Gas6、C1q、INSR基因與2型糖尿病相關(guān)性的新發(fā)現(xiàn)

莊天微 喬 虹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院綜合內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086)

2型糖尿病(T2DM)是由多個(gè)基因及環(huán)境因素綜合引起的復(fù)雜病，可導(dǎo)致失明、腎衰竭、足部壞疽等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率高，影響患者的生活質(zhì)量。近年T2DM的遺傳學(xué)研究不斷取得新進(jìn)展。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)許多基因的多態(tài)性〔如生長停滯特異基因6(Gas6)、補(bǔ)體19(CI%)、胰島素抗體(INSR)〕與T2DM密切相關(guān)。

1 Gas6

Gas6最早是在缺乏血漿培養(yǎng)的NIH3T3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的〔1〕，位于染色體13q34。其編碼蛋白是人類發(fā)現(xiàn)的一類新的生長因子,由679個(gè)氨基酸組成，分子量為5 kD，廣泛表達(dá)于多種器官和體細(xì)胞中，如肺、腸、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和單核細(xì)胞等，在肝臟表達(dá)相對(duì)較低〔2〕。Gas6蛋白是人類維生素K依賴蛋白家族的一員，其氨基酸序列與蛋白S(Pros抗凝蛋白)具有46%左右的同源性。Gas6蛋白作為受體酪氨酸激酶家族(PTKs)中TAM受體的配體,與TAM 受體相互作用后參與細(xì)胞增殖、凋亡、黏附、遷移等許多重要的生理過程，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體功能和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著重要作用〔2〕。同時(shí)Gas6/TAM系統(tǒng)也在一些疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色，提示針對(duì)此系統(tǒng)的干預(yù)對(duì)疾病的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。研究顯示Gas6/TAM系統(tǒng)參與DM的腎臟病變和大血管病變的發(fā)生〔3，4〕。最近Lee等〔5〕在研究臺(tái)灣人群時(shí)發(fā)現(xiàn)Gas6基因變異與T2DM有關(guān)。遺憾的是目前該位點(diǎn)只在臺(tái)灣人群進(jìn)行了研究，沒有在其他人群進(jìn)行驗(yàn)證，其對(duì)T2DM分子發(fā)病機(jī)制尚未明確，但該研究推測可能通過改變Gas6/TAM系統(tǒng)的活性和(或)表達(dá)來改變葡萄糖耐量、胰島素敏感性，從而參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展〔5，6〕。

2 C1q

C1q是一種糖蛋白，是一個(gè)具有膠原樣結(jié)構(gòu)的多聚體巨分子，共由18條肽鏈組成(6A、6B和6C)。A、B、C 3型肽鏈近N端為類似膠原的三聯(lián)體重復(fù)順序, 稱為膠原樣區(qū)(CLR),C端則為球形區(qū)(GR)。A、B、C鏈各1條的CLR相互纏繞形成膠原樣3股螺旋結(jié)構(gòu), 其GR則共同形成1個(gè)球形頭部, 此即C1q的結(jié)構(gòu)單位〔7〕。完整的C1q是這種結(jié)構(gòu)單位的六聚體, 在電鏡下呈6支一束的花樣外觀。

C1q基因位于染色體1p36.12，分子量為460 kD。C1q主要來源于肝外, 如小腸上皮細(xì)胞、脾、骨髓基質(zhì)細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和不成熟的樹突細(xì)胞也可產(chǎn)生〔8，9〕。C1q是一個(gè)具有多重生物學(xué)作用的活性分子。它是補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑中的啟動(dòng)蛋白, 具有調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞反應(yīng)的能力。其不但啟動(dòng)了機(jī)體防御病原體的第一道防線,而且參與清除凋亡和自身衰老細(xì)胞等在體內(nèi)的堆積,在維持自身免疫耐受、調(diào)控炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用〔10〕。

已證實(shí)C1q基因突變與許多自身免疫性疾病有聯(lián)系，然而與T2DM是否有聯(lián)系未曾報(bào)道。最近研究〔11〕發(fā)現(xiàn)C1q基因變異與希臘人T2DM的發(fā)生有明顯相關(guān)性。T2DM是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因復(fù)雜疾病，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷。遺傳因素、β細(xì)胞數(shù)量減少、胰島沉積物等均可導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺陷。許多研究表明免疫系統(tǒng)的損傷參與部分T2DM的發(fā)生，從T2DM患者體內(nèi)取下的胰腺組織有C1補(bǔ)體沉積。因此，該研究推測C1q基因在T2DM發(fā)病中的作用可能是通過免疫介導(dǎo)來改變胰島β細(xì)胞的功能，然而這也需要在其他人群當(dāng)中進(jìn)行驗(yàn)證。

