中藥及天然藥物在腫瘤鎮(zhèn)痛中的研究進展

朱友文，黃亞男，霍海如，代寶強，朱亞英，魏玉娜，宋 燦，譚余慶

(中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥安全評價中心，北京 100029)

癌性疼痛是癌癥患者在各種有害因素刺激下產(chǎn)生的疼痛，是惡性腫瘤常見癥狀之一，其中晚期癌痛常表現(xiàn)為總疼痛，癌痛患者同時存在身體組織的病理性改變和壓力造成的心理變化。癌性疼痛為各種對身體有害刺激因素所引起的疼痛總稱，如軀體性、心理性、精神性、社會型及經(jīng)濟性諸多因素[1]。在中醫(yī)理論體系中，癌痛本身是多因素共同作用的結(jié)果，病機既有“不通則痛”又有“不榮則痛”。腫瘤的基本病理在于正虛邪實，實證是由于氣滯血瘀、痰濕內(nèi)壅等引起脈絡(luò)閉阻、瘀塞不通而致痛；虛證是由正氣虛脫、經(jīng)絡(luò)臟腑失養(yǎng)而引起的疼痛。世界衛(wèi)生組織(WHO)大力倡導(dǎo)的癌癥三階梯止痛療法可使85%～90%的癌性疼痛獲得良好緩解，按此療法，嗎啡鎮(zhèn)痛對于中重度疼痛患者來說是首選，但此方法的藥物用量難以控制，存在毒副作用和耐藥性。再者，癌患中晚期多氣血虧虛，診療過程中手術(shù)、放化療攻伐，大量應(yīng)用阿片類藥物可引起頭痛、頭昏、嗜睡、惡心、嘔吐及便秘等不良反應(yīng)[2]，常合并多臟器并發(fā)癥，因此尋找新的止痛方法具有重要的臨床意義。目前對腫瘤鎮(zhèn)痛藥物的探索研究中, 中藥、天然藥物顯示出藥效良好、無成癮性、不良反應(yīng)少及資源豐富等優(yōu)勢, 引起人們廣泛的重視。

中醫(yī)理論認為，腫瘤的病機特點為全身屬虛、局部屬實，多數(shù)病程較長，久病成瘀、久痛入絡(luò)，痛為局部氣血不暢所致，治療當以扶正祛邪為原則，攻補兼施，使正強而邪退。扶正以陰陽氣血為綱，五臟虛候為目，祛邪主要有活血、解毒、理氣、化痰、散結(jié)諸法，根據(jù)中醫(yī)藏象學(xué)的五臟中心理論，視癌腫所在部位、區(qū)分五臟所主，結(jié)合疼痛特點辨別病邪偏盛兼夾選方用藥[3]。

