血管性認知障礙治療進展

常春娣 邢 影 楊 宏

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130033)

血管性認知障礙(VCI)是較為常見的癡呆類型，到2040年我國癡呆患病人數(shù)將成為世界之首，并與世界發(fā)達國家癡呆患病總數(shù)相等〔1〕。因此，早期識別VCI至關重要，因其具有可逆性，現(xiàn)階段治療不規(guī)范，故本文對VCI治療的研究進展進行綜述。

1 VCI的概述及分類

1.1概述 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)除腦梗死和腦出血等明顯的腦血管病外，不明顯的腦血管病，如皮質(zhì)下白質(zhì)缺血、小血管疾病和腔隙性腦梗死等，也可誘發(fā)VCI〔2，3〕；另外，腦血管疾病的危險因素，如高血壓和糖尿病等，都可引起患者認知功能的損害并逐漸發(fā)生癡呆。由于病情進展較慢，早期診斷較為困難，患者出現(xiàn)癥狀得到臨床的明確診斷時，常常已錯過重要的早期干預治療階段。而通過深入研究VCI可進一步認識由血管性因素和血管病引起的認知損害或癡呆，為臨床的早期診斷和治療，提供依據(jù)。

1.2分類 Rockwood等〔4〕將VCI 分為3種類型:即(1)血管性癡呆(VD):指由多發(fā)性腦梗死、腦皮質(zhì)下缺血性病變、腦出血及其他特殊動脈疾病導致的癡呆;(2)混合性癡呆：患者有癡呆癥狀，阿爾茨海默病(AD)與VD同時存在;(3)血管性認知障礙(VCIND):指由腦血管受損所引起的早期或輕度認知異常，起病和進展都較隱匿，且病變程度尚不符合癡呆的診斷標準〔5〕。其中以皮質(zhì)下和額葉功能異常為多見。上述三類型中以VCIND最為常見，風險最高，且多數(shù)最終將演變?yōu)閂D。

2 VCI的治療

2.1藥物治療

2.1.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑 腦部血管性疾病導致記憶形成區(qū)萎縮，特別是海馬的萎縮、變性或壞死，患者進而出現(xiàn)記憶障礙，氧自由基及炎癥介質(zhì)的大量形成與該過程密切相關。興奮性谷氨酸能遞質(zhì)系統(tǒng)可導致神經(jīng)元興奮性中毒死亡，因此，阻斷谷氨酸受體對神經(jīng)元具有保護作用。在缺氧缺血等條件下，谷氨酸過度興奮可激活NMDA受體使鈣離子形成內(nèi)流，最終導致大量氧自由基和一氧化氮等有害物質(zhì)的出現(xiàn)。同時腦血管在病變過程中常有C-反應蛋白、白細胞介素-β等多種炎性介質(zhì)產(chǎn)生，最終使神經(jīng)細胞出現(xiàn)變性、壞死〔6〕。美金剛是新型的NMDA受體拮抗劑代表藥物，其具有親和力低、電壓依賴、非競爭性三大特點。同時其藥物代謝也較為特殊，能在降低谷氨酸的毒性同時對腦神經(jīng)形成保護，而且不給谷氨酸受體在學習和記憶方面的生理作用形成影響。目前其療效在中度認知障礙的研究中爭議較多。Gudkova等〔7〕對有腦血管疾病證據(jù)的中度認知障礙患者，使用鹽酸美金剛 6個月后，患者的認知能力有了較明顯的提高，主要以注意力、定向力、視空間能力、言語能力、信息存儲能力和視覺記憶能力改善最為明顯。

2.1.2膽堿酯酶抑制劑(AchEI) 乙酰膽堿作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，與學習、記憶等認知功能關系密切。膽堿能神經(jīng)元功能的退化是導致癡呆形成的重要原因之一，故VCI患者的認知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶的活性具有一定的聯(lián)系，因此使用AchEI對患者的認知功能具有一定的改善作用。膽堿能類藥物促進認知功能主要通過抑制劑阻斷乙酰膽堿的降解，間接地使乙酰膽堿濃度升高，故臨床應用中以AchEI為主，也是當今VCI最主要的治療藥物，其中多奈哌齊、加蘭他敏已被美國和歐洲批準用于VCI治療的藥物。但由于各種藥物對膽堿酯酶的抑制機制、借助的介導機制不同，對乙酰膽堿的親和程度不同，因此各具特性。此類藥物在輕度、中度癡呆患者較為適用，對提高患者的生存質(zhì)量和促進記憶、思維等認知功能具有一定的療效〔8〕。膽堿能抑制劑可抑制乙酰膽堿的分解，多奈哌齊(安理申)作為為相對特異性、可逆性的AchEI，可選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使神經(jīng)細胞突觸乙酰膽堿增多。Malouf等〔9〕通過對簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)測試表明,多奈哌齊可改善VCI輕、中度患者的定向力、注意力、記憶力等腦部的認知功能。另外,加蘭他敏作為可逆性的AchEI，易透過血腦屏障,改善記憶功能，形成條件反射,對中樞尼古丁受體具有調(diào)節(jié)作用,使膽堿能神經(jīng)傳導功能增強。加蘭他敏對服藥及進食無顯著影響,結合蛋白質(zhì),在高度缺乏膽堿能區(qū)域其活性達到高峰。Craig等〔10〕研究發(fā)現(xiàn),加蘭他敏在提升患者的記憶值方面較其他藥物具有顯著優(yōu)勢,同時提高患者的自理生活能力及情緒狀態(tài)。但隨機雙盲試驗研究顯示，加蘭他敏有引起胃腸道不良反應的可能，需進一步進行臨床研究組以證實。

