丙硫異煙胺治療老年復(fù)治肺結(jié)核的肝臟毒性及應(yīng)對(duì)措施

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(蒼南市人民醫(yī)院感染科，浙江 蒼南 325800)

老年結(jié)核病患者機(jī)體各個(gè)器官功能減退，同時(shí)生理調(diào)節(jié)能力隨之降低，機(jī)體血容量減少，尤其是肝臟作為靜脈血最大的儲(chǔ)存器官，隨著血流量的減少，將出現(xiàn)肝藥酶活性的降低，藥物的清除率下降，導(dǎo)致藥物代謝周期的延長(zhǎng)，甚至出現(xiàn)正常劑量治療藥物后藥物蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)〔1〕。老年結(jié)核患者，服藥時(shí)間長(zhǎng)，肝臟對(duì)抗結(jié)核藥物的代謝能力下降，出現(xiàn)藥物在肝臟內(nèi)的蓄積，加之患者長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)不良而合并的低蛋白血癥，其血漿蛋白的減少影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合，使游離的藥物活性成分濃度顯著升高，藥物治療后毒副反應(yīng)的發(fā)生率明顯增高〔2〕。本研究主要探討丙硫異煙胺治療老年復(fù)治肺結(jié)核后肝臟毒性及其應(yīng)對(duì)措施。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2013年1月我院收治的老年復(fù)治肺結(jié)核患者80例，按照數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，各40例，其中觀察組男30例，女10例，年齡60～84〔平均(69.0±1.2)〕歲，肺結(jié)核病病史10～25年，平均(13.9±3.2)年，體重指數(shù)(BMI)17.5～25.5〔平均(21.4±1.4)〕kg/m2，存在營(yíng)養(yǎng)不良者31例，長(zhǎng)期嗜酒者5例，乙肝病毒攜帶者14例；對(duì)照組男29例，女11例，年齡60～83〔平均(69.1±1.3)〕歲，肺結(jié)核病病史10～26年，平均(13.9±3.4)年，BMI 17.3～25.6〔平均(21.3±1.5)〕kg/m2，存在營(yíng)養(yǎng)不良者32例，長(zhǎng)期嗜酒者6例，乙肝病毒攜帶者13例。兩組性別、年齡、結(jié)核病病程、BMI、合并營(yíng)養(yǎng)不良比例、長(zhǎng)期嗜酒比例及乙肝病毒攜帶者等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2方法 患者入院后均簽署知情同意書(shū)，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在入院時(shí)抽取空腹血查肝功能，并在治療期間，每周定期檢測(cè)患者肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理，根據(jù)患者肝功能受損情況，結(jié)合谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素水平，處理方法包括聯(lián)合護(hù)肝藥物治療，停用丙硫異煙胺治療等。

1.3抗結(jié)核治療方案 所有患者抗結(jié)核治療方案，強(qiáng)化期為3個(gè)月，選擇利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療；鞏固期選擇利福平、異煙肼、丙硫異煙胺治療。觀察組在患者肝功能出現(xiàn)異常后立即停用丙硫異煙胺并使用護(hù)肝藥物；對(duì)照組僅通過(guò)聯(lián)用護(hù)肝藥物處理，在患者進(jìn)行抗結(jié)核治療前及實(shí)施抗結(jié)核治療后每周均進(jìn)行肝功能檢測(cè)。比較兩組肝功能出現(xiàn)異常時(shí)間及恢復(fù)正常時(shí)間，出現(xiàn)肝功能受損后表現(xiàn)的肝臟損傷類型及治療后肺部病癥變化情況。

1.4藥物引起肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn) 首先在使用抗結(jié)核藥物治療前患者肝功能正常，即使合并有慢性病毒性肝炎，亦處于代償期，出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素同時(shí)升高，或者其中一項(xiàng)超過(guò)正常值2倍及以上，排除其他原因?qū)е碌母喂δ苁軗p。肝功能出現(xiàn)異常的時(shí)間：1～3 w常見(jiàn)，一般在8 w內(nèi)出現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組肝功能出現(xiàn)異常時(shí)間及恢復(fù)正常時(shí)間比較 兩組出現(xiàn)肝功能異常時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔觀察組(19.2±2.3)d vs 對(duì)照組(18.3±2.1)d〕(P>0.05)，觀察組出現(xiàn)肝功能異常后恢復(fù)正常的時(shí)間〔(9.3±0.4)d〕顯著短于對(duì)照組〔(11.7±1.1)d〕(P<0.05)。

