骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究進(jìn)展

內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙醫(yī)骨關(guān)節(jié)科，內(nèi)蒙古 通遼 028007

骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究進(jìn)展

金剛

內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙醫(yī)骨關(guān)節(jié)科，內(nèi)蒙古 通遼 028007

骨關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)楹诵?，累及骨質(zhì)，并包括滑膜、關(guān)節(jié)及其他結(jié)構(gòu)改變的慢性炎癥。但其發(fā)病機(jī)制還不清楚，臨床也缺乏根治措施，因此，通過(guò)建立動(dòng)物模型探索骨關(guān)節(jié)炎的不同發(fā)病機(jī)制及防治措施，具有十分重要的意義。文中對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的各種動(dòng)物模型建立方法進(jìn)行了綜述，供實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

骨關(guān)節(jié)炎；動(dòng)物模型；研究進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的與年齡增加相關(guān)的退行性疾病之一，是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)炎。隨著人口老齡化，其發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重危害人類的健康，同時(shí)也對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成極大的負(fù)擔(dān)。由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此，有必要建立骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型探討其不同發(fā)病機(jī)制及預(yù)防措施。其動(dòng)物模型的建立是通過(guò)模擬一種或數(shù)種致病因素誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨的退變，各種骨關(guān)節(jié)炎模型的制作方法千變?nèi)f化，大致可分為人工誘發(fā)模型和自發(fā)模型兩類。人工誘發(fā)模型可通過(guò)手術(shù)和非手術(shù)方法誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生，自發(fā)模型即實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)過(guò)任何有意識(shí)的人為處理，在自然情況下所發(fā)生的骨關(guān)節(jié)炎癥[1]。本文對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的各種動(dòng)物模型建立方法進(jìn)行了詳細(xì)的綜述，供實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 動(dòng)物自發(fā)模型

此模型動(dòng)物為自發(fā)形成，通常有豚鼠、大鼠、小鼠、恒河猴、狗等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，26個(gè)月齡的大鼠可見軟骨細(xì)胞發(fā)生壞死，軟骨纖維以及軟骨下形成骨重塑。從組織學(xué)上與骨關(guān)節(jié)炎非常相似。證實(shí)了老年大鼠易自然形成骨關(guān)節(jié)炎。雄性Hartly 豚鼠軟骨降解以負(fù)重區(qū)軟骨的組織學(xué)變化為主，與人類骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)理及其相似，3個(gè)月齡大的豚鼠體重達(dá)700g時(shí)，內(nèi)側(cè)脛骨平臺(tái)就會(huì)出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)。組織學(xué)表現(xiàn)為軟骨細(xì)胞減少、軟骨表層不平整、膠原不同程度的斷裂、溶解排列紊亂，糖胺聚糖的分布出現(xiàn)異常[2]。

2 人工誘發(fā)模型

人工誘發(fā)模型，是指通過(guò)手術(shù)和非手術(shù)方法人為誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的形成。概括為以下幾種。

2.1 關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù)法 將動(dòng)物膝關(guān)節(jié)前后交叉韌帶及內(nèi)側(cè)副韌帶切斷，切 除內(nèi)側(cè)半月板，術(shù)中避免損傷關(guān)節(jié)軟骨，術(shù)后不固定傷肢，動(dòng)物可自由活動(dòng)。此方法籍手術(shù)形成關(guān)節(jié)不穩(wěn)從而誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎，約術(shù)后3個(gè)月病理可觀察到關(guān)節(jié)軟骨破壞、龜裂。Armstrong 等[3]保留交叉韌帶及內(nèi)側(cè)副韌帶，僅切除內(nèi)側(cè)半月板，半年后觀察到軟骨細(xì)胞肥大、邊緣骨贅形成等骨關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。

2.2 關(guān)節(jié)腔注射法 關(guān)節(jié)腔可注射多種藥物，通過(guò)破壞細(xì)胞外基質(zhì)或關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎。石輝等[4]向兔關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射尿激酶誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn) 12 周后模型符合骨關(guān)節(jié)炎組織病理學(xué)改變。

2.3 卵巢切除法 模擬女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎，此模型可運(yùn)用于雌激素等對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用的研究。Bellido 等[5]通過(guò)切除母兔卵巢同時(shí)肌肉注射加潑尼龍建立骨質(zhì)疏松模型，同時(shí)切開膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)副韌帶并切斷交叉韌帶，建立骨關(guān)節(jié)炎模型，觀察骨的微結(jié)構(gòu)損傷程度，實(shí)驗(yàn)證明骨質(zhì)疏松對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的損傷具有一定的加重作用。即早期骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松時(shí)，影響軟骨下骨的重吸收，加重關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