3 INSR

INSR基因是細(xì)胞表面的一種糖蛋白，屬于鉻氨酸激酶家族的受體。成熟的人類INSR是由2個(gè)α亞單位和2個(gè)β亞單位共同組成的異四聚體α2β2和β亞單位都源于胰島素受體前體，α亞單位位于細(xì)胞膜外，是與胰島素結(jié)合的部位；β亞單位為跨膜的效應(yīng)單位,參與胰島素所表達(dá)信息的傳遞。INSR基因位于19p13.23.3,長約120 kD,由22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子組成。第1～11外顯子編碼胰島素受體的a亞單位,第12～22外顯子編碼胰島素受體的β亞單位。當(dāng)胰島素與位于膜外α亞單位結(jié)合后，其信息通過跨膜的β亞單位傳到膜內(nèi),引起受體及其底物發(fā)生一系列的磷酸化反應(yīng)而介導(dǎo)了INSR生物效應(yīng)的發(fā)揮。INSR基因分布較廣如脂肪、肝臟、骨骼肌等均有分布。T2DM與胰島素分泌不足及靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用敏感性降低(即胰島素抵抗)有關(guān)。而胰島素發(fā)揮其功能必須以INSR為介導(dǎo)。因此INSR受體的數(shù)目及功能缺陷會(huì)導(dǎo)致胰島素作用的減弱,使機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。INSR基因的許多單核苷酸多態(tài)性與T2DM有聯(lián)系。最近Bodhini等〔12〕發(fā)現(xiàn)，在印度人群中位于該基因外顯子17區(qū)域內(nèi)1個(gè)新的位點(diǎn)即rs1799817與T2DM有顯著相關(guān)性。許多研究證實(shí)INSR基因突變主要是通過以下幾個(gè)方面引起胰島素抵抗：①抑制受體的生物合成。INSR基因完全缺失或部分缺失，都會(huì)不同程度的導(dǎo)致胰島素抵抗。最常見的是形成成熟前鏈終止密碼,使受體結(jié)構(gòu)不完整,從而影響胰島素生物效應(yīng)的發(fā)揮。②INSR基因突變使受體向膜的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙,從而使細(xì)胞表面有功能的INSR數(shù)目減少。③降低受體與胰島素的親和力。④抑制受體酪氨酸激酶活性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)一些發(fā)生在酪氨酸激酶區(qū)保守序列( 如ATP結(jié)合位點(diǎn),“催化環(huán)”等) 上的突變會(huì)明顯抑制酪氨酸激酶的活性而導(dǎo)致胰島素抵抗。⑤加速受體的降解。INSR基因突變使胰島素不易從受體上解離,因而抑制了受體的再循環(huán),使受體的降解相對(duì)占優(yōu)勢,從而減少細(xì)胞膜表面的INSR的數(shù)目而最終導(dǎo)致胰島素抵抗。

4 展 望

T2DM是具有明顯異質(zhì)性的代謝性疾病，主要由胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損而引起。人們致力于尋找T2DM易感基因，揭示T2DM的遺傳學(xué)基礎(chǔ)?？梢詮姆肿铀缴咸岣邔?duì)疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),并且對(duì)T2DM的早期診斷、預(yù)防和治療也有十分重要的意義。

5 參考文獻(xiàn)

1Schneider C, King RM,Philipson L.Genes specifically expressed at growth arrest of mammalian cells〔J〕.Cell,1988;54(6):787-93.

2鄭嘉奕,盧中秋,姚詠明.生長停滯特異基因6的研究進(jìn)展〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展，2012；43(2):119-24.

3Nagai K, Arai H,Yanagita M,etal.Growth arrest-specific gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy〔J〕.J Biol Chem,2003;278(20):18229-34.

4Cavet ME, Smolock EM, Ozturk OH,etal.Gas6-axl receptor signaling is regulated by glucose in vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008;28(5):886-91.

5Lee CH, Chu NF, Shieh YS,etal.The growth arrest-specific 6 (Gas6) gene polymorphism c.834+7G>A is associated with type 2 diabetes〔J〕.Diabet Res Clin Pract,2012;95(2):201-6.

6Hung YJ, Lee CH, Chu NF,etal.Plasma protein growth arrest-specific 6 levels are associated with altered glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction〔J〕.Diabet Care,2010;33(8):1840-4.

7Trouw LA, Daha N, Kurreeman FA,etal.Genetic variants in the region of the C1q genes are associated with rheumatoid arthritis〔J〕.Clin Exp Immunol, 2013;173(1):76-83.

8Castellano G, Woltman AM, Nauta AJ,etal.Maturation of dendritic cells abrogates C1q production in vivo and in vitro〔J〕.Blood,2004;103(10): 3813-20.

9Castellano G, Trouw LA, Fiore N,etal.Infiltrating dendritic cells contribute to local synthesis of C1q in murine and human lupus nephritis〔J〕.Mol Immunol,2010;47(11-12):2129-37.

10張 巖,楊 琴,連麗峰，等.補(bǔ)體C1q的功能及其與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性〔J〕.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011；8(2):211-2.

11Goulielmos GN, Samonis G, Apergi M,etal.C1q but not Mannose-binding lectin (Mbl-2 ) gene polymorphisms are associated with Type 2 diabetes in the genetically homogeneous population of the island of Crete in Greece〔J〕.Hum Immunol, 2013〔Ahead of EpHnt〕.

12Bodhini D, Sandhiya M, Ghosh S,etal.Association of His1085His INSR gene polymorphism with type 2 diabetes in south indians〔J〕.Diabetes Technol Ther,2012;4(8):696-700.