2.2兩組臨床表現(xiàn)類型比較 觀察組肝功能受損表現(xiàn)中，出現(xiàn)的一過(guò)性膽汁淤積的比例(2.5%，1例)顯著低于對(duì)照組(22.5%，9例)(P<0.05)，出現(xiàn)急性郁疸型肝炎(5.0%，2例 vs 7.5%，3例)和急性或亞急性肝壞死的比例(2.5%，1例 vs 7.5%，3例)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組抗結(jié)核治療效果比較 治療后觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰及胸片吸收好轉(zhuǎn)率(95.0%，38例；90.0%，36例)均顯著高于對(duì)照組(72.5%，29例；67.5%，27例)(P<0.05)。

3 討 論

長(zhǎng)時(shí)間使用抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)的肝損傷，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制分為中毒性肝臟功能損害及特異性肝臟功能的損害〔3〕。前者主要是因?yàn)樗幬锛捌浯x產(chǎn)物直接作用于肝臟而對(duì)肝臟功能的影響，與藥物的劑量和治療時(shí)間的長(zhǎng)短直接相關(guān)，臨床可預(yù)測(cè)性較好〔4〕，而后者主要受到機(jī)體的免疫功能改變的影響，其表現(xiàn)主要為超敏反應(yīng)及代謝異質(zhì)性而出現(xiàn)的肝臟功能受損〔5〕，研究〔6〕稱其與遺傳基因存在相關(guān)性。對(duì)使用抗結(jié)核藥物治療的患者，目前不建議均采用保肝、護(hù)肝的藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，而對(duì)于老年患者以及營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期嗜酒及合并有病毒性肝炎者，建議在使用抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)聯(lián)用保肝護(hù)肝藥物處理〔7〕。

丙硫異煙胺的主要作用機(jī)制是抑制結(jié)核分枝桿菌分枝菌酸的合成〔8〕。臨床使用后引起的肝功能受損其機(jī)制主要與代謝因素相關(guān)，可能與丙硫異煙胺治療后抑制了機(jī)體藥物生物轉(zhuǎn)化酶相關(guān)，這種改變可能與先天性因素有關(guān)，同時(shí)不能排除藥物相互作用的結(jié)果以及機(jī)體對(duì)丙硫異煙胺代謝產(chǎn)物滅火發(fā)生障礙所致。針對(duì)丙硫異煙胺治療后出現(xiàn)的肝功能受損，如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均在100 U/L之內(nèi)，且未出現(xiàn)膽紅素的升高，可繼續(xù)維持原樣抗結(jié)核治療方案，并使用小劑量的保肝藥物治療即可，在治療后1 w復(fù)查患者的肝功能變化，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的下降，則維持原有方案治療，一旦谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)200 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)160 U/L，建議停止使用丙硫異煙胺，改用其他抗結(jié)核藥物，如對(duì)氨基水楊酸異煙肼，并使用保肝藥物處理，而當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)300 U/L及谷草轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)200 U/L，并伴有膽紅素的升高，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核治療藥物，并規(guī)律使用保肝藥物處理，并根據(jù)1 w后復(fù)查結(jié)果確定治療方案。絕大多數(shù)出現(xiàn)肝功能受損的患者，其在對(duì)癥處理后2 w一般其肝功能會(huì)恢復(fù)正常，而對(duì)于嚴(yán)重的肝功能受損者，需住院實(shí)施保肝治療。

丙硫異煙胺的肝臟毒性具有明顯的量效關(guān)系，其對(duì)肝細(xì)胞的毒性可分為直接損害及間接損傷，其中直接損害為藥物及(或)其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的直接損害導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性、壞死〔9〕，而間接損傷因?yàn)樗幬锔蓴_或者阻斷了肝細(xì)胞的正常代謝過(guò)程而發(fā)生的膽汁排泄功能障礙〔10〕。本研究說(shuō)明使用丙硫異煙胺引起的肝功能受損大多為一過(guò)性，與藥物的劑量相關(guān)，主要是藥物在體內(nèi)蓄積所致。在臨床治療效果上，本研究中雖然觀察組根據(jù)患者肝功能受損情況，選擇間斷停用丙硫異煙胺處理，但其并不影響治療效果，可能是因?yàn)殚g斷停用丙硫異煙胺使用護(hù)肝藥物治療后，增加了患者肝臟活性，更利于其他抗結(jié)核藥物發(fā)揮臨床效果，也說(shuō)明了間斷停藥治療對(duì)于恢復(fù)肝臟功能具有積極意義。

綜上，聯(lián)合丙硫異煙胺治療的老年復(fù)治肺結(jié)核患者，一旦出現(xiàn)肝功能的異常，可以短時(shí)間停用丙硫異煙胺使用護(hù)肝藥物處理，其有利于更好地保護(hù)患者的肝功能，且不影響患者痰菌轉(zhuǎn)陰及胸片吸收情況。

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