2.4 臀肌切斷法 此方法主要通過(guò)改變關(guān)節(jié)的生物力學(xué)環(huán)境促使骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，因手術(shù)部位遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)，避免了手術(shù)所致關(guān)節(jié)創(chuàng)傷及血腫刺激的炎癥反應(yīng)，為研究骨關(guān)節(jié)炎提供了一個(gè)良好的模型。白希壯等[6]通過(guò)選擇性切斷動(dòng)物臀肌誘導(dǎo)髖關(guān)節(jié)發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎。術(shù)后12周軟骨細(xì)胞增生，軟骨表面膠原纖維變粗、紊亂、同時(shí)出現(xiàn)糜爛及潰瘍，與早期骨關(guān)節(jié)炎表相一致。

2.5 關(guān)節(jié)固定法 該模型主要是用石膏固定動(dòng)物下肢關(guān)節(jié)，屈曲位、中立位、伸直位都能夠?qū)е鹿顷P(guān)節(jié)炎，其原理為改變軟骨的生物力學(xué)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致軟骨退變。尚平等[7]等研究兔膝關(guān)節(jié)過(guò)伸位固定和過(guò)屈位固定均可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎，同時(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)屈位固定方法固定牢固、簡(jiǎn)便易行、成功幾率較高、家兔適用性良好。陳宏賢等[8]選用Wistar大鼠，結(jié)扎其雙前肢及尾部方法造成骨關(guān)節(jié)炎，其機(jī)理是由于大鼠直立的異常體位，使髖關(guān)節(jié)應(yīng)力增加；同時(shí)關(guān)節(jié)應(yīng)力改變也擾亂關(guān)節(jié)軟骨受壓與減壓交替，從而影響所謂“軟骨泵”的軟骨營(yíng)養(yǎng)機(jī)制，使軟骨細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)減少；滑膜向軟骨浸潤(rùn)及與軟骨粘連，影響軟骨細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)攝取及軟骨的潤(rùn)滑作用；關(guān)節(jié)囊和肌肉攣縮導(dǎo)致關(guān)節(jié)面壓力增加，影響軟骨細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)。12周后得到理想的大鼠OA模型，由于本法操作本身并不直接作用于關(guān)節(jié)內(nèi)，因而不帶來(lái)誤差，適合于病理機(jī)制研究和各種方法防治效果的比較研究。

2.6 其他關(guān)節(jié)外模型 賀文楠等[9]行股靜脈結(jié)扎術(shù)同時(shí)切斷其腓腸肌的內(nèi)外側(cè)頭建立兔的關(guān)節(jié)炎模型，4周后即發(fā)生軟骨破壞。劉蜀彬等[10]采用破壞兔股骨干骺端的髓內(nèi)血供的方法誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。黃肖華等[11]分離大耳白兔右側(cè)股靜脈，在遠(yuǎn)、 近端雙重結(jié)扎，結(jié)扎線間剪斷。術(shù)后肌注青霉素3d抗感染，1周后拆線。造模 8W , 病理表現(xiàn)處于軟骨退變的早中期。

綜上，骨性關(guān)節(jié)炎是一種中老年人常見、多發(fā)的以軟骨退行性變和繼發(fā)骨質(zhì)增生為主的慢性退行性骨關(guān)節(jié)病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。其動(dòng)物模型也呈現(xiàn)多樣化，各種造模都具有特點(diǎn)。而通過(guò)手術(shù)方法獲得的動(dòng)物模型會(huì)引起關(guān)節(jié)以外的損傷，對(duì)于創(chuàng)傷型的骨關(guān)節(jié)炎更能很好的模擬。由于骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因不是單一的因素，而有不明的發(fā)病原因，所以現(xiàn)階段建立的模型與實(shí)際臨床病情還不完全符合，因此，此類模型有待進(jìn)一步完善[12]。

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ResearchProgressOfOsteoarthritis

JIN Gang

Department of Mongolia Orthopedics,Affiliated Hospital Of Inner Mongolia University For the Nationalities,Inner Mongolia Autonomous Region,Tongliao 028007, China

Osteoarthritis is a degenerative change of the articul-ar cartilage as the core,involving bone,and including the change of synovial, joints and other structures in chronic inflammation.But its pathogenies is unclear,and lack of clinical curative measures.So, it’s great significance to study the different pathogenesis and prevention measures of osteoarthritis, through the establishment of animal models. All kinds of establishment methods of animal models of osteoarthritis were described in the paper,to provide a reference for experimental research.

Osteoarthritis;Animal model;Research progress

R-332

A

1007-8517(2014)13-0024-02

2014.04.25)