1 中醫(yī)方藥對癌痛的緩解治療

辨證治療癌痛是中醫(yī)臨床用藥的原則和特色，一系列實驗表明在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中藥緩解癌性疼痛達到良好效果，可以成為嗎啡、羥考酮等阿片類藥物替代選擇之一。付善靈等[4]對維普全文期刊1991年1月至2010年12月中醫(yī)藥治療腫瘤疼痛的文獻進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明癌痛較為常見的辨證分型有如下幾類：瘀血阻絡(luò)、熱毒郁結(jié)、肝郁氣滯、氣滯血瘀、痰濕凝聚、氣血虧虛、陽虛寒凝、陰虛內(nèi)熱、濕熱內(nèi)蘊、痰瘀互結(jié)等。與此相對，治療癌痛的常用方法為活血化瘀、清熱解毒、疏肝理氣、解毒化濕、滋陰補血、溫經(jīng)散寒、溫陽益氣、化痰散結(jié)等。葛瑞昌[5]用制川烏15 g、蜂蜜30 g分2次服用治療晚期癌痛，結(jié)果表明此療法與杜冷丁(每次肌注100 mg)有類似的治療效果，且對消化道癌痛有更好的效果。陳泰華等[6]用雙柏散(由大黃、薄荷、黃柏、澤蘭、側(cè)柏葉等組成)治療57 例癌性疼痛患者，其中包括肝癌、肺癌等并發(fā)轉(zhuǎn)移患者，方法為100～300 g藥物外敷4～6 h，每日1次，2周為1個療程。結(jié)果完全緩解21例，部分緩解22例，輕微有效11例，無效3例，總緩解率為94.74%，其中以治療脅肋部疼痛效果最好，對病灶局限、病位表淺的癌癥如肝癌、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移癌等療效明顯。在天然藥物治療癌痛方面，鈣道阻滯劑烏頭堿等具有增強阿片類藥物的抗傷害作用并延長其作用時間, 增強維生素K、顱痛定的鎮(zhèn)痛作用，大多數(shù)烏頭類化合物可以與嗎啡協(xié)同增強鎮(zhèn)痛作用，這為臨床合用2種藥物以減少嗎啡等鎮(zhèn)痛藥用量和副作用并提高鎮(zhèn)痛效果都有幫助[7]。朱建偉等[8]試驗表明, 馬錢子堿有顯著的鎮(zhèn)痛作用, 且在一定劑量范圍內(nèi)其藥效強度與給藥劑量正相關(guān)。通過與陽性藥物嗎啡對照發(fā)現(xiàn)，其鎮(zhèn)痛作用的強度與嗎啡10 mg/kg腹腔注射相當。另外，中成藥治療癌痛也有報道，周蕾等[9]使用癌痛靈栓劑治療60例伴有中重度癌癥疼痛的惡性腫瘤患者，采用交叉設(shè)計、自身對照的方法，按入組順序隨機分為試驗組和對照組。試驗組給予癌痛靈栓劑每12 h1粒納肛，對照組給予硫酸嗎啡控釋片每12 h 20 mg口服。2組病人連續(xù)用藥2 d后，觀察疼痛強度差、總疼痛強度差、疼痛緩解度、總疼痛緩解度、中度以上疼痛緩解率、總鎮(zhèn)痛分等鎮(zhèn)痛評價指標。試驗結(jié)果表明，試驗組各天的總疼痛緩解度、總鎮(zhèn)痛分高于對照組(P<0.05)；生存質(zhì)量方面，2組在疼痛、失眠方面均較治療前有好轉(zhuǎn)(P<0.05)。孫元鵬[10]使用消瘤貼(由生半夏、生南星、鹿角、硇砂、蟾蜍組成)觀察60例患惡性腫瘤病人，根據(jù)疾病的不同貼敷相應(yīng)的穴位。10 d后治療組與對照組比較，止痛起效時間短、止痛持續(xù)時間長，且疼痛程度及級別改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 中藥鎮(zhèn)痛機理

2.1 減少外周致痛物質(zhì)

通過減少以白細胞介素-8為代表的細胞因子類物質(zhì)、前列腺素(PG，prostaglandin)、NO、超氧陰離子等外周物質(zhì)的生成，中藥可減弱疼痛傳入神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，達到鎮(zhèn)痛效果。張明發(fā)等[11]報道，附子、肉桂、干姜、丁香等8味溫里藥通過抑制花生四烯酸(AA，arachidonic acid)代謝，促進糖皮質(zhì)激素釋放，可以達到鎮(zhèn)痛抗炎作用。胡文輝等[12]研究表明，NO作為神經(jīng)遞質(zhì)參與感覺傳遞，在外周及脊髓水平，NO具有鎮(zhèn)痛和致痛的雙相作用。鄢順琴等[13]發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯可明顯降低冰醋酸致痛模型小鼠血清及脊髓中NO的濃度，認為芍藥甘草湯的鎮(zhèn)痛部位在外圍神經(jīng)末梢或者中樞神經(jīng)，其鎮(zhèn)痛機理可能與一種新的第二信使神經(jīng)遞質(zhì)NO有關(guān)。青藤堿是從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，汪倪萍等[14]發(fā)現(xiàn)給大鼠腹腔注射50～100 mg/kg青藤堿能明顯抑制蛋白和角叉菜膠所致足腫脹，減少炎癥滲出物中PGE含量。孟明慧等[15]研究表明，中藥復(fù)方癌痛克(由全蝎、天南星、大黃、川芎等組成)能明顯提高小鼠血液中超氧化物歧化酶含量，并能減少脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物。從野罌粟中提取得到的野罌粟總生物堿具有較強的鎮(zhèn)痛作用、較低的毒副作用和不易出現(xiàn)軀體依賴性，可能是一種新型鎮(zhèn)痛藥。楊宇杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，野罌粟總生物堿的鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，同時也具有中樞鎮(zhèn)靜作用。張沁園[17]通過觀察測定小鼠熱板致痛、醋酸扭體反應(yīng)等指標，表明抵當陷胸湯對實驗性癌痛有顯著鎮(zhèn)痛效果，其鎮(zhèn)痛作用與劑量有關(guān)，且持續(xù)時間和效果與治療對照組(鹽酸曲馬多緩釋片)相當，與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，并能顯著降低小鼠腹腔沖洗液中前列腺素E2(PGE2)含量。

