣本的前瞻性研究予以證實(shí)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。IL-10作為一種重要的免疫因子，其血清水平及其基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)系正在不斷地被探討，深入研究該領(lǐng)域?qū)τ诶斫釺2DM發(fā)病機(jī)制以及拓展T2DM的防治思路具有重要意義。

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