2.1.3神經(jīng)元保護劑 尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,其獨特的雙氫吡啶環(huán)的酯基結構可促使腦血管擴張，使灌注量增加，并能阻斷L-型鈣通道，減少因鈣離子內(nèi)流導致的神經(jīng)細胞的損傷或者死亡，故具有一定的神經(jīng)保護作用,對腦血管的自主調(diào)解有一定的作用，并且該藥具有高脂溶性,可迅速透過血腦屏障,腦組織中分布的活性物質(zhì)優(yōu)于其他Ca2+阻滯劑,為腦功能的恢復提供條件，尤其對微小血管病變效果顯著。Pantoni等〔11〕在VD治療中應用尼莫地平,同時對照雙盲安慰劑,CT影像學資料顯示,尼莫地平顯著提高了VCI皮質(zhì)下型病人的運動精神能力及注意力。VCI患者短期服用尼莫地平臨床效果較顯著,但長期服用治療還需要深入研究。

2.1.4改善腦循環(huán)代謝藥 早些年前，動物實驗已經(jīng)得出改善腦循環(huán)代謝的藥物可保護和修復神經(jīng)細胞，并改善注意力及記憶力，且能增進腦細胞腺苷酸的活性，促進ATP形成。西坦類藥物是該類型的代表，其是GABA的環(huán)形衍生物，僅可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成作用。其可選擇性地對作用于記憶區(qū)的腦神經(jīng)細胞，增強記憶力。研究最多的是吡拉西坦(腦復康)，曾多次研究結果表明，腦復康可顯著改善VCI的簡易精神狀態(tài)，臨床療效比較明顯。腦活素是一種不含蛋白質(zhì)的水解注射液,可使<1萬的小分子肽及氨基酸透過血腦屏障進入神經(jīng)細胞，使蛋白質(zhì)的合成增加〔12〕，并對呼吸鏈形成作用,增加神經(jīng)細胞對缺氧的抵抗能力,使葡萄糖的處于正常的運轉(zhuǎn)狀態(tài),從而使神經(jīng)細胞恢復。腦活素還有輔酶、肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的提取物,可刺激腺苷酸環(huán)化酶，增加其活性，使神經(jīng)細胞的代謝功能正常。銀杏葉提取物由銀杏葉中提取而得，具有增強腦膽堿能神經(jīng)功能和使海馬部位的M膽堿受體增加的作用，有利于記憶功能的鞏固及再現(xiàn)；同時還能擴張動脈和毛細血管，達到改善腦循環(huán)、清除氧自由基的作用；且還具有調(diào)節(jié)血脂和腦腦保護作用。趙沂敏等〔13〕報道用銀杏葉提取物治療VCI患者，在治療6個月后MMSE評分明顯高于未使用的一組，且未出現(xiàn)不良反應。銀杏葉可使血液促皮質(zhì)激素的濃度升高,腦膽堿能神經(jīng)功能增強,使神經(jīng)沖動的傳導加快,使突觸的傳遞易化,從而阻滯病情的進展；同時降低血液黏度,使血小板聚集得到抑制,增強巨噬細胞的作用,具有益智、抗衰老作用,利于癡呆的恢復及治療。

2.1.5神經(jīng)生長因子(NGF) NGF是目前治療癡呆的最有潛力的藥物，許多動物實驗結果都一致認為NGF治療癡呆在理論上是可行的?，F(xiàn)有的關于記憶減退的動物模型實驗中,發(fā)現(xiàn)NGF可以阻滯基底前的腦膽堿能神經(jīng)元減少，使學習、記憶能力增強。但NGF目前在臨床應用的時機尚不成熟，從動物實驗到臨床應用仍存在許多問題,比如定量及不能通過血腦屏障等。應用NGF與抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體共價聯(lián)結,可使活性較強的NGF可透過血腦屏障。雖在動物實驗中獲得了較令人滿意的療效，但尚缺乏臨床證實。