2.2 減輕局部致痛物質(zhì)的堆積

中藥可通過改善微循環(huán)、擴張血管、降低血液黏度和抑制血小板聚集等使血流速度加快，局部致痛物質(zhì)得以快速代謝轉(zhuǎn)移而鎮(zhèn)痛。翁維良等[18]實驗研究結(jié)果表明，活血散瘀類中藥可以通過降低紅細胞表面電荷使細胞間排斥力增大，從而改善4項紅細胞流變性參數(shù)，即防止紅細胞聚集，改善紅細胞變形性，降低纖維蛋白原含量和降低血液黏稠度。動物藥中的虻蟲可降低血紅細胞壓積，改善紅細胞聚集性和變形能力，亦可降低血栓彈力圖最大幅度、彈力度及最大凝固時間，降低血小板黏附性、血漿凝血因子Ⅰ，改善紅細胞電泳率。李書成等[19]報道，消痞鎮(zhèn)痛膏可明顯降低模型組小鼠腹腔內(nèi)液的cAMP、PGE2和Ca2+，減少內(nèi)源性致痛物及疼痛傳遞信使。朱海揚等[20]總結(jié)報道黃酮類化合物的藥理研究進展，野菊花總黃酮可通過抑制小鼠腹腔巨噬細胞中PGE2和白三烯B4，從而減輕耳、足爪腫脹而鎮(zhèn)痛。周效思等[21]在用熱板法研究10%的威靈仙水提液對小鼠的鎮(zhèn)痛作用發(fā)現(xiàn)，其可明顯延長熱板所致的小鼠舔后肢的時間，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，鎮(zhèn)痛效果與2 mg/kg的嗎啡相當，且對小鼠耳腫脹及大鼠足腫脹均有顯著的抑制作用，降低毛細血管的通透性，抑制醋酸所致的小鼠腹腔炎癥滲出。

2.3 調(diào)節(jié)c-fos基因

c-fos原癌基因是一種即刻早期基因，耦聯(lián)細胞外信息與細胞內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄，被稱為核內(nèi)“第三信使”。大量研究表明，c-fos基因參與細胞的正常生長、分化過程，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信息的傳遞過程，且其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達與痛覺調(diào)控密切相關(guān)[22]。c-fos作為傷害性刺激的標志物，研究其與痛覺調(diào)控的關(guān)系，有助于解決痛覺的形成及調(diào)控機制和鎮(zhèn)痛原理，并能幫助評價藥物鎮(zhèn)痛效能。胡一冰等[22]報道，復(fù)方天麻制劑能顯著抑制疼痛大鼠心臟、皮膚組織增強的c-fos表達，與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。姜涌等[23]用免疫組化方法測定大鼠脊髓背角c-fos的變化，結(jié)果表明中藥止痛巴布貼通過影響ERK-CREB信號通路，減少c-fos基因的表達，改善中樞敏化從而發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛作用。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)

β-內(nèi)啡肽作為經(jīng)典內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，在下丘腦、腦和脊髓中廣泛分布，可產(chǎn)生很強的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。5-HT(5-hydroxytryptamine，5-HT)在外周雖為致痛物質(zhì)，但在中樞可抑制脊丘束神經(jīng)元的活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。去甲腎上腺素在中樞亦有鎮(zhèn)痛作用，其效應(yīng)與5-HT相互依賴，中藥通過增加中樞此類物質(zhì)產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。鄭平[24]最早報道烏頭堿(AC)的鎮(zhèn)痛作用部位，AC鎮(zhèn)痛作用不僅與中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)有關(guān), 也與中樞阿片系統(tǒng)有密切關(guān)系。Uedas 等[25]報道，口服桂姜草棗黃辛附湯提取劑(TJ-8023) 的鎮(zhèn)痛作用既能被鞘內(nèi)注射3種5-HT能受體拮抗藥所抑制, 又能被5-HT所增強，表明5-HT能神經(jīng)末梢和受體在TJ-8023的鎮(zhèn)痛作用中起重要作用， 提示此作用至少部分受下行5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。謝力子等[26]報道，復(fù)方芩柏顆粒能使小鼠腦組織5-HT、多巴胺的含量提高，而腎上腺素的含量降低，提示該復(fù)方制劑的鎮(zhèn)痛作用可能與其改變中樞單胺類遞質(zhì)有關(guān)。

3 展望

疼痛給中晚期癌癥患者帶來了極大的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)，降低了患者的生存質(zhì)量，是目前最常見最需要解決的臨床問題之一。在臨床實踐中，根據(jù)癌痛的臨床表現(xiàn)特點，正確實施中醫(yī)辨證治療，可以有效提高癌痛患者的依從性并減輕其痛苦，改善生存質(zhì)量。當前，對于中藥和天然藥物的研究越來越多，有望起到增效減毒的作用，從而在腫瘤鎮(zhèn)痛領(lǐng)域發(fā)揮不可替代的作用。

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