2.1.6抗氧化劑 VCI患者隨著衰老、腦梗死范圍逐漸擴展，大量自由基形成，造成線粒體的損害，為VCI的發(fā)生提供基礎?？寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┒紝ι窠?jīng)細胞具有保護作用，可使其不受神經(jīng)細胞毒性作用的影響。代表性藥物有維生素(Vit) C、VitE、 艾地苯醌、褪黑素、依達拉奉等，均是通過消除或阻止自由基或活性氧的生成，對神經(jīng)細胞形成保護，從而形成治療作用。該類藥物雖能較好地降低VCI的發(fā)病率，但對癡呆或AD的發(fā)生則無預防效果〔14〕。

2.1.7非甾體抗炎藥 根據(jù)國外的流行病學調(diào)查資料顯示，非甾體類抗炎藥對VCI病情的進展具有一定的延緩作用，同時還能有效地改善由認知功能障礙導致的相關臨床癥狀，同時還具有一定的神經(jīng)細胞保護作用。其中，阿司匹林可減少血小板的聚集、使血管擴張、并減少循環(huán)中的β淀粉樣蛋白產(chǎn)物和氧自由基的形成。吳瑛〔15〕研究顯示，阿司匹林能減輕VCI患者因智能減退而出現(xiàn)的臨床癥狀。另外，Bentham等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不但對情緒及認知功能無明顯作用，反而還具有一定的負性作用。除此之外，臨床對于其他非甾體抗炎藥治療VCI的情況尚缺乏報道。

2.2其他輔助治療

2.2.1高壓氧治療 高壓氧治療可有效地改善VCI患者的生活質(zhì)量，并促進其的康復。主要作用機制在于：其使血液中氧含量增多，從而提高血氧分壓，并使血氧的彌散距離增大，達到糾正腦組織血液循環(huán)的作用；同時其還可減低血液黏度；并對缺血半影區(qū)形成保護，從而促進神經(jīng)組織功能的恢復；其還可減輕因缺血再灌流所致的腦損傷，使智力、記憶力及精神狀態(tài)逐步恢復。

2.2.2康復治療 VCI患者的康復治療應以強調(diào)護理和心理方面為中心，并及早配合康復機構進行認知功能方面的相關康復訓練。很多VCI患者的日常生活不能自理，所以這方面的幫助和訓練是必不可少的?？祻陀柧毻ǔＲ杂洃浖八季S能力訓練和日常生活能力訓練為主。都是依靠簡單的有趣味性、知識性的有關活動實現(xiàn)的。在康復訓練中通過學習、強化記憶等方面的鍛煉，提高患者的手、眼及大腦的配合能力，并通過作業(yè)療法增加患者的信息表達能力，使與外界的溝通能力增強，并減輕患者的依賴性。而作業(yè)療法則可強化治療，并通過反復訓練、交流、疏導、音樂等手段進行干預，從而提高患者的生活質(zhì)量，改善預后，以此方法配合藥物治療能最大程度提高了患者的康復效果，改善了生活質(zhì)量，從而減少社會家庭的負擔。

2.2.3預防性治療 由于VCI主要由于腦血管病變的高危因素和其實質(zhì)病變所致，故對其預防治療也要從預防這些疾病的發(fā)生發(fā)展入手。其中高危因素主要包含高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等慢性疾病及吸煙、高鹽飲食等不良生活習慣，故積極治療慢性基礎性疾病，改變不良飲食習慣也是預防VCI的有效手段。平時應積極控制血壓和血糖、降低血脂、減輕體重、吸煙者戒煙、嚴格控制鹽的攝入、糾正機體的高凝狀態(tài)、加強鍛煉等，在提升生活質(zhì)量的同時，對VCI的發(fā)生進行預防。對不典型腦卒中患者應實施一級預防性治療,以防止腦血管受損程度加重,間接防止癡呆的發(fā)生。腦卒中的復發(fā)和癡呆的發(fā)生之間聯(lián)系密切,因此應重點針對腦卒中有關的有認知障礙及缺陷的病人開展預防治療。

3 小結與展望

近年來，對VCI的認識及治療已經(jīng)取得了較大的進步，但仍有一定的不足。模擬人類缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展情況，建立相應的動物模型，則是對該病進行研究，尋找治療方式的關鍵步驟。對VCI仍主張早期診斷、早期治療，并積極尋找并確定導致發(fā)生的危險因素，制定有效的干預和防治措施，并對已發(fā)生的VCI進行規(guī)范化治療，從而達到減少發(fā)生、控制病情的